修回日期: 2017-05-15
接受日期: 2017-05-22
在线出版日期: 2017-07-18
系统评价聚乙二醇干扰素α-2a(pegylated interferon α-2a, Peg-IFNα-2a)联合胸腺肽α1(thymosin α 1, Tα1)与单用Peg-IFNα-2a治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的疗效及安全性.
检索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data, 查找Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT), 检索年限从建库至2016-10, 由2位评价员根据纳入与排除标准独立筛选文献, 从纳入的文献中提取资料并进行质量评价, 采用RevMan5.3软件进行Meta分析.
最终纳入7个RCT, 包括640例患者. Meta分析结果显示: 与单用Peg-IFNα-2a治疗CHB相比, 联合Tα1治疗结束时明显提高了血清ALT复常率(OR = 2.94, 95%CI: 1.59-5.44, P = 0.0006)、HBV-DNA阴转率(OR = 2.53, 95%CI: 1.76-3.64, P<0.00001)、乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阴转率(OR = 2.21, 95%CI: 1.43-3.40, P = 0.0003)、HBeAg血清转换率(OR = 2.53, 95%CI: 1.48-4.30, P = 0.0006)、乙型肝炎表面抗原阴转率(OR = 2.67, 95%CI: 1.07-6.69, P = 0.04). 联合治疗后不增加Peg-IFNα-2a的不良反应(流感样症状)发生率, 差异无统计学意义(OR = 0.8, 95%CI: 0.24-2.63, P = 0.71).
Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB结束时的疗效优于单用Peg-IFNα-2a, 其安全性良好, 但受纳入研究数量和质量的限制, 停药后的长期效果如何尚缺乏证据, 需开展更多高质量的RCT进一步研究.
核心提要: 聚乙二醇干扰素α-2a(pegylated interferon α-2a, Peg-IFNα-2a)联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎结束时的疗效明显优于单用Peg-IFNα-2a, 且安全性良好, 对抑制乙型肝炎病毒的复制及延缓病情的进展有一定的作用. 但停药后的长期效果如何, 存在不同的观点, 因此尚需更多高质量的随机对照实验进一步研究.
引文著录: 张从玉, 鄢金柱, 张志娟, 左维泽. 聚乙二醇干扰素α-2a联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎疗效的系统评价. 世界华人消化杂志 2017; 25(20): 1869-1876
Revised: May 15, 2017
Accepted: May 22, 2017
Published online: July 18, 2017
To systematically evaluate the effectiveness and safety of pegylated interferon α-2a (Peg-IFNα-2a) plus thymosin α 1 (Tα1) vs Peg-IFNα-2a alone in the treatment of chronic hepatitis B (CHB).
PubMed, EMBASE, The Cochrane Library, CBM, CNKI, VIP and WanFang Data were searched from inception to October 2016 to identify randomized controlled trials (RCTs) evaluating the effectiveness and safety of Peg-IFNα-2a combined with Tα1 for treatment of CHB. According to the inclusion and exclusion criteria, two reviewers independently screened the literature, extracted the data, and assessed the methodological quality of the included studies. RevMan 5.3 software was used to conduct meta-analysis.
A total of 7 RCTs involving 640 cases were included. The result of meta-analysis showed that, compared with using Peg-IFNα-2a alone, adding Tα1 significantly increased serum ALT recovery rate (OR = 2.94, 95%CI: 1.59-5.44, P = 0.0006), HBV-DNA negative conversion rate (OR = 2.53, 95%CI: 1.76-3.64, P < 0.00001), hepatitis B e antigen (HBeAg) negative conversion rate (OR = 2.21, 95%CI: 1.43-3.40, P = 0.0003), HBeAg seroconversion rate (OR = 2.53, 95%CI: 1.48-4.30, P = 0.0006), and hepatitis B surface antigen negative conversion rate (OR = 2.67, 95%CI: 1.07-6.69, P = 0.04) at the end of treatment, without significantly increasing the incidence of adverse events (flu-like symptoms) (OR = 0.8, 95%CI: 0.24-2.63, P = 0.71).
The clinical effects of Peg-IFNα-2a plus Tα1 in the treatment of CHB are better than those of Peg-IFNα-2a alone. However, more high quality RCTs are needed to confirm our findings.
