修回日期: 2017-04-18
接受日期: 2017-05-02
在线出版日期: 2017-07-18
2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是一种由多因素导致的代谢性疾病, 关于其发病机制的研究逐渐深入, 其中肠道菌群与糖尿病的关系成为近年来研究的焦点. 肠道菌群与人体健康息息相关, 越来越多的研究发现肠道菌群的失调可能通过多种机制参与T2DM的发生与发展, 而T2DM病患者体内代谢环境的改变又可能会影响肠道菌群的组成和功能. 在这篇综述中, 我们总结最近的相关研究探讨肠道菌群失调在T2DM发生和发展中的作用、有关的治疗策略以及未来的研究前景.
核心提要: 肠道菌群紊乱可能通过影响体质量、胆汁酸代谢、炎性反应及胰岛素的分泌和作用的发挥在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的发病中发挥重要作用, 人为干预肠道菌群的构成有可能促进T2DM及其并发症的治疗.
引文著录: 肖叔敏, 于珮. 肠道菌群与2型糖尿病及并发症. 世界华人消化杂志 2017; 25(20): 1819-1831
Revised: April 18, 2017
Accepted: May 2, 2017
Published online: July 18, 2017
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is caused by multiple factors. The relationship between diabetes and intestinal flora has become the focus of study in recent years. Intestinal flora is closely related to human health, and a growing number of studies have found that the imbalance of intestinal flora may be involved in the occurrence and development of T2DM, while metabolic environment changes in diabetics may affect the composition and function of intestinal flora. In this review, we will discuss the role of intestinal flora imbalance in the occurrence and development of T2DM, the related treatment strategies, and the future research prospects.
- Citation: Xiao SM, Yu P. Relationship of intestinal flora with type 2 diabetes mellitus and its complications. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(20): 1819-1831
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i20/1819.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i20.1819
糖尿病在全球的发病率逐年增高, 已经成为一个严重的公共卫生问题. 糖尿病及其并发症, 包括心脏疾病、肾脏衰竭、中风症等严重危害人类生命健康. 在糖尿病的诊断中, 其中将近85%-95%是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)[1]. T2DM是以胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足为病理生理基础的内分泌代谢性疾病, 其发病机制复杂, 可能与基因, 年龄, 超重或肥胖, 不健康的生活方式等相关.
肠道微生物是人体密不可分的组成部分, 其相当于人类后天获得的一个重要器官. 肠道菌群不仅能实现自身间物质及信息交换, 且能与宿主细胞之间不断地进行信息交流, 与宿主一同进化, 参与宿主营养、代谢和免疫调控[2]. 肠道菌群基因组信息的总和被称为"肠道元基因组", 与人体基因组一起通过与环境等因素相互作用, 影响着人体的生理代谢.
越来越多的研究证据表明肠道菌群组成与肥胖、T2DM密切相关. 有研究显示肠道菌群可通过影响宿主体质量、胆汁酸盐代谢、自身免疫反应、胰岛素抵抗及激素等参与T2DM的发生、发展. 使用益生菌及其前体、抗生素、移植粪便肠道菌等调节肠道菌群的措施可改善宿主葡萄糖耐量异常及胰岛素抵抗. 本文就近几年肠道菌群与T2DM关系的研究进展进行综述.
