修回日期: 2016-07-01
接受日期: 2016-07-19
在线出版日期: 2017-01-18
数理医学作为医学交叉学科的重要分支已经在临床科研各个领域发挥了重要的作用. 数理医学在消化系肿瘤的影像诊断、储存、传输方面, 以及在肿瘤精准治疗的方案设计方面均发挥着巨大的优势. 特别是在消化系肿瘤的微创治疗领域, 恶性肿瘤消融三维数学模型的建立及导航, 手术影像学模拟均提高了消化系肿瘤治疗的安全性及有效率. 此外, 在目前大数据时代, 应用数理医学进行数据分析及提供个体化治疗方案, 将是今后发展的重要趋势之一. 也为临床医师提供了一个有效的肿瘤诊断及治疗手段. 应用数理医学的方法和模式进行临床及科学研究, 更加快捷地促进临床肿瘤诊治的研究及发展, 为患者造福.
核心提要: 医学与现代数学、物理学相交叉是当今科学发展的一个重要方向, 这一崭新的交叉学科称之为"数理医学". 严格地讲, 数理医学不仅是一门关于数学、物理学与医学相交叉的交叉学科, 同时他还涉及到计算机科学、信息论及大数据科学等. 数理医学不仅可以重构人体内部组织器官、病灶区等的几何形状, 各种组织、血管等的相对位置, 以及各种解剖信息的定量描述, 而且可以预测各种疾病的发生与演化, 刻画疾病等的发生机制, 揭示医学学科的内在规律, 从而帮助医生制定准确的医疗方案, 推动医学的进步.
引文著录: 王凯峰, 莫丽钦, 孔德兴. 数理医学在消化系肿瘤中的研究现状及展望. 世界华人消化杂志 2017; 25(2): 114-121
Revised: July 1, 2016
Accepted: July 19, 2016
Published online: January 18, 2017
Mathematical medicine has already played an important role in clinical and basic research as a major interdisciplinary branch of medicine. Mathematical medicine has an important role not only in imaging diagnosis, image storage and transmission in gastrointestinal (GI) cancer, but also in tumor precision therapy. Specifically, in the field of minimally invasive treatment such as precise ablation, 3-dimension modeling, navigation, and surgical simulation significantly improve the therapeutic safety and efficiency in GI cancer. In addition, in the era of big data, data analysis and individualized therapy using mathematical medicine will become a trend in the future, offering an effective method for diagnosing and treating GI cancer and promoting clinical and scientific research.
- Citation: Wang KF, Mo LQ, Kong DX. Role of mathematical medicine in gastrointestinal carcinoma: Current status and perspectives. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(2): 114-121
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i2/114.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i2.114
随着科学对生命现象的认识逐步深入, 医学的各分支学科已愈来愈多地把他们的理论建立在多学科的基础上, 不同学科的交叉研究及应用在医学研究和医疗实践中的应用也越来越广泛. 医学与现代数学、物理学相交叉是当今科学发展的一个重要方向, 他具有十分重要的科学意义和广泛的应用价值. 这一崭新的交叉学科目前称之为"数理医学"[1]. 数理医学不仅是一门关于数学、物理学与医学相交叉的交叉学科, 同时他还涉及到计算机科学、信息论及大数据科学等.
在当今大数据发展迅速的时代, 数理医学作为交叉学科的重要内容已经在国内外蓬勃发展. 在现代的医学研究中都离不开数理医学的方法和设备, 其中数理医学的地位愈发重要. 数理医学不仅为医学中病因、病理的研究和预防提供了现代化的实验手段, 而且为临床诊断和治疗提供了先进的器械设备[2].
