述评 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2017. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2017-07-08; 25(19): 1728-1734
在线出版日期: 2017-07-08. doi: 10.11569/wcjd.v25.i19.1728
IBD血清学标志物的临床应用前景
阮慧杰, 许翠萍
阮慧杰, 许翠萍, 山西医科大学第一医院消化内科 山西省太原市 030001
许翠萍, 主任医师, 主要从事炎症性肠病、消化系肿瘤、肝细胞再生与癌变及功能性胃肠病方面的研究.
作者贡献分布: 此课题由许翠萍设计; 文献收集与写作由阮慧杰完成; 许翠萍审校.
通讯作者: 许翠萍, 主任医师, 030001, 山西省太原市迎泽区解放南路85号, 山西医科大学第一医院消化内科. cuipingxu@hotmail.com
收稿日期: 2017-03-22
修回日期: 2017-04-20
接受日期: 2017-05-02
在线出版日期: 2017-07-08

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病, 包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD). 目前IBD的诊断及临床过程主要依据其临床表现、常规检验、影像学特征、内镜所见及组织病理综合判断, 但远未满足临床实践. 因此, 寻找一种简单、准确的诊断方法成为目前亟待解决的问题. 迄今, IBD相关血清学标志物的应用对IBD的诊断与鉴别诊断、疾病严重程度界定、疗效判断和预后评估均凸显出其临床优势. 本文就近年来IBD血清学标志物的研究及其临床应用前景作一述评.

关键词: 炎症性肠病; 血清学标志物; 临床应用

核心提要: 多项炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)血清学标志物联合检测可以提高对溃疡性结肠炎/克罗恩病诊断及鉴别诊断的敏感性与特异性, 在IBD的诊断及鉴别诊断、疾病的严重程度与活动度的判断、疗效及预后的评估等方面具有重要意义.
引文著录: 阮慧杰, 许翠萍. IBD血清学标志物的临床应用前景. 世界华人消化杂志 2017; 25(19): 1728-1734
Clinical application prospects of serum markers for inflammatory bowel disease
Hui-Jie Ruan, Cui-Ping Xu
Hui-Jie Ruan, Cui-Ping Xu, Department of Gastroenterology, the First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China
Correspondence to: Cui-Ping Xu, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the First Hospital of Shanxi Medical University, 85 Jiefang South Road, Yingze District, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China. cuipingxu@hotmail.com
Received: March 22, 2017
Revised: April 20, 2017
Accepted: May 2, 2017
Published online: July 8, 2017

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic non-specific intestinal inflammatory disease with unknown etiology, including ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). Current clinical diagnosis of IBD mainly relies on clinical manifestations, routine blood tests, imaging, endoscopic and histopathological evaluations. However, all these approaches are not satisfying in clinical practice. There is currently an urgent need to find a simple and accurate diagnostic method. IBD-related serological markers have many advantages in the diagnosis and differential diagnosis, assessment of disease severity, and judgment of curative effect and prognosis in IBD. This paper will discuss the potential clinical application prospects of serum markers for IBD.

Key Words: Inflammatory bowel disease; Serological markers; Clinical application
0 引言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)在西方国家属于常见病, 中国IBD的发病率逐年增加. 至今IBD的病因与发病机制不明, 其病情多变、病程迁延、随病程的延长增加癌变风险[1], 因此对IBD早期明确诊断、及时有效治疗、精确判断疗效和客观评估预后是亟待解决的问题. 由于IBD临床表现缺乏特异性, 诊断依据缺乏金标准, 其疾病的严重程度及疗效判断与预后评估尚无简易客观可量化的指标[2]. 尽管IBD的发病机制至今尚未阐明, 但医学界普遍认为是环境因素与遗传因素共同作用诱发的免疫功能异常相关性疾病. 因此, 针对IBD相关抗体血清标志物的动态定量测定将有助于IBD的临床诊疗.