- Citation: Zhang CY, Yan JZ, Zhang ZJ, Zuo WZ. Efficacy of pegylated interferon α-2a plus thymosin α 1 for treatment of chronic hepatitis B: A systematic review. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(20): 1869-1876
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i20/1869.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i20.1869
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)持续感染导致的一种危害人类健康的传染病. 全球约有20亿人曾感染HBV, 其中2.4亿人为慢性HBV感染者[1], 我国是乙型肝炎的高发地区, 现有CHB患者可达3000万人[2]. 如果不积极给予有效治疗, 约有25%-40%的CHB患者将进展为肝硬化或肝癌并最终导致死亡[3], 然而国内外尚无治疗CHB的特效药物, 因此寻找更佳有效的治疗方案是非常有必要的. 聚乙二醇干扰素α-2a(pegylated interferons α-2a, Peg-IFNα-2a)是治疗CHB的主要药物之一, 具有抗病毒和调节免疫双重作用, 能有效延缓CHB后肝硬化及肝癌的进展[4,5], 但其有效率却不令人十分满意. 胸腺肽α1(thymosin α 1, Tα1)作为辅助治疗CHB的免疫调节药物在许多国家已经批准上市, 并建议联合抗病毒药物使用[6]. Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB是一种新的治疗方案, 但其效果及安全性如何是值得进一步研究的问题. 为此, 本研究就当前公开发表的相关随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)进行Meta分析, 系统评价Peg-IFNα-2a联合Tα1与单用Peg-IFNα-2a治疗CHB的疗效及安全性, 为临床用药提供参考.
1.1.1 研究类型: 公开发表的Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB的RCT, 语种限制为中文和英文.
1.1.2 研究对象: 受试者符合2006年中国《慢性乙型肝炎防治指南》[7]中CHB的诊断标准, 且符合Peg-IFNα-2a、Tα1的适应证. 患者的种族、国籍、性别不限.
1.1.3 干预措施: (1)对照组: 单用Peg-IFNα-2a, ≥6 mo; (2)实验组: 在对照组的基础上加用Tα1, ≥3 mo. 随访时间不限.
1.1.4 结局指标: ALT复常率、乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阴转率、HBeAg血清转换率(HBeAg转阴且HBeAb转阳)、HBV-DNA阴转率、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HbsAg)阴转率及不良反应发生率.
1.1.5 排除标准: (1)纳入研究的对象合并其他肝炎病毒感染的; (2)近6 mo内使用过抗病毒或免疫调节药物的; (3)动物实验、药理学等非临床实验研究; (4)重复发表的文献.
1.2.1 检索策略: 计算机检索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data, 检索年限均从建库至2016-10, 检索国内外公开发表的Peg-IFNα-2a联合T-α1治疗CHB的RCT. 中文检索词为: 聚乙二醇干扰素α、胸腺肽α1、慢性乙型肝炎; 英文检索词为: pegylated interferon alpha、thymosin、chronic hepatitis B. 由2位评价员独立完成整个检索过程, 并交叉核对结果, 同时追溯参考文献.
1.2.2 资料提取与质量评价: 从纳入的研究中提取相关资料, 总结各研究的基本特征. 根据纳入与排除标准由2位评价员独立筛选和提取资料, 并对纳入文献的质量进行评估, 若有分歧则讨论解决. 提取资料的主要内容包括: (1)纳入研究的基本情况; (2)与研究质量相关的信息; (3)具体用药情况; (4)相关结局指标. 文献中缺乏的数据通过电话和邮件联系作者来补充. 采用Cochrane系统评价员手册5.1.0[8]中的偏倚风险评估工具对纳入的研究进行方法学质量评价.
统计学处理 使用Cochrane协作网所提供的RevMan5.3软件进行Meta分析. 计数资料采用比值比(odds ratio, OR)表示结局指标的效应量, 同时给出各效应量95%的可信区间(95%confidence interval, 95%CI). 采用I2对异质性进行定量分析, 显著水平设为50%, 当P>0.10, I2<50%时, 认为各研究数据间具有同质性, 可采用固定效应模型(fixed effect model)进行Meta分析; 若P<0.10, I2>50% 时, 认为各研究数据间具有异质性, 若无明显的临床原因, 则采用随机效应模型(random effect model)进行Meta分析; 若异质性过大则仅进行描述性分析. 发表偏倚采用漏斗图检测.