为能从更深层次找到疾病的发病规律, 近年来国内外研究者应用数理医学的方法在肿瘤诊治方面进行了深入的研究. 然而, 当前我国数学与肿瘤医学真正的交叉研究与应用不多, 特别是与临床诊疗结合甚少, 大多是采用国外已经研究成熟的经验和技术. 随着研究的深入, 数理医学应该成为推动我国现代肿瘤医学发展的重要力量之一. 如果没有数理学这个工具, 很多医学方面的应用就不能实现, 也不能为疾病的探究提供强有力的支持, 从而为医学的进一步发展提供有效手段. 医学的发展势必与数学、物理学相交叉, 同时还要与计算机科学、信息论及大数据科学等互联网科技关联[3-5]. 这是现代医学发展的需要, 也是数理学发展的需要. 由于我国消化系肿瘤的发生率及死亡率均逐年升高, 且数理医学在消化系肿瘤的研究中近年来研究越来越多, 故本文就数理医学在消化系肿瘤研究中的现状及发展进行阐述.
由于影像学诊断在恶性肿瘤诊断中具有重要的地位, 数字医学图像的获取包括医学影像存储和传输在临床恶性肿瘤诊断中的作用非常重要. 特别是消化系肿瘤, 除了常规的计算机和X射线断层扫描术(computed tomography, CT)、核磁共振断层成像(magnetic resonance imaging, MRI)、超声波检查技术等数字医学图像的获取方法之外, 还包括胃镜、肠镜为基础的一系列影像学获取手段[6,7]. 先进的数学模型和高性能的科学算法是图像分析与处理应用软件高精度及高速度的核心部分, 是当代医疗设备的核心技术[8,9].
首先, 数字化诊断及存储是当今发展较快的研究领域之一. 数理医学的每一个新的发现或是技术发展到每一个新的阶段, 都为医学研究和医疗实践提供更先进, 更方便和更精密的仪器和方法. 近年来, 数理医学在消化系肿瘤的影像学诊断方面取得了较为明显的进展, 光导纤维做成的各种内窥镜已淘汰了各种刚性导管内镜[10], CT、MRI、超声波扫描仪(B超)和正电子发射计算机断层扫描等的制成和应用[11], 不仅大大地减少了患者的痛苦和创伤, 提高了诊断的准确度, 而且直接促进了现代医学影像诊断学的建立和发展, 使消化系肿瘤临床诊断技术发生质的飞跃.
其次, 在图像存储方面, 传统的图像存取方式已经趋于淘汰. 在数字成像技术、计算机技术和网络技术的推动下, 图像存档及通信系统(picture archiving and communication systems, PACS)应运而生[12]. PACS系统的目标是实现影像管理的自动化和无胶片化, 主要是解决医学影像的采集和数字化、图像的存储和管理、数字医学图像的高速传输、图像的数字化处理和重现、图像信息与其他信息的集成5个方面的问题[13]. 其中重点是图像采集处理. 因此可以看出数字医学图像的获取是进行诊断的不可或缺的第一步. 他的重要性体现他关系到后期图像的处理和呈现出的正常或病理状态. 数字医学图像的获取的速度的加快及其分辨率的提高对疾病的诊断至关重要. 临床上针对此方面的设计的应用软件不断更新, 并具有了较好的临床使用价值[14]. 在数学、物理学与医学影像的对接中, 癌细胞运动图像分析方法, 能有效诊断恶性肿瘤[15,16], 为研究肿瘤发病机制提供了理论依据.
总之, 数理医学在消化系肿瘤诊断方面的作用主要体现在以下几个方面: (1)在疾病的无创伤诊断中的应用方面, 在肿瘤的性质判定及脏器的器质性病变参数或者代谢功能参数的测量方面取得了较为明显的进展; (2)数理医学在分子和基因成像中的应用[17]. 在基因序列测定之后的后基因时代, 为了搞清楚基因和人体内的生物大分子之间的关系, 疾病和基因以及生物大分子之间的关系, 开展基因和分子成像成为医学成像的一个新的发展方向[18]. 其中核医学成像、功能磁共振成像是目前已经可以在临床开展诊疗的分子和基因配体水平上成像, 而光学成像是一个非常有前途的正在开发中的成像模态. 这些都为消化系肿瘤的诊断提供了巨大的推动力; (3)智能识别及智能学习技术的应用[19]. 在信息量不断增加及扩展的时代, 人们对诊断的准确度及特异度要求越来越高, 针对特定的结节图像进行智能识别及智能判断, 从而作出一个较为准确的诊断, 是今后数理医学发展的重要方向之一[20]. 目前国内已经开发出了智能学习的系统, 有望在未来几年投放入市场.
