修回日期: 2017-06-01
接受日期: 2017-06-12
在线出版日期: 2017-07-18
观察虎驹乙型肝炎胶囊联合恩替卡韦对慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者的临床疗效及对血清炎性因子的影响.
选取70例符合诊断及纳入标准的肝郁脾虚型CHB患者, 随机分为对照组(35例)和治疗组(35例), 其中对照组给予恩替卡韦片治疗, 治疗组在对照组的基础上加服虎驹乙型肝炎胶囊. 2组疗程均为48 wk, 疗程结束后并随访24 wk. 分别观察2组患者中医症候积分、病毒学应答、肝功能及血清炎性因子的水平.
疗程结束后治疗组总有效率为91.4%, 明显优于对照组(P<0.05); 2组患者治疗后中医症候积分均低于治疗前, 其中治疗组明显优于对照组(P<0.01); 治疗组治疗结束时病毒学应答、持续病毒学应答明显优于对照组(P<0.05, P<0.01), 且治疗组治疗48 wk后及随访24 wk时e抗原转阴率及e抗原转换率明显优于对照组(P<0.05); 2组治疗后12、24、48 wk后丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素均明显降低(P<0.01), 且治疗组明显优于对照组(P<0.01); 治疗组治疗后肿瘤坏死因子-α、白介素6(interleukin 6, IL-6)显著降低(P<0.01), IL-10显著升高(P<0.01), 且治疗组均明显优于对照组(P<0.01).
虎驹乙型肝炎胶囊联合恩替卡韦不仅能够显著改善肝郁脾虚型CHB患者临床症状, 提高乙型肝炎患者病毒应答, 增加e抗原的转换, 还能显著改善患者肝功能水平, 调节体内炎性因子水平, 疗效显著.
核心提要: 虎驹乙型肝炎胶囊联合恩替卡韦能够显著提高乙型肝炎患者病毒应答, 增加e抗原的转换, 其作用机制可能是通过TLRs信号通路调节体内促炎性因子及抗炎性因子水平实现的.
引文著录: 周威. 虎驹乙型肝炎胶囊联合恩替卡韦对慢性乙型病毒性肝炎临床疗效及对血清炎性因子的影响. 世界华人消化杂志 2017; 25(20): 1882-1888
Revised: June 1, 2017
Accepted: June 12, 2017
Published online: July 18, 2017
To observe the clinical effects of Huju Yigan capsules combined with entecavir in patients with chronic hepatitis B (CHB) and the influence on serum inflammatory factors.
Seventy CHB patients with liver stagnation and spleen deficiency were randomly divided into a control group (35 cases) and a treatment group (35 cases). The control group was treated with entecavir alone, and the treatment group was given Huju Yigan capsules plus entecavir. Both groups were treated for 48 wk and then followed for 24 wk. The traditional Chinese medicine (TCM) symptom score, virological response, liver function and serum inflammatory factors were observed and compared in the two groups.
The total effective rate was was significantly higher in the observation group than in the control group (P < 0.05). The TCM symptoms scores were lower after treatment than those before treatment in both groups, and the improvement was significantly better in the treatment group than in the control group (P < 0.01). End-treatment virological response and sustained virological response in the treatment group were significantly better than those in the control group (P < 0.05, P < 0.01), and the e antigen negative rate and e antigen conversion rate were significantly better in the treatment group than the control group at 48 wk after treatment and during the follow-up for 24 wk (P < 0.05). The levels of alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase and total bilirubin were significantly reduced in both groups at 12, 24 and 48 wk (P < 0.01), and the treatment group was significantly better than the control group (P < 0.01). After treatment, the levels of tumor necrosis factor-α and interleukin-6 (IL-6) were significantly decreased (P < 0.01), and the level of IL-10 was significantly increased (P < 0.01) in both groups, and the treatment group was significantly better than the control group (P < 0.01).
Huju Yigan capsules combined with entecavir can reduce TCM symptoms, increase virological response and the negative conversion of e antigen, and improve liver function and the levels of inflammatory factors in CHB patients with liver stagnation and spleen deficiency, showing a significant curative effect.