1 概述IBD血清标志物的分类及其在溃疡性结肠炎和克罗恩病中的意义

在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)与克罗恩病(Crohn's disease, CD)患者血清中已发现多种相关的血清学标志物, 主要包括自身抗体和抗微生物抗体两大类[3], 他们多以单独或联合检测的方式应用于IBD的诊断与鉴别诊断、疾病活动性判断和对预后的预测等(表1).

表1 IBD血清标志物的分类及其在UC和CD中的意义.
抗体分类血清标志物在UC和CD中的意义
自身抗体ANCA鉴别UC和CD(UC: ANCA+/ASCA-; CD: ANCA-/ASCA+); ANCA+应用于UC的诊断.
PAB特异性高, 敏感性低, 意义不明.
GAB联合ANCA检测可提高UC的诊断特异性, 有助于UC和CD的鉴别诊断.
抗微生物抗体ASCA鉴别UC和CD; ASCA+应用于CD的诊断.
ALCAALCA、ACCA、AMCA分别同ASCA 联合检测时均可提高诊断及 鉴别诊断IBD的特异性与敏感性.
ACCA
AMCA
Anti-Omp C多见于ASCA阴性CD确诊者、肠道穿孔者、需要早期手术者.
I2抗体多见于肠道狭窄者、需要早期手术者.
抗CBirl抗体与CD的回肠受累以及狭窄、穿孔相关.
IBD: 炎症性肠病; UC: 溃疡性结肠炎; CD: 克罗恩病; ANCA: 抗中性粒细胞胞浆抗体.
2 解析IBD血清标志物在UC和CD中的应用现状

抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)是由Davies于1982年在肾小球肾炎和系统性血管炎患者血清中发现, 他是一组以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为抗原的自身抗体, 可通过毛细血管中的中性粒细胞、单核细胞或肠上皮细胞引起溶菌酶释放, 导致大面积血管和肠道组织损害[4]. 国外Bansi等[5]的研究表明UC患者ANCA阳性率达40%-80%, 诊断UC的特异性和敏感性分别为98%和42%; 国内相关研究发现, ANCA诊断UC的特异性与敏感性分别为92.7%和65.9%. 根据间接免疫荧光检测法(indirect immunofluorescence, IIF)中荧光集中位置将ANCA分为胞浆型(cytoplasmic-ANCA, cANCA)和核周型(perinuclear-ANCA, pANCA), 而核周型又有典型和非典型之分, 与IBD相关的ANCA主要是非典型pANCA. 有文献报道[6], pANCA在UC患者中的阳性率和敏感度较高. 目前临床常用的间接免疫荧光ANCA检测方法仅可定性. 新近国内有ANCA定量ELISA试剂盒经临床验证, 可以定量检测UC患者血清非典型的pANCA, 与其相关的靶抗原主要为杀菌渗透性增强蛋白(bactericidal/permeability-in-creasing protein, BPI)[7]. 有研究[8]认为ELISA定量检测ANCA呈阳性结果时, 同时荧光免疫染色为核周型, 可使UC的诊断达94%.