人体内含有数以亿计的微生物, 这些微生物大多数定植在胃肠道内, 包括细菌、病毒和一些其他的微生物. 人体肠道内的细菌主要分四大类: 厚壁菌门, 拟杆菌门, 变形杆菌, 放线菌. 但是肠道微生物的具体种类和数量取决于不同的年龄、种族、营养状态等[3-6]. 消化道的不同部位其组成也存在差异, 人体肠道从近端到远端的过程中细菌数量不断增加, 空肠菌群数量与十二指肠相似, 大约103-105 cfu/mL; 回肠菌群数量和菌种都明显增多, 达到107-108 cfu/mL; 结肠菌群的数量则会进一步增加[4,5,7]. 按照与人体关系分类, 肠道菌群可以分为三类: 一是对人体有益的菌群, 主要包括乳酸杆菌、双歧杆菌, 类杆菌等, 有益菌群大约占总菌群的99%左右, 对维持人体正常生理功能发挥重要的作用; 二是与宿主共栖的条件致病菌, 也称中间菌, 该类细菌为肠道非优势菌群, 如肠球菌、肠杆菌, 在肠道微生态平衡时是无害的, 在特定的条件下具有侵袭性; 三是病原菌, 也称有害菌, 为一过性菌群, 很少会长期定植在肠道内[2,7]. 肠道菌群通过与人体相互作用, 可以影响人体的营养、物质代谢、免疫系统发生与免疫功能调节、炎症反应、肠道功能, 以及血管形成、骨代谢、神经生物行为等[8]. 很多因素都会影响肠道菌群的结构, 比如饮食、运动、精神压力等各种体内或体外环境的变化.
T2DM病程较长, 发病因素复杂, 以胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足为主要特征. 近年来越来越多的研究证明肠道菌群失调可能为T2DM的发病机制之一. 有研究[9]检测分析了糖尿病患者健康人粪便的组成, 发现二者之间菌群的构成有明显差异, 糖尿病患者与健康人相比, 有益菌的数量明显减少, 有害菌的数量增加. 我国学者对345个中国人的肠道微生物进行宏基因组关联分析, 共鉴定出大约6万个与T2DM相关的分子标记, 从分子层面上明确了中国糖尿病患者与非糖尿病患者在肠道微生物组成上差异, 发现了有益菌群和有害菌群之间存在拮抗关系, 特别是梭菌的不同菌群间表现尤为明显[10]. 有研究[11]发现喂养同样的食物Ob小鼠与野生小鼠相比肠道菌群中厚壁菌门的数量较高而拟杆菌门数量较低. 肠道微生物的这种改变同样出现在人类身上当肥胖者与正常人相比时, 肠道各菌种之间的比例也不尽相同[12]. 肠道微生物可通过对食物的发酵影响肠道对糖的吸收, 不同种类的细菌对肠道糖的吸收的影响不同, 其中有益菌可以减少葡萄糖的吸收, 而有害菌则增加葡萄糖的吸收. 所以, 不同的肠道菌群构成对机体血糖的影响不同.
目前饮食对肠道菌群结构的影响已经得到广泛认可, 有很多学者已经在这方面做了大量的工作. 有学者研究[13]发现饮食中含有大量植物多糖的非洲农村儿童和意大利儿童的肠道菌群构成存在差异, 与意大利儿童相比, 非洲儿童粪便样本中厚壁菌门(主要是普氏菌属)减少而拟杆菌门的数量增加, 意大利儿童粪便中的肠杆菌却相对较高(主要是志贺菌属和埃希氏菌属). 说明饮食对肠道微生物确实有影响, 不同的饮食结构的人群肠道菌群的组成是不同的. 饮食可以在短时间内就对肠道菌群产生影响. Turnbaugh等[14]研究发现当小鼠从低脂高膳食纤维饮食变为高脂高糖低膳食纤维饮食时, 肠道菌群在一天内即可发生改变[14,15]. 饮食同样也是T2DM的影响因素之一. 高热量食物是T2DM最危险的因素, 过多摄入高热量、高脂肪、高胆固醇、高糖、低膳食纤维的食物会使人体脂肪积累, 胰岛素的敏感性下降, 从而减弱葡萄糖的降解功能, 最终引起高血糖. 高脂饮食可以加速T2DM的发生和发展, 体内过多的脂肪堆积通过脂毒性作用影响胰岛素功能, 并损伤体质量调节系统导致肥胖[16]. 用高脂食物喂养野生型和RELMβ分子敲除型小鼠后发现, 尽管他们的体质量不同, 但肠道菌群均表现为拟杆菌门数量减少, 厚壁菌门和变形菌门数量增加, 这表明引起微生物菌群改变的主要原因是高脂饮食而不是肥胖状态[17]. Walker等[18]在人的膳食中加入抗性淀粉后发现胃球菌属和优杆菌属在粪便样本中的数量增加, 这两种菌种和纤维发酵有关. 膳食纤维在肠道后部的发酵同时也能促进有益菌的增殖. 膳食纤维具有增加饱腹感、控制总能量摄入、降低空腹和餐后血糖、改善糖耐量, 维持糖代谢与脂类代谢平衡, 增加外周组织对胰岛素敏感性, 减轻胰岛素抵抗等作用. 有研究[18,19]发现抗性淀粉能增加胰岛素敏感性, 可能就是通过增加膳食纤维的发酵, 但是抗性淀粉对肠道菌群的作用因人而异, 说明膳食对肠道菌群的作用也是有个体化差异的.