- Citation: Zhou W. Huju Yigan capsules combined with entecavir for treatment of patients with chronic hepatitis B: Clinical efficacy and influence on serum inflammatory factors. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(20): 1882-1888
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i20/1882.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i20.1882
慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)属于全球重要防控的传染性疾病之一, 是指在感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)半年以上并引起慢性肝脏炎症性的疾病[1]. 据流行病学调查显示, 全球大约有2.4亿的慢性HBV的感染者, 而且每年大约有65万人死于HBV导致的肝功能衰竭、肝硬化及肝细胞癌[2,3]. 我国是乙型肝炎大国, 据调查显示, 我国约有1.2亿乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)阳性乙型肝炎患者[4]. 此外, 我国CHB以乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阳性为常见肝炎类型, 且发病率有不断升高的趋势, 因此有效的防治HBeAg阳性CHB具有重要的意义[5]. 目前, 西药治疗本病多采用干扰素及核苷酸类抗病毒药物, 虽然其疗效确切, 但依然存在诸多问题, 一方面用药疗程较长, 而且价格贵, 停药后出现"反跳现象", 另一方面西药禁忌证较多, 不良反应大, 容易出现病毒株的耐药及变异[6]. 因此, 采用中西医结合的手段治疗慢性乙型肝炎存在一定的优势. 为此, 我们通过运用虎驹乙型肝炎胶囊联合恩替卡韦治疗CHB疗效显著, 现将有关情况汇报如下.
选取2015-01/2016-09大庆市第四院消化科门诊及住院处收治的HBeAg阳性的CHB患者70例, 按照就诊顺序采用随机数字表法, 随机分为对照组(n = 35例)和治疗组(n = 35例). 2组患者性别、年龄、病程、病情等一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性(表1). 药物: 恩替卡韦分散片(润众, 江苏正大天晴药业股份有限公司, 国药准字H20100019, 0.5 mg×7片); 虎驹乙型肝炎胶囊(江苏仁寿药业有限公司, 国药准字Z19980105, 0.2 g×45粒).
| 分组 | 性别(男/女) | 年龄(年) | 病程(年) | HBV DNA(log copy/mL) | 中医症候积分 |
| 对照组 | 16/19 | 38.78±8.31 | 7.03±3.17 | 7.02±1.02 | 5.39±1.11 |
| 治疗组 | 15/20 | 39.24±9.02 | 7.26±3.41 | 7.13±1.13 | 5.57±0.94 |
1.2.1 诊断标准及纳入标准: 西医诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[7]中CHB诊断标准: (1)HBsAg阳性、HBeAg阳性; (2)HBV DNA>102拷贝/mL; (3)丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)反复或者持续升高, 或有肝组织学的病变. 中医诊断标准参照中华中医药学会肝病专业委员会制定的《病毒性肝炎中医辨证标准(试行)》[8]中肝郁脾虚证的标准, 主证: (1)胁肋胀痛; (2)腹胀便溏; 次证: (1)抑郁烦闷; (2)身倦乏力; (3)舌淡有齿痕. 纳入标准: (1)符合CHB西医及中医诊断标准; (2)HBV DNA>105拷贝/mL; (3)ALT≥2倍的正常上限值; (4)年龄25-55岁; (5)签署知情同意书及临床伦理研究同意书. 排除标准: (1)合并自身免疫性肝病、药物性肝炎、酒精及非酒精性脂肪性肝病; (2)伴有肝纤维化、肝硬化及恶性肿瘤者; (3)近3 mo内接受过干扰素或核苷类抗病毒药物治疗; (4)伴有呼吸、循环、泌尿、内分泌、神经系统严重疾病; (5)妊娠、准备妊娠及哺乳期妇女. 脱落标准: (1)患者依从性差, 自行加药或停药; (2)患者未按照方案规定用药; (3)病例资料不全, 影响疗效及安全性者. 剔除标准: (1)存在严重的并发症, 不宜继续参加试验者; (2)患者不愿意继续参与; (3)随访失访.
1.2.2 治疗方法: 对照组给予恩替卡韦分散片口服, 0.5 mg/次, 1次/d. 治疗组在对照组的基础上给予虎驹乙型肝炎胶囊口服, 5粒/次, 3次/d. 2组患者疗程均为48 wk, 疗程结束后并随访24 wk.