数理医学是目前肿瘤精准医学治疗的需要. 精准医学的实施整合了组学技术、二代测序技术、基因组学、计算机生物学分析、医学信息学、临床信息学、疾病特异性动态标志物和网络、精准药物研发、毒性敏感监测、疗效依赖性治疗以及预测预后.
数理医学作为疾病治疗的辅助工具, 主要用于手术或者肿瘤放疗计划设计、治疗时的影像监督技术、治疗后的验证和预后. 同时, 通过信息集成完成的虚拟内窥镜技术、外科手术计划、影像导引下的外科手术、以影像信息为基础制定的放疗计划及影像导引下的介入治疗是医学影像的重要应用领域, 这方面的应用方兴未艾.
精准医疗是当今肿瘤治疗的重要发展方向之一[21,22]. 而"识图"是精准医疗的关键, 通过X射线、CT、MRI等成像技术, 取得人体内器官组织影像, 从中获取内在信息, 为临床医生提供更清晰、更精确的信息, 以利于对疾病的进行准确的诊断、从而制定出合理的治疗方案. 除了常规的分子靶向治疗之外, 数字化肝脏及手术导航系统的临床价值非常大, 他可以利用当代数学理论和高性能科学计算. 我们的研究团队在此领域进行长期的研究, 通过普通的CT、MRI等医学数据, 在该软件系统中快速定量且准确地看到病灶区和器官的解剖信息, 从而帮助医护人员找到最有效的治疗方案. 目前, 肝移植成像[23], 射频等三维设计方面均取得了明显的进步[24-26].
但是, 由于医学图像数据量大、种类多的特点, 给医学图像处理与分析带来很大困难, 甚至产生误差, 影响临床手术的成功. 对此, 国内Peng等[27]建立了若干新颖的图像去燥与图像分割模型以及相应的快速算法, 这在数字化医学及手术导航技术中具有十分重要的作用, 并成功运用于活体肝脏移植手术. 在肿瘤的放化疗方面, 国内也建立了肿瘤内科学治疗模型, Pang等[28]建立了免疫系统和肿瘤细胞相互作用的动力学行为、肿瘤的脉冲混合免疫治疗和放射治疗、肿瘤的脉冲混合免疫治疗和化疗及其肿瘤的混合免疫治疗和化疗的最优治疗方案的设计. 张久远等[29]建立了固体肿瘤细胞破坏并入侵正常组织或细胞质基质的数学模型, 利用数学理论严格分析了其整体解的存在唯一性. 在肿瘤放疗方面, 通过合理的数理学方法进行方案设计, 不仅能精确有效地跟踪放疗过程, 减少放疗导致的损伤[30], 还能深入观察肿瘤的发展变化, 为进一步探明肿瘤发生的原因和规律提供了参考依据.
另有研究者通过多种数据评估系统进行结肠癌预后的分析, 也为临床肿瘤的预后提供了一个有效的手段[31]. 在胰腺癌的生存预后方面, Smith等[32]基于6400例患者建立起的数学模型为临床提供了一个新型的手段和预测方法.
恶性肿瘤的微创治疗是今后肿瘤治疗的一个重要发展方向. 目前在消化系肿瘤微创治疗中, 除了常规的腔镜术外[33], 射频消融[34]、冷冻消融[35,36]、微波[37]及电穿孔技术[38]等均有了较快的发展. 而以数理医学理论为指导, 搭建核心的数学模型[27], 采用高性能的科学算法, 充分利用现有的医学数据, 譬如CT数据, 准确、快速、定量、自动地计算出脏器(譬如肝脏)以及肿瘤的体积, 呈现肝脏内部血管、肿瘤以及周围器官的几何形状及空间结构, 并进行三维可视化, 同时为后续肝移植等外科手术以及微波或射频消融等手术提供精准定位及实时导航技术, 辅助医生进行准确、高效的诊断与治疗是一个重要的发展方向.