T2DM是一种慢性炎症疾病, 这种低度慢性炎症是由于炎症因子IL-6、IL-1、TNF-α等细胞因子的过多分泌[20,21]. 多种炎症因子参与糖尿病的发生和病情发展, 通过多种途径导致胰岛β细胞结构受损与功能障碍, 促进β细胞凋亡, 引起胰岛素分泌不足; 同时这些炎症因子能够引起内皮细胞结构和功能的异常, 导致胰岛素在人体组织细胞中出现转运障碍, 不能发挥正常作用, 引起胰岛素抵抗[20-22].
脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分, 革兰氏阴性杆菌的数量增加或者肠道通透性的改变都会使血清中LPS的浓度升高引起内毒素血症, 并且血清中LPS浓度的增加和胰岛素抵抗有直接的关系[23,24]. 有研究[25,26]显示在肥胖小鼠身上通过应用益生元改变肠道菌群的组成可以改善肠道通透性、降低LPS内毒素血症并改善炎症状态. Cani等[26]的研究发现通过皮下注射LPS可以引起与高脂饮食相同的效应, 包括空腹血糖受损, 高胰岛素血症, 体质量增加等. 同时高脂饮食可以使肠道革兰氏阴性杆菌数量增加, 说明高脂饮食可能是通过改变肠道菌群组成, 增加血浆LPS含量进而引起机体内毒素血症参与糖尿病的发生. Akkermansia muciniphil大约占人体肠道微生物组成的3%-5%, 并且与肥胖人群和糖尿病患者相比正常人中的数量更多[27,28]. Zhao等[29]发现Akkermansia muciniphila可以通过减少血浆LPS含量改善机体的炎症状态, 在小鼠身上应用Akkermansia细菌, 发现小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性都有所改善, 同时与脂肪酸合成的基因表达也减少, 以及肝脏和肌肉的内质网应激都有所改善. Rodes等[30]研究显示LPS引起的信号级联反应可能是通过Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)来损伤胰岛β细胞的功能, 抑制血糖升高引起的胰岛素释放, 并且减少编码胰十二指肠同源框因子-1(pancreatic duodenal homeobox-1, PDX-1)的mRNA的表达. PDX-1是同源盒家族中的一员, 其主要功能有指导胰腺的发育和分化, 促进胰岛β细胞增殖, 抑制胰岛β细胞凋亡, 调节胰岛素基因等几个重要的胰岛β细胞特异性基因的转录, 对于胰岛β细胞功能的稳定性及糖尿病的发生、进展有十分重要的意义. LPS和巨噬细胞上的CD14/TLR4受体结合可以增加促炎因子的释放. 当把LPS注射到CD14/TLR4基因敲除的小鼠皮下, 发现并没有出现与代谢异常, 也没有发展成肥胖或者糖尿病, 并且当把小鼠CD14/TLR4受体基因敲除时, 小鼠的胰岛素敏感性增加, 说明LPS可能是通过CD14/TLR4 受体来影响机体的代谢和糖尿病的发生[26,31].