1.2.3 疗效观察: (1)中医症候疗效的比较: 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]: 痊愈: 症状、体征消失或基本消失, 证候积分减少>95%. 显效: 症状、体征明显改善, 证候积分减少>70%. 有效: 症状、体征均有好转, 证候积分减少>30%. 无效: 症状、体征均无明显改善, 甚或加重, 证候积分减少不足30%; (2)中医症候积分比较: 分别记录2组患者治疗前后主症(胁肋胀痛、腹胀便溏)和次症(抑郁烦闷、身倦乏力、舌淡有齿痕)的变化. 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]标准, 根据主症的无、轻、中、重分别计0、1、2、3分, 根据次症的无、有分别计0、1分; (3)病毒应答比较: 观察2组患者不同时期病毒学应答情况, a早期病毒学应答(early virological response, EVR): 治疗12 wk时, HBV DNA转阴或HBV DNA降低2 log copies/mL以上; b治疗结束时病毒学应答(end-treatment virological response, ETVR): 治疗48 wk结束时, HBV DNA转阴; c持续病毒学应答(sustained virological response, SVR): 治疗结束后随访至6 mo时, HBV DNA持续阴性; (4)e抗原转阴率及e抗原转换率比较: 分别比较2组患者治疗12、48 wk及随访时后e抗原转阴率及e抗原转换率; (5)肝功能比较: 分别比较2组患者治疗前、治疗12、24及48 wk血清肝功能[ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)水平]; (6)炎性因子比较: 分别于治疗前、后收集2组患者清晨空腹静脉血, 室温环境凝固30 min后以2500转/分离心10 min, 上清液于-20 ℃保存. 采用酶联免疫吸附测定法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)法检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrois factor-α, TNF-α)、白介素6(interleukin-6, IL-6)、IL-10的浓度, 检测步骤严格按照试剂盒说明书.
统计学处理 采用SPSS19.0软件进行统计学分析, 计量资料以mean±SD表示, 2组间比较采用独立样本t检验, 组内比较采用配对样本t检验; 计数资料以百分率(%)表示, 组间比较采用χ2检验. P<0.05为差异具有统计学意义.
疗程结束后治疗组总有效率优于对照组, 组间比较, 差异具有统计学意义(χ2 = 5.714, P = 0.034, 表2).
治疗组与对照组患者治疗后中医症候积分低于治疗前(2.13±0.68 vs 5.57±0.94; 4.12±0.89 vs 5.39±1.11), 其中治疗组明显优于对照组(5.57±0.94 vs 5.39±1.11), 组间比较, 差异具有显著统计学意义(t = 5.197, P = 0.000).
治疗组与对照组治疗后EVR比较(20 vs 15), 差异无统计学意义(χ2 = 1.429, P = 0.232), 2组ETVR比较, 治疗组明显优于对照组(29 vs 21), 差异具有统计学意义(χ2 = 4.480, P = 0.034), 2组SVR比较, 治疗组显著优于对照组(30 vs 16), 差异具有显著统计学意义(χ2 = 12.428, P = 0.000).
2组治疗12 wk e抗原转阴率、转换率比较, 差异均无统计学意义(χ2 = 2.362, P = 0.124; χ2 = 1.938, P = 0.164); 2组治疗48 wk e抗原转阴率、转换率比较, 差异具有统计学意义(χ2 = 4.644, P = 0.031; χ2 = 4.786, P = 0.029), 2组随访24 wk e抗原转阴率、转换率比较比较, 差异具有统计学意义(χ2 = 5.757, P = 0.016; χ2 = 6.293, P = 0.012, 表3).
2组患者治疗前ALT、AST、TBIL组间比较, 差异无统计学意义(P>0.05), 2组治疗后ALT、AST、TBIL均明显降低, 治疗12、24、48 wk后与本组治疗前比较, 差异均具有显著统计学意义(P<0.01); 2组治疗12、24、48 wk后ALT、AST、TBIL组间比较, 治疗组均明显优于对照组, 差异均具有显著统计学意义(P<0.01, 表4).