因为数理医学的主要目的是用于揭示医学学科的内在规律, 所以他不仅刻画人体内部组织器官、病灶区等的几何形状, 各种组织、血管等的相对位置, 以及各种解剖信息的定量描述, 而且能预测疾病的发生与演化、揭示疾病的发生机制等, 从而帮助医生制订准确的医疗方案. 如3D重建, 配准, 分割, 器官、血管、肿瘤精确定位、布针方案、B超引导手术导航、针头定位算法等. 主要应用于早期检测与诊断、术前精准模拟规划、术中实时导航、术后评估; "数字化肝脏与手术导航系统"; 应用于肝脏肿瘤射频消融术的术前精准模拟规划及手术导航的"精确射频消融肝脏肿瘤系统"; "良性肿瘤、恶性肿瘤的甄别系统".
国内研究者目前也建立了一些高效、精确、强大的全自动分割及可形变图像配准算法, 这些算法被认为是图像引导下的放射性治疗的尖端技术, 能在保存正常组织的同时对肿瘤的位置进行精准的定位, 也为医生提供所有器官的解剖信息, 使器官组织的内部结构更清晰可看, 为医生能快速、定量、方便地定位准确的病灶, 实施更精准手术创造了条件. 简言之, 即临床医生通过设计的术前精准模拟规划及手术方案, 进一步对患者实施门静结扎和射频消融断肝, 减小了切除损伤, 为患者最终找到合适时机实施手术, 从而保证手术取得成功, 同时实现了手术精准的术前评估, 还大大降低了手术风险. 基于数理医学利用3D重建, 配准, 分割, 器官、血管、肿瘤精确定位、布针方案、B超引导手术导航、针头定位算法等, 开展了早期检测与诊断、术前精准模拟规划、术中实时导航、术后评估等.
此外, 在恶性肿瘤射频的数理医学研究方面, 还有学者对射频消融进行了几何学以及射频轨迹的优化[39], 并建立了理论上的射频治疗的数学模型, 并探讨了射频治疗需要的穿刺针数[40]. 国内学者基于数学原理出发, 建立了采用有限元法进行了射频优化研究[41]. 此外, 还有研究通过超声重建肿瘤图像进行研究, 使消融的次数有了降低[42]. 以上的探索虽然取得了一定的进展, 但未进行有效的优化, 致使穿刺针数过多, 缺乏实用性, 同时, 对于不规则肿瘤的射频尚无有效方法, 故这些研究成果目前难以全面普及. 不过, 可以预见, 作为微创治疗的恶性肿瘤微创治疗在消化系恶性肿瘤的综合治疗中的地位和作用将会越来越重要.
对恶性肿瘤生物学特性的研究是目前需要攻克的难题之一. 应用数理医学进行探讨无疑为研究者提供了一个有效的工具. 对消化系肿瘤的生物学特性进行探讨是重要的研究领域. 建立预测肿瘤生长趋势的数学模型可以为临床治疗提供有效的干预时机[43]. 基于精确的生长动力学评估和肿瘤生长与血管形成之间相互依存关系的判断, 该模型能够为癌症的治疗设定精确的治疗时间间隔和用药剂量, 这种有针对性的治疗方案将能大大减少患者在治疗过程中所承受的痛苦, 也能为医疗人员带来更大的便利. 已经有研究在胶质瘤肿瘤进行基于计算机数学模型基础上的临床研究设计, 为临床研究的合理设计提供了一个便捷的手段[44].
对肿瘤生长的准确预测是确定放疗及化疗剂量的关键点之一, 同时也可以帮助指导患者进行筛查的频率及疗法是否有效的重要依据. Talkington等[45]在肝癌和乳腺癌中运用4种数学模型, 即: 幂、指数、冈泊兹、Logistic和Spratt's广义Logistic模型, 验证了5个数据集, 最终观察到2种类型的肿瘤都会通过2/3的幂定律来进行生长, 这同肿瘤表面的细胞的生长结论是一致的. 该研究结果提示数学模型可以有效地帮助确定不同肿瘤的生长模式. Tepper等[46]研究表明, 应用肿瘤的热成像进行肿瘤生物学状态的检测, 也是判断肿瘤生物学行为即转移的较好的方法. 而在早先Hlatky等[47]的研究中, 已经就肿瘤细胞体外倍增时间的问题进行了卓有成效的探讨, 并提出了胞质分裂阻滞的方法.