抗酿酒酵母抗体(anti-saccharomyces cerevisiae antibody, ASCA)是抗多聚糖抗体家族中临床运用最广的抗体, 是一种针对酵母菌属的抗体, 其主要靶点是酵母菌细胞壁上磷肽甘露多聚糖成分, 可能与病变肠段因炎症使渗透性升高, 酵母菌抗原暴露于免疫反应细胞机会增加相关[9]. 临床上的检测方法主要为IIF和ELISA法检测, ASCA包括IgG和IgA两种亚型, 研究[10]表明ASCA-IgG/IgA对于CD患者具有较高阳性预测率和特异性, 其中IgG相较于IgA阳性预测值更高. 对于不同亚型CD患者的ASCA-IgG/IgA表达水平的研究, 国外报道[11]提示其存在高低水平不同或仅表达其中一种; 而国内对该研究的报道较少, 仅有数篇小样本研究. 不同研究中同一指标的阳性率、敏感度、特异度差异较大, 这与实验室检测方法、种族、年龄有一定的关系. Prideaux等[12]的研究表明ASCA诊断CD的特异性为90%-100%, 灵敏性为37%-72%; 国内杨梅等[13]的研究表明ASCA诊断CD的特异性为94.5%, 灵敏度为55%. 由以上研究结果表明, ANCA与ASCA诊断IBD的敏感性较低, 不适于IBD的筛查; 但特异性较高, 可用于IBD的诊断, ASCA+可更好地应用于CD的诊断. ANCA和ASCA对UC和CD的鉴别诊断也具有重要意义, 尤其是两者联合检测可提高鉴别诊断的效应. 2010年世界胃肠病学实践指南[14]提出, ANCA+/ASCA-可提示UC, ASCA+/ANCA-可提示CD; 国外Nisihara等[15]研究则表明ANCA+/ASCA-诊断UC的特异性与灵敏性分别为100%和43%, ASCA+/ANCA-诊断CD的特异性和灵敏性分别为93%和57%, 均高于单独检测ANCA和ASCA. Seow等[16]的研究提示包括ASCA在内的多种抗多聚糖抗体联合检测有助于CD诊断; 国内的何淳等[17]进行ANCA、ASCA、GAB、PAB四种抗体联合检测诊断CD的敏感度与特异度分别达55%和90%.

抗胰腺腺泡抗体(antibodies against exocrine pancreas, PAB)由Stöcker等[18]于1987年在IBD患者的血清中发现, 酶原颗粒膜糖蛋白2(GP2)是PAB的主要抗原. Prideaux等[19]研究表明, CD患者抗GP2抗体阳性率达29%, 明显高于UC患者抗GP2抗体的阳性率10%; 另有文献报道[20]27%-39%的CD患者血清中存在PAB, 而只有0%-5%的UC患者血清中存在PAB; 国内也有相关研究表明, CD患者的PAB阳性率达30%-40%, 而UC患者及正常人群的阳性率仅为5%以下. 然而Joosseen等[21]的研究表明, PAB在UC患者中的阳性率亦可达24%. Lakatos等[22]的研究提出PAB与ASCA联合检测可提高CD鉴别诊断的敏感性. 综合评判PAB与IBD相关研究结果表明: PAB检测对CD的特异性较高, 但其敏感性太低, 因此在IBD的临床应用中价值有限.

抗杯状细胞抗体(antibodies to goblet cells, GAB)参与小肠上皮修复和炎症调节, 是IBD的一个重要免疫靶点. 国外Ardesjö等[23]的研究表明, GAB在IBD中的阳性率达84%. 相关报道[24,25]显示GAB在UC患者中的阳性率达15.0%-46.6% , 而在CD患者中为14.0%-33%; 杨冬等[26]报道GAB在UC患者中的阳性率为35.2%; 张玲玲等[27]的研究中UC和CD组均未检出GAB的表达; 李慕然等[28]的研究提示UC患者和CD患者的GAB阳性率未见明显差异. Bansi等[5]研究提示PAB、GAB联合pANCA检测可提高对IBD尤其是UC诊断的特异性. 总之, GAB是否能作为UC的特异性血清学标志物有待进一步研究证实, 但GAB联合PAB、pANCA检测可提高UC的诊断特异性, 有助于IBD的鉴别诊断.

抗乙糖苷昆布糖抗体(anti-laminaribioside, ALCA)、抗乙糖苷壳糖抗体(anti-chitobioside, ACCA)、抗乙糖苷甘露二糖抗体(anti-mannan, AMCA)于2006年发现, 是继ANCA与ASCA之后近年研究的热点. 他们的抗原靶点均为细菌、真菌等微生物的细胞壁成分, 可与中性粒细胞上的受体结合而产生免疫反应. Kuna[29]的研究表明, ALCA、ACCA、AMCA是与CD有关的血清学标志物. 国外文献报道[30], ALCA、ACCA、AMCA在CD患者中的阳性率分别是37.5%、36.0%、28.0%, 其中44.0%ASCA阴性的CD患者至少有一种抗多聚糖抗体阳性, 说明ALCA、ACCA、AMCA对ASCA阴性的CD患者具有重要临床价值. 姚芳等[31]研究表明, ALCA、ACCA、AMCA与ASCA联合检测时可提高诊断及鉴别诊断IBD的特异性与敏感性; Prideaux等[12]的研究则提示ALCA、ACCA、AMCA中任意两项联合检测都可提高诊断CD的敏感性达85%-99%, 在鉴别诊断UC与CD方面的作用是获得肯定的. 在临床实践中, 如能对ALCA、ACCA、AMCA、ASCA多指标联合检测可有助于提高诊断及鉴别诊断IBD的特异性与敏感性.