肠道菌群发酵食物可产生多种代谢产物, 短链脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)就是其中的一种. SCFAs主要包括乙酸、丙酸、丁酸等, 其可以增加能量利用率, 维持肠道适当的免疫应答, 减轻炎症反应, 并且可以调节结肠上皮细胞的增殖、分化和基因的表达[32,33]. 有研究[34,35]显示肥胖人群较正常人体内SCFAs的水平高, 这与SCFAs可以增加能量利用率相一致. 另外的研究[36]发现肠道内过多的乙酸盐通过增加胃饥饿素和其他影响食欲的激素的分泌来增加肥胖发生的可能性. Bäckhed等[2]对无菌鼠接种细菌后发现, 肠道菌群不但促使多糖发酵成SCFAs, 而且增加了小肠中葡萄糖的吸收, 诱使肝脏脂肪的生成以及极低密度脂蛋白增加. 但是其他的研究结果却表明SCFAs有助于保护机体远离代谢紊乱性疾病. 例如有研究[37]表明, 在高脂饮食中补充丁酸盐, 可以预防大鼠肥胖和逆转胰岛素抵抗; 另一个研究[38,39]显示SCFAs通过激活G蛋白耦连受体GPR41、GPR43为肠上皮细胞提供能量, 来影响肠内分泌细胞的调节作用. SCFAs也可以激活免疫细胞(比如中性粒细胞)上的GPR43受体信号传导通路抑制炎症反应[40]. SCFAs的产生受膳食和肠道微生物的影响, 复合膳食可以增加SCFAs的产生并且增加肠道微生物的多样性[13]. 当肥胖人群减少碳水化合物的摄取, 其粪便中丁酸盐的含量减少, 肠道中产丁酸盐的细菌数量也相应降低[37]. 从以上研究结果来看SCFAs对机体代谢的调节作用是双向的, 一方面通过增加能量利用率增加脂肪的沉积, 另一方面通过减少炎症反应、调节肠内分泌细胞的激素分泌来改善机体的代谢紊乱.
胆汁酸是由肝脏合成分泌到肠道, 有助于维持胆固醇、脂肪和脂溶性维生素的溶解状态并有助于他们的吸收. 肠道菌群则作为胆汁酸重要的"调控器", 既调节胆汁酸的合成又促使他生成次级代谢产物. 胆汁酸作为一种信号分子通过与细胞的受体结合可以参与多种代谢途径, 比如胆汁酸可以通过与控制胆汁酸合成的核受体FXR和G蛋白耦连受体TGR5(RPCR TGR5)结合来调节糖代谢[41,42]. 但是FXR是被初级胆汁酸激活而有损于葡萄糖稳态, 而TGR5是和次级胆汁酸结合而改善糖稳态[43-45]. McGavigan等[46]发现T2DM小鼠在实施垂直胃减容术后糖稳态明显改善, 可能是因为术后循环胆汁酸池的改变激活TGR5受体引起的. 肠内分泌细胞L细胞上的TGR5受体激活可以促进GLP-1的分泌, 进而增强肥胖小鼠肝脏和胰腺的功能, 有助于糖稳态的改善[45]. 同时胆汁酸可以被肠道吸收进入体内循环, 所以外周器官的TGR5和FXR受体的激活可以有助于机体的整体代谢. 例如, 有研究[47]显示棕色脂肪组织和肌肉的TGR5受体的激活可以增加能量消耗并防止膳食诱导的肥胖. 肠道微生物有可能就是通过调节体内胆汁酸池的组成来调节FXR和TGR5信号通路的抑制与激活, 进而调节肥胖和T2DM患者的脂代谢和糖代谢.