| 分组 | 时期 | ALT(U/L) | AST(U/L) | TBIL(mmol/L) |
| 对照组 | 治疗前 | 203.17±31.43 | 183.16±26.17 | 70.31±12.15 |
| 治疗12 wk | 160.23±24.16d | 140.13±21.06d | 56.41±8.39d | |
| 治疗24 wk | 100.14±20.31d | 83.17±17.29d | 49.15±6.27d | |
| 治疗48 wk | 50.13±9.16d | 45.16±8.56d | 41.89±4.14d | |
| 治疗组 | 治疗前 | 206.16±30.18 | 191.23±25.19 | 71.33±11.18 |
| 治疗12 wk | 89.16±15.29bd | 75.16±13.57bd | 45.33±7.86bd | |
| 治疗24 wk | 61.24±10.14bd | 55.71±9.05bd | 41.02±5.18bd | |
| 治疗48 wk | 38.27±7.16bd | 35.22±6.14bd | 35.21±3.85bd |
2组治疗前TNF-α、IL-6、IL-10组间比较, 差异无统计学意义(P>0.05), 2组治疗后TNF-α、IL-6较本组治疗前降低, 差异均具有显著统计学意义(P<0.01), 2组治疗后IL-10较本组治疗前升高, 差异均具有显著统计学意义(P<0.01); 2组治疗后组间比较, 治疗组均明显优于对照组, 差异均具有显著统计学意义(P<0.01, 表5).
Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)是目前发现的一类进化保守的I型跨膜蛋白, 能够通过识别微生物上的结构基序-病原微生物相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs), 参与机体的天然免疫和获得性免疫应答, 广泛存在于树突状细胞、中性粒细胞及巨噬细胞中[10]. TLRs可以识别不同的配体, 通过TIR结构域衔接蛋白和髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)途径触发下游的信号级联反应, 从而激活炎症因子的转录, 促进I型干扰素及各种炎性因子的分泌, 参与机体的炎症反应[11]. 众所周知, 适应性免疫及天然免疫在急、慢性HBV感染及致病中起着重要的作用, 当机体感染HBV后可直接或者间接影响类浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell, pDC)信号转导通路减弱机体的免疫应答, 造成病毒持续感染, 而TLRs可以与HBV的多种成分相互作用, 上调干扰素的能力进而阻断HBV的复制[12,13].
促炎性因子(TNF-α、IL-6)和抗炎性因子(IL-10)是TLRs信号通过下游重要的炎性因子, 共同参与CHB的炎症反应. 研究[14]发现, 促炎性因子TNF-α、IL-6共同参与肝细胞的免疫反应, 且和疾病的进展及肝细胞的损伤程度密切相关. TNF-α由单核巨噬细胞产生, 是机体炎症反应过程中重要的炎症介质. CHB患者在内毒素及HBV的不断刺激下, 能够促进巨噬细胞释放TNF-α, 从而加重CHB患者的肝损伤, 而升高的TNF-α又会不断损伤肝脏组织, 导致肝脏对内毒素的清除能力下降[15]. IL-6由T淋巴细胞和单核巨噬细胞共同合成, 是病毒感染后中药的促炎性因子, 其一方面能够调节急性期反应蛋白的合成, 另一方面, 还能够促进淋巴细胞的活化和加重炎症反应对肝细胞的损伤[16]. IL-10主要由肝细胞、巨噬细胞和形状细胞所产生, 其一方面可以减少炎症反应引起的肝损伤, 对机体起到保护作用, 另一方面还能通过抑制Th1细胞的增殖影响机体的免疫应答反应, 从而发挥抑制炎症的作用[17]. 本研究发现, 虎驹乙型肝炎胶囊联合恩替卡韦具有显著的保肝降酶、调节促炎性因子和抗炎性因子的水平, 明显优于单用恩替卡韦治疗组.
恩替卡韦为核苷酸类抗病毒药物, 其通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐, 对HBV多聚酶具有显著的抑制作用, 不仅能够显著改善患者的肝功能、防止肝细胞坏死, 还能够显著降低血清炎性因子水平[18]. 然而该药的主要作用机制是抑制HBV DNA聚合酶的活性从而达到抑制病毒的复制, 并不能清除复制过程中的转录模板共价闭合环状DNA, 致使HBV持续存在于肝细胞内, 停药后病毒易反跳, 且存在一定的耐药性[19]. 而当机体处于低免疫状态时, 不仅可以加重HBV对肝细胞的损伤, 还能显著降低核苷酸类药物的抗病毒疗效[20]. 因此, 单一治疗难以达到最佳的临床疗效, 探索中西医结合的治疗方案更符合当前的国情. 本研究结果显示, 联合用药组能够显著增加HBV患者的病毒应答水平, 增加e抗原转阴率、转换率, 明显优于单用恩替卡韦治疗组.