肿瘤侵袭性可能是由肿瘤生长的组织环境决定的, Anderson等[48]建立的这一数学模型, 结论认为: 肿瘤周围的组织环境越恶劣越贫瘠, 肿瘤的侵袭性就会越强[48]. Neal等[49]建立起了一个数学模型命名为Days Gained, 在预测胶质瘤复发方面具有非常高的准确度.
由于数理医学是将当代数学理论、高性能科学计算和现代医学结合起来的一门崭新的交叉学科. 因此, 运用数理医学的概念, 可以为医生准确地提供人体器官的各种组织、血管等的相对位置, 以及各种解剖信息的定量描述, 而且能预测诸如老年痴呆症、自闭症、肥胖症等疾病的发生与演化、揭示疾病的发生机制等, 从而帮助医生制订准确的医疗方案.
数理医学在当今大数据时代发挥着重要的作用. 特别在肿瘤精准治疗成为当今主流的时代, 大数据显得尤为重要[50]. 尽管目前还有很多的挑战, 但是, 从长远来看, 大数据无疑为医学科学的发展提供了无尽的宝藏, 因此美国国立卫生研究院提出了BD2K的设想并已经付诸实施[51].
大数据的意义在于, 能从数据中挖掘出能对肿瘤临床诊断、治疗及预后有价值的信息. 如果不能好好利用好临床收集到的数据, 那么空有一堆数据, 即使体量再大, 也不能称之为大数据. Garraway等[52]的研究表明, 很多肿瘤的发病概率呈现出一种类似于长尾分布的特征. 也就是说, 癌症作为一种基因突变疾病, 虽然对部分癌症类型, 是由于某些特定基因高频突变所致, 但是更多的癌症, 是由很多的发生概率极小的基因突变所致. 进一步的临床分析表明, 基因组分析在患者治疗决策中具有重要的作用[53]. 2013-12, 美国临床肿瘤学会开启了一个利用大数据帮助癌症治疗的项目CancerLinQTM, 该项目设计的目的在于, 力图收集成千上万癌症患者的诊疗数据, 用于指导对医疗系统内其他患者的治疗. 但是, Weinberg等[54]认为, 大数据和癌症之间存在不稳定的关系. 他认为, 从肿瘤里的蛋白质间的相互作用到基因突变, 各方面多形式的数据膨胀, 已经远远超过研究人员的解读能力.
中国是拥有世界上潜在规模最大临床数据资源的国家, 如何有效地存储并利用数据的是今后的重要研究领域之一. 大数据的应用不但可以有很高的临床及科研价值, 还可以产生很高的卫生经济价值. 通过对肿瘤患者的大数据进行分析, 可以精准地分析患者的体征、治疗费用和疗效数据, 可避免过度治疗. 通过进一步比较各种治疗措施的效果, 医生可更好地确定临床最有效、效益最好的治疗方法. 目前, 国内已经相继建立起了肝癌、胃癌、肠癌等肿瘤数据库. 这些数据库的建立为临床肿瘤患者的管理及研究提供了非常宝贵的信息资源. 但是, 不可否认, 目前国内的数据库存在质量不高、管理不规范以及"信息孤岛"的问题, 期待在今后不断加以改进.
利用信息技术在对医院患者的历史性数据分析的基础上, 对现有患者入院时疾病风险因素进行合理性归类, 同时采用统计学建模方法, 对其发生的风险概率实现精准推算, 从而达到对治疗效果的合理预测目的. 全套模型分3类, 共900多个, 包括全部近3万条国际疾病诊断和手术编码和其他因素[55]. Golub等[56]通过对急性白血病亚型识别与信息基因选取问题的研究结果, 提出了"信噪比"的方法. 他们采用加权投票的方法进行亚型的识别, 仅根据72个样本就从7129个基因中选出了50个可能与亚型分类相关的信息基因. Golub等[56]则利用支持向量机的方法再从中选出了8个可能的信息基因. Relief算法对基因标签的选择作了很好的预处理, 充分利用BP神经网络, 建立的癌症患者诊断模型.