SCFAs不仅可作为结肠细胞的能量来源, 还能够刺激消化道黏膜壁上的L细胞分泌胃肠激素来调节机体代谢. 有研究[48]显示肠道微生物发酵产生的SCFAs通过与肠上皮细胞上的GPR41和GPR43受体结合引起胃肠激肽YY(peptide YY, PYY)的分泌, PYY可以抑制肠道运动, 阻碍肠道对食物的运输, 肠道运动减弱会显著增加营养的吸收和沉积, 有助于发展成代谢紊乱. 但是另外的研究[49]表明, PYY能作用于摄食中枢, 减少饥饿感, 增加饱腹感, 有效抑制病理性过多食物的摄入, 从而达到对肥胖的控制与糖尿病的防治. 肠道微生物同样也可以通过GPR43受体来调节小肠远端和结肠L细胞GLP-1的分泌[50]. GLP-1可抑制胃排空, 减少肠蠕动控制食欲, 促进胰岛β细胞再生和修复以及增加其细胞数量, 促进胰岛素分泌, 改善T2DM血糖水平. 目前GLP-1类似物和受体激动剂已广泛应用于T2DM的临床治疗中. 另外, 当应用益生元来改变肠道微生物的组成时, 结肠GLP-2的产生也相应增加, GLP-2具有肠营养作用, 可以增加紧密连接蛋白的表达, 改善肠道的屏障功能减少LPS入血[51,52]. 从以上研究结果来看, 肠道菌群可以通过调节胃肠激素的分泌参与糖尿病的发病, 胃肠激素在糖尿病的发病中具有重要的病理作用.
胃肠道可以通过神经系统与大脑中枢进行信息互换. 有证据显示肠道微生物与大脑之间的联系是通过迷走神经把肠腔的信息传给中枢神经系统[53]. 之前的研究[53]结果发现糖尿病患者与正常人相比脑肠轴系统发生改变, 这可能是糖尿病患者出现胃肠道并发症的原因之一. 肠道微生物可以通过调节感觉传入神经的兴奋性来调节肠道动力以及肠道屏障功能. 并且肠道微生物通过产生氨基丁酸、5-羟色胺、组胺、乙酰胆碱和儿茶酚胺等神经递质来影响肠神经系统[54]. 乳酸杆菌作用于硝酸盐和亚硝酸盐生成一氧化氮和硫化氢与辣椒素敏感神经纤维上的辣椒素受体结合与来调节胃肠道动力[55,56]. 迷走神经和非迷走毒蕈碱神经还能通过调节胃肠道激素的分泌来影响胰岛素的分泌[57]. 另外, 肽能肠神经元是炎症因子的靶点, 肠道微生物可以通过调节免疫细胞的功能来促进促炎因子的产生进而导致神经变性[58].
糖尿病患者长期存在的高血糖会损害大血管、微血管导致全身组织器官功能障碍, 常危及心、脑、眼、肾、足等器官. 糖尿病并发症的发病机制与多种因素相关, 近年来许多学者对这一领域做了大量的研究工作, 但主要集中在遗传、氧化应激、炎症反应、病理转归等方面, 对肠道菌群失调和糖尿病并发症的关系的研究不多. 但是大量研究表明, 肠道菌群对糖类、脂质和蛋白质三大代谢具有重要的调节作用, 而三大物质代谢失调对糖尿病并发症有重要的影响, 所以肠道菌群失调和糖尿病并发症之间必然存在某种联系, 虽然其中的机制还不明了. 为了全面了解肠道菌群在糖尿病并发症发生发展中的影响, 阐明其中的具体机制, 为了未来更好的预防和治疗糖尿病并发症, 有关这方面的研究还有大量的工作要做.
从以上的研究来看肠道微生物的改变和T2DM密切相关, 近年来也有许多研究通过各种手段改变肠道菌群来治疗T2DM. 有研究[59]显示用某些益生菌改变肠道菌群的构成可以改善胰岛素敏感性, 预防和延缓T2DM的发展. Plovier等[60]的研究发现从Akkermansia细菌膜分离的一种蛋白可以通过与TLR-2作用增加肠道屏障功能并且有助于改善代谢紊乱. 但是, 仍需进一步的研究证实有益菌治疗糖尿病的作用. 基于证据的益生菌是被鼓励开发的, 通过改变肠道菌群进而改善与T2DM相关的代谢指标.