肝郁脾虚证是我国CHB以最常见证型之一, 中医认为此病为"湿热毒邪侵袭肝脏", 且肝气郁结, 木不疏土, 肝郁脾虚, 湿浊内生, 邪毒深入血分, 长期留恋不易去除致使病情缠绵难愈. 肝病缠绵日久, 肝失于疏泄, 脾失于运化, 发为肝郁脾虚之证. 肖倩等[21,22]通过研究发现, 无论是HBeAg阴性还是HBeAg阳性的慢乙型肝炎患者, CD3+、CD4+/CD8+比值较正常对照组明显下降, 提示肝郁脾虚型HBV患者免疫功能下降. 而中西医结合治疗, 不仅可以显著发挥中医辨证的优势, 还能从免疫调节、抗炎角度, 寻找治疗乙型肝炎治疗的新途径. 虎驹乙型肝炎胶囊是柴胡、茵陈、板蓝根、虎杖、蚂蚁、丹参、三七、五味子、黄芪、枸杞子等药物提取而成的中药复方制剂, 具有清热利湿、疏肝健脾、活血化瘀的功效. 现代研究发现, 柴胡、蚂蚁、黄芪、枸杞子能提高免疫功能, 促进巨噬细胞和调节网状内皮系统的功能, 从而诱导干扰素的生成. 茵陈、板蓝根、虎杖具有抗炎、抗病毒的作用, 从而起到保护肝细胞膜, 防止肝细胞坏死, 促进肝细胞微循环和肝细胞再生的能力[23-25]. 而丹参素能够诱导HBV逆转录酶的α-螺旋含量的增加, 使HBV逆转录酶的结构变得紧密而不利于酶形成活性中心, 致使HBV逆转录酶的活力下降[26]. 本研究发现, 虎驹乙型肝炎胶囊联合恩替卡韦能够显著减轻肝郁脾虚型HBV患者中医症状、体征, 明显优于恩替卡韦组.
总之, 虎驹乙型肝炎胶囊联合恩替卡韦不仅能够显著提高肝郁脾虚证HBV患者的临床症状, 还能够增加患者的病毒应答、e抗原的转换、改善患者肝功能水平, 其作用机制可能是通过TLRs信号通路调节体内促炎性因子及抗炎性因子水平实现的, 临床疗效显著.
我国是乙型肝炎大国, 约有1.2亿乙型肝炎表面抗原阳性乙型肝炎患者, 而单纯西药抗病毒治疗难以达到最佳的临床疗效, 探索中西医结合的治疗方案更符合当前的国情.
核苷酸类药物的主要作用机制是抑制HBV DNA聚合酶的活性从而达到抑制病毒的复制, 并不能清除复制过程中的转录模板共价闭合环状DNA, 致使停药后病毒易反跳, 而且存在一定的耐药性.
研究发现, 当机体处于低免疫状态时, 不仅可以加重HBV对肝细胞的损伤, 还能显著降低核苷酸类药物的抗病毒疗效.
本研究通过中西医结合治疗的方法, 观察中药在抗炎、抗病毒、免疫调节方法的作用, 进而增强患者的病毒应答及保肝疗效.
本研究的结果将为临床治疗肝郁脾虚证型的慢性病毒性肝炎的治疗提供一定的指导, 并阐述其部分作用机制, 为中医药治疗慢乙型肝炎提供理论依据.
Toll样受体(TLRs): 目前发现的一类进化保守的Ⅰ型跨膜蛋白, 参与机体的天然免疫和获得性免疫应答, 广泛存在于树突状细胞、中性粒细胞及巨噬细胞中.
李勇, 教授, 河北医科大学第四医院普外科, 河北省肿瘤研究所
本文将中成药和西药联合应用治疗慢性乙型肝炎, 并将血清炎性因子纳入检测指标, 具有一定的研究价值和临床意义.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 黑龙江省
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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