总之, 大数据是目前社会的热点. 医疗数据开发是倾向于激活没有动起来的医疗数据, 比如电子病历(electronic medical record, EMR). 医院和诊所拥有大量EMR数据, 这些数据来源直接、准确和可靠. 建立中国肿瘤医疗大型数据库, 归纳出以肿瘤为代表性的医疗信息, 鉴别出优质治疗方法及高疗效药物, 创建肿瘤治疗公共平台, 实行即时数据录入, 医患双方选取有效疗法, 进行个体性指导治疗, 提高肿瘤患者的生存寿命.
目前肿瘤的个体化治疗走向精准医学时代. 精准医学是以基因组学及其他因素如医学影像、健康信息技术为支持, 从而开发新疗法, 将基因学的成功转化为更大的价值. 精准医学中的新内容临床信息和信息学是精准医学发展的重中之重. 其目标之一是提供患者个性化诊断、监测、治疗. 开发新方法或新系统将临床描述性信息转化为数字化临床肿瘤信息学, 还有许多工作要做. 例如, 数字评分系统与恶性肿瘤患者的基因谱或蛋白质谱相关联, 从而监测疾病特异性、级别特异性、严重程度特异性的标志物和网络动态变化. 对临床医师而言, 点击任意临床表型能同时找到与之相关的基因或蛋白信息, 并通过这种方式指出恶性肿瘤分子机制, 治疗敏感性, 耐药性, 潜在监测系统, 推测预后等, 是相当令人兴奋和有意义的事情. 然而, 最具挑战性的难题之一是如何创建可被接受的、标准化的、可重复性的系统/模式, 将临床描述性信息表型转化为数字化模型. 不可否认, 数理医学目前仍旧是一个新兴学科, 其发展需要各个学科之间卓有成效的合作, 并且需要良好的科研设计及资金支持, 相信随着研究的深入及成果, 数理医学一定会为临床医生提供更加有效便捷的诊断治疗手段.
总之, 数理医学不仅可以重构人体内部组织器官、肿瘤病灶区等的几何形状, 各种组织、血管等的相对位置, 以及各种解剖信息的定量描述, 而且可以预测肿瘤的发生与演化, 刻画肿瘤的发生机制, 揭示肿瘤学科的内在规律, 从而帮助医生制定准确的医疗方案, 达到为患者造福的终极目标.
目前交叉学科在医学研究领域中特别是对临床医学的发展起到了重要的推动作用, 其中, 数理医学贡献巨大. 但是, 数理医学与临床医学的交叉学科研究仍处于初级阶段. 数理医学在临床诊断设备、图像、信息化、大数据及自动化方面在近30年来取得了巨大的成果. 其将一些基本的数理学理论整合到医学研究中, 对于发现恶性肿瘤发生发展的机制亦有重要的作用, 有望成为今后肿瘤临床及基础研究的新的发展方向之一.
数理医学在恶性肿瘤微创治疗中的手术导航、数据优化、三维模拟; 以及数理医学在肿瘤治疗疗效及预后的数学模型的建立. 在肿瘤细胞动力学研究, 肿瘤发生发展转移的规律研究上均是目前研究的前沿.
系统阐述了数理医学在消化系肿瘤的诊断、治疗, 特别是微创治疗中的研究现状. 数理医学在肿瘤患者的生存预测及细胞动力学特征亦进行了阐述. 特别是在大数据时代如何很好利用好数理医学这个重要大研究工具为临床服务是今后的重要发展方向之一.
数理医学最大优势在于解决临床问题. 在肿瘤大数据分析、数理模型建立及手术或微创治疗的自动化深度学习理论的研究方面是今后的重要发展方向之一.
蒋晓东, 教授, 主任医师, 连云港市第一人民医院肿瘤科
本论文对数理医学在肿瘤中的研究现状进行了综述, 较好地介绍了数理医学在肿瘤诊断、治疗中的应用, 作者表达了自己的观点, 并进行了展望, 具有较好的参考意义.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
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编辑:郭鹏 电编:胡珊
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