外科手术对严重的肥胖是最有效的治疗手段, 外科手术能显著减轻体质量并且通过改变肠内分泌细胞活动、热量摄入和肠道微生物等改善肥胖相关的并发症. 有研究[61]发现对T2DM小鼠实施胃旁路手术后, 小鼠的糖耐量等糖尿病指标发生改变的同时, 肠道菌群的构成也发生了改变. 还有实验观察到应用二甲双胍治疗糖尿病时肠道菌群的构成也发生改变, Akkermansia细菌的数量有所增加[62]. 不止二甲双胍, 其他的口服降糖药像比格列酮、西格列汀等发挥降糖作用的机制之一可能是通过改善肠道菌群失调. 说明外科减重手术、二甲双胍等口服降糖药等可以通过改变肠道菌群的构成来改善糖尿[61,62]. 还有研究[63,64]发现某些食物, 例如苦瓜、火龙果等的降糖作用可能也是通过纠正肠道菌群的失调.
另外, 某些具有降糖作用的中药制剂可能也是通过改变肠道菌群构成来发挥作用[65,66]. 除此之外, 通过体育锻炼减重或者改变膳食习惯也可以影响肠道菌群构成达到改善糖尿病病情的目的. 抗生素也是改善肠道微生物构成的手段之一, 有研究发现服用诺氟沙星和氨苄西林(1 g/L•d)2 wk后, 肥胖小鼠盲肠处细菌数量减少, 明显改善了空腹血糖和糖耐量异常. 但是考虑抗生素对人体的影响并不能长期应用, 还需进一步的研究. 虽然许多的研究都证实通过不同的手段改变肠道菌群的结构可以影响T2DM的进展, 但由于大部分研究均来源于动物模型, 而对人群的研究较少, 并且肠道菌群构成复杂, 影响因素众多, 具体的机制还不明了, 所以仍需要更多的相关研究工作.
总之, 肠道菌群参与了机体的多种代谢过程, 肠道菌群紊乱可能通过影响体质量、胆汁酸代谢、炎性反应及胰岛素的分泌和作用的发挥在T2DM的发病中发挥重要作用. 通过使用益生菌、外科手术等措施调节肠道菌群可能在改善宿主糖代谢和胰岛素抵抗方面有益处. 但是仍需要更深入地探索肠道菌群与T2DM之间的关系, 并寻找治疗T2DM的新路径.
虽然对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)及其并发症发病机制的研究已经取得很多的成果, 但是其影响因素众多, 发病的具体机制还不明了. 近年来的研究表明, 肠道菌群失调在T2DM的发生发展中起着重要作用, 纠正肠道菌群失调可能成为T2DM及其并发症治疗的新靶点.
T2DM及其并发症的具体发病机制和治疗、肠道菌群失调在T2DM及其并发症发病中所起的作用、肠道菌群失调的纠正方法等是该领域亟待研究的问题.
本文系统阐述了肠道菌群失调与T2DM及并发症发生与发展的关系, 以及通过人为干预肠道构成治疗T2DM的前景.
通过应用益生菌、有益菌、药物及外科手术等措施纠正肠道菌群结构失调对T2DM及其并发症的治疗具有潜在的应用前景.
谭煌英, 主任医师, 中日友好医院中西医结合肿瘤内科; 王勇, 教授, 中国医科大学附属第四医院
文章总结了肠道菌群失调在T2DM发生、发展中的作用, 以及有关治疗前景. 全文条理分明, 书写流畅, 反映了该领域的研究进展, 提出了下一步的研究方向, 具有很强的可读性.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 天津市
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编辑:马亚娟 电编:李瑞芳
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