根据检索策略共初检出相关的文献211篇, 其中中文173篇, 英文38篇. 通过阅读题目和摘要筛选出可能有关Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB的文献67篇, 根据纳入及排除标准进行全文阅读筛选, 最终纳入7个RCT[9-15], 共640例受试患者, 其中实验组316例, 对照组324例.
| 纳入研究 | 研究地点 | 例数(T/C) | 性别(男/女) | 年龄(T/C) | 干预措施(T/C) | 随访时间(mo) | 结局指标 |
| 崔建军等[9]2008 | 中国 | 40/40 | 60/20 | 28.2±7.8/27.5±6.8 | IFN 6 mo+Tα 6 mo/IFN 6 mo | 6 | ①②③④⑤⑥ |
| 张颖等[10]2009 | 中国 | 30/30 | 50/10 | 19-59 | IFN 12 mo+Tα 12 mo/IFN 12 mo | - | ①②③④⑥ |
| 张国顺等[11]2010 | 中国 | 42/41 | 59/24 | 38.4±11.5/36.7±10.6 | IFN 12 mo+Tα 12 mo/IFN 12 mo | 6 | ①②④⑤ |
| 丁宁[12]2011 | 中国 | 34/44 | 46/32 | 20-35 | IFN 6 mo+Tα 6 mo/IFN 6 mo | - | ①②③④⑥ |
| Kim等[13]2012 | 韩国 | 26/25 | - | 19-58 | IFN 12 mo+Tα 3 mo/IFN 12 mo | 12 | ②③④⑥ |
| 陆建国[14]2013 | 中国 | 74/74 | 132/16 | 35.3±10.6/35.8±11.4 | IFN 12 mo+Tα 12 mo/IFN 12 mo | 6 | ④⑥ |
| 张文等[15]2015 | 中国 | 70/70 | 122/18 | 36.9±8.7/36.9±8.7 | IFN 12 mo+Tα 12 mo/IFN 12 mo | 6 | ④⑥ |
2.3.1 ALT复常率: 共有4个研究[9-12]纳入, 各研究结果间具有同质性(I2 = 0%, P = 0.94), 采用固定效应模型合并分析. 结果提示: 治疗结束时Peg-IFNα-2a联合Tα1与单用Peg-IFNα-2a比较, 能提高ALT复常率, 差异具有统计学意义(OR = 2.94, 95%CI: 1.59-5.44, P = 0.0006, 图1A).
2.3.2 HBV-DNA阴转率: 共有7个研究[9-15]纳入, 各研究结果间具有同质性(I2 = 0%, P = 0.87), 采用固定效应模型合并分析. 结果提示: 治疗结束时Peg-IFNα-2a联合Tα1与单用Peg-IFNα-2a比较, 能提高HBV-DNA阴转率, 差异具有统计学意义(OR = 2.53, 95%CI: 1.76-3.64, P<0.00001, 图1B).
2.3.3 HBeAg阴转率: 共有5个研究[9-13]纳入, 各研究结果间具有同质性(I2 = 0%, P = 0.48), 采用固定效应模型合并分析. 结果提示: 治疗结束时Peg-IFNα-2a联合Tα1与单用Peg-IFNα-2a比较, 能提高HBeAg阴转率, 差异具有统计学意义(OR = 2.21, 95%CI: 1.43-3.40, P = 0.0003, 图1C).
2.3.4 HBeAg转换率: 共有4个研究[9,10,12,13]纳入, 各研究结果间具有同质性(I2 = 0%, P = 0.82), 采用固定效应模型合并分析. 结果提示: 治疗结束时Peg-IFNα-2a联合Tα1与单用Peg-IFNα-2a比较, 能提高HBeAg血清转换率, 差异具有统计学意义(OR = 2.53, 95%CI: 1.48-4.30, P = 0.0006, 图1D).
2.3.5 HBsAg阴转率: 共有2个研究[9,11]纳入, 各研究结果间具有同质性(I2 = 0%, P = 0.76), 故采用固定效应模型合并分析. 结果提示: 治疗结束时Peg-IFNα-2a联合Tα1与单用Peg-IFNα-2a比较, 能提高HBsAg阴转率, 差异具有统计学意义(OR = 2.67, 95%CI: 1.07-6.69, P = 0.04, 图1E).
2.3.6 不良反应发生率: 共有6个研究[9-10,12-15]报告了不良反应, 主要包括流感样症状以及血细胞数目改变, 少数出现了心肌酶轻度升高、胃肠道反应、皮肤过敏等, 但患者皆可自行缓解或给予对症治疗后逐渐恢复, 提示其安全性良好. 有3个研究[13-15]报告了流感样症状, 各研究结果间存在异质性(I2 = 68%, P = 0.05), 故采用随机效应模型合并分析. 结果提示: 治疗过程中Peg-IFNα-2a联合Tα1与单用Peg-IFNα-2a相比, 不增加不良反应(流感样症状)发生率, 差异无统计学意义(OR = 0.8, 95%CI: 0.24-2.63, P = 0.71, 图1F).
纳入的7个研究[9-15]随访结束时仅有崔建军等[9]的研究设计了血清ALT复常率, 结果显示实验组较对照组的血清ALT复常率高. 随访结束时血清HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg转换率仅2个研究[9,13]设计, 崔建军等[9]的结果显示上述实验组各项结局指标均优于对照组, Kim等[13]的结果显示上述实验组各项结局指标并不优于对照组; 由于这两个研究的用药时间、随访时间均不同, 并且纳入文献数据间存在明显异质性, 故未进行合并定量分析. 随访结束时纳入的7个研究均未设计血清HBsAg阴转率的结局指标. 因此仍需要更多长期随访、大样本的RCT进一步研究Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗后的长期疗效.
采用Cochrane图书馆推荐的倒漏斗图评估发表偏倚, 对纳入研究的结局指标HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率作倒漏斗图, 结果表明两个倒漏斗图对称性良好, 提示纳入的研究无明显发表偏倚(图2).
临床上治疗CHB的主要目标是根除HBV或持续抑制病毒的复制, 阻止肝硬化或肝癌的进展, 从而提高生活质量、延长生存时间. 目前国内外公认的抗HBV药物主要是干扰素(包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素)和核苷(酸)类药物, 但疗效均不理想. 因为HBV-DNA是以共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)作为复制的原始模板, 而目前的抗病毒药物尚不能彻底清除cccDNA, 停药后HBV可重新转录复制[16]. 因此探索新的治疗方案, 最大限度的抑制病毒的复制是很有必要的.
有循证医学证据[17]表明CHB患者对Tα1易耐受, 无明显不良反应. Tα1可打破宿主细胞的免疫耐受状态[18], 可辅助抗病毒药物发挥作用. 因此2008年亚太肝病学会将Tα1以Ⅰ级推荐强度用于治疗CHB, 并认为将其联合应用的方案更为妥当[19]. Peg-IFNα-2a属于Ⅰ型长效干扰素, 治疗CHB具有疗程有限、耐药率低等优点[20], 其作用机制一方面可通过与IFN受体特异性结合, 诱导细胞产生具有酶活性的抗病毒蛋白[21], 抑制病毒mRNA的传递以阻碍病毒蛋白的合成[22]; 另一方面也可促进CD8+T细胞和细胞毒性T细胞的产生来介导对靶细胞的杀伤作用[23], 从而直接和间接的发挥抗病毒作用. Tα1是由28个氨基酸残基组成的多肽, 作为免疫调节剂主要增加机体CD4+与CD8+细胞的比例, 促进IL-2、IFN-γ等的生成[24], 使抗病毒蛋白量及NK细胞活性增加[25], 可在HBV翻译后水平发挥一定的抗病毒作用[26]. 本研究中陆建国等[14]认为即使HBV cccDNA未被清除, 在Tα1打破机体免疫耐受状态下联合Peg-IFNα-2a可增强抗病毒疗效. 因此认为, Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB可提高HBV的清除率和机体的免疫能力.
对纳入的7项研究[9-15]的结局指标及不良反应进行了Meta分析. 结果显示: 在治疗结束时与对照组相比, 实验组明显提高了CHB患者血清ALT复常率、HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率及HBsAg阴转率. 这与毛海鹰等[27]的干扰素联合Tα1治疗e抗原阳性CHB荟萃分析结论基本一致. 基于干扰素与胸腺肽的作用机制及临床实验, 王晴晴等[28]认为Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB可能具有协同作用, 祁迎春等[29]认为Peg-IFNα-2a联合Tα1用药可避免因长期单用干扰素而产生抗体. 因此本研究结合理论和Meta分析结果认为, 在治疗结束时Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB的疗效优于单用Peg-IFNα-2a.
在随访方面, 仅有崔建军等[9]和Kim等[13]的研究设计了相关结局指标, 经过统计分析表明研究数据间存在较大的异质性, 进行Meta分析的意义不大, 故仅进行描述性分析. Kim等[13]得出的结果显示Peg-IFNα-2a联合使用3 mo的Tα1治疗CHB停药12 mo后血清HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg转换率并不优于单用Peg-IFNα-2a, 此结果与崔建军等[9]及干扰素联合胸腺肽具有协同作用的观点似乎矛盾. 本研究发现韩国人HBV基因型主要为C型, 而在中国为B型[30], 同时纳入的各研究之间有不同的样本量、年龄分布、病毒载量、随访时间, 尤其是Tα1的用药时间差异较大, 这些都可能是造成结果不一致的原因, 因此仍需要更多的研究来证实随访后Peg-IFNα-2a联合T-α1治疗CHB的效果. 共有6个研究[9-10,12-15]报告了不良反应, 主要表现为流感样症状, 受试者可自行或经治疗后恢复, Meta分析结果提示实验组与对照组之间流感样症状发生率无明显差异(P>0.05), 提示联合用药安全性良好.
本研究存在的不足之处有: (1)纳入文献数量相对较少, 缺乏多中心、大规模的RCT, 部分研究纳入的RCT样本量小; (2)各研究随访时间差别较大, 有些研究仅限于早期疗效的评估, 未长期随访; (3)在纳入的7篇文献中虽都提到随机化方法, 但均未详细阐述隐藏、盲法的情况; (4)纳入的7个研究中均为亚洲国家, 6个为国内研究, 同时未检索中英文以外的RCT, 可能存在地域及语言异质性.
总之, Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB结束时的疗效优于单用Peg-IFNα-2a, 可明显提高生化学、病毒学应答率, 且不增加不良反应发生率. 虽然Peg-IFNα-2a联合Tα1用药阶段对CHB的治疗有益, 但停药后的长期效果如何, 国内外的结论尚不完全一致, 因此还需要更多高质量的RCT进一步研究.
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)持续感染导致的一种难治性的传染病, 目前治疗CHB的药物主要为干扰素和核苷(酸)类药物. 随着免疫调节剂胸腺肽α1(thymosin alpha 1, Tα1)的广泛应用, 有研究认为聚乙二醇干扰素α-2a(pegylated interferon alpha-2a, Peg-IFNα-2a)联合Tα1治疗CHB具有协同作用, 本研究就此联合方案进行系统评价, 探索其疗效及安全性.
近年来CHB的治疗仍是临床研究的热点, 在现有药物治疗效果不佳的情况下, 联合用药方案已经受到多数研究者的肯定. Peg-IFNα-2a和Tα1均具有抗病毒和调节免疫的作用, 将其联合用药疗效如何, 尚缺乏相关的循证医学证据.
系统评价已经被应用于临床指南的制定, 利用现有研究结果可以发现对临床有指导意义的证据. 与本研究相关的报道, Yang等利用系统评价得出结论认为CHB患者对Tα1比干扰素更易耐受, 毛海鹰等的荟萃分析认为干扰素的联合治疗CHB优于单药治疗.
Peg-IFNα-2a和Tα1同时都具有抗病毒和调节免疫的作用, 本研究利用公开发表的RCT系统评价这两种药物联合用药的疗效和安全性, 发现停药后在长期疗效方面尚缺乏充足的证据.
本研究认为Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB结束时的疗效明显优于单用Peg-IFNα-2a, 但停药后长期疗效尚不确定, 这与纳入研究的数量和质量相关, 需要进一步研究. 临床医生应根据临床实际情况来考虑此联合用药方案.
共价闭合环状DNA(cccDNA): 是乙型肝炎病毒的原始复制模板, 目前的抗病毒药物尚不能将其彻底清除, 停药后HBV可重新转录复制;
系统评价(SR): 以某一具体临床问题为基础, 系统、全面地收集临床研究结果, 采用临床流行病学方法筛选出符合质量标准的文献, 并进行定性或定量合成, 得出综合可靠的结论, 并随着新的临床研究的出现及时更新.
戴二黑, 教授, 主任医师, 石家庄市第五医院; 胡康洪, 教授, 湖北工业大学轻工学部中德生物医学中心; 刘平, 教授, 上海高校中医内科学E-研究院; 朱新宇, 教授, 山西医科大学第一医院传染病科
本文较全面地系统评价了Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB的临床疗效, 设计合理, 思路清晰, 对临床用药具有一定的指导价值.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 新疆维吾尔自治区
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编辑:马亚娟 电编:李瑞芳
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