抗细胞外膜孔道蛋白C抗体(Anti-Omp C)是一种直接抗大肠埃希菌细胞外膜孔道蛋白C的抗体[32], 于2000年由Cohavy等[33]通过ELISA的方法发现. 研究表明, OmpC抗体存在IgG和IgA两个亚型. Landers等[34]报道OmpC-IgA抗体在CD患者血清中分泌过多, 50%的CD患者可检测到OmpC-IgA抗体, 尤其多见于伴发穿孔的CD患者; Cohavy等[33]发现, 与正常人群相比, OmpC-IgG抗体在UC患者, 尤其是ANCA阳性患者中有更高的表达. 此外检测Anti-OmpC可发现一些其他血清学标志物无法诊断的IBD患者. 但Anti-Omp C诊断UC和CD时的敏感性均较低, 且Anti-Omp C-IgG和Anti-Omp C-IgA两个亚型较难区分, 使其在临床上诊断IBD的应用和鉴别诊断UC与CD的应用均受到限制.

I2抗体(Anti-I2)是一种细菌DNA片段, 他最初发现于假单胞杆菌, 也可在活动性CD患者的单层柱状上皮细胞中克隆得到[35]. Mow等[36]研究表明Anti-I2在CD患者中的阳性率为59.4%. Targan等[37]研究提示Anti-I2的阳性率及抗体水平的高低不仅与CD患者的亚型相关, 还与CD患者的病变部位、是否穿孔及是否行小肠手术相关. Wei等[38]研究结果表明Anti-I2和Anti-Omp C同时存在时可延长IBD的病程. Dubinsky等[39]的研究则表明, 约50%的CD患者Anti-I2阳性表达, 但在UC患者、非IBD患者及健康人群中亦有较高的阳性率, 故其也不能作为CD的特异性血清学标志物用于CD的诊断. 但其鉴别UC和CD的特异性较高, 尤其是同ANCA或ASCA联合检测时, 更有助于鉴别UC与CD.

抗细菌鞭毛蛋白CBirl抗体(Anti-Cbirl)是从结肠大鼠模型中发现的一种细菌鞭毛蛋白, 可引起较强烈的B细胞反应和T细胞反应[40]. 孙瑾等[41]研究对IBD患者血清Anti-CBirl的反应性进行检测, 发现CD患者的反应性明显高于UC患者的反应性; 提示Anti-CBirl与回肠部位受累、肠道狭窄及穿孔密切相关. Lakatos等[42]的研究指出, 50%的CD患者表现为Anti-CBirl阳性, UC患者和健康志愿者的阳性率则为6%和8%. Papadakis等[43]的研究表明, Anti-CBirl水平较高的CD患者小肠疾病的发生率也较高. Targan等[37]研究表明Anti-CBirl对CD的诊断具有特异性, 但敏感性较差. 故认为Anti-CBirl在诊断CD时也受到一定限制, 但其有助于UC与CD的鉴别诊断.

3 评估IBD血清标志物对其病情活动性、严重程度、疗效判断及预后的价值

临床上多以改良Truelove法和Witts法评估UC的严重程度, 以CDAI评分评估CD的活动性及严重程度[31], 但临床实践表明单纯以上述方法评估IBD的病情并不精确. 2012年IBD诊断与治疗的共识意见[44]指出, 炎性标志物如血清CRP、血清ESR等均可作为评估IBD活动度、严重程度的重要参考指标. 周峰等[45]的研究表明, 重度UC的ANCA阳性率较轻中度UC明显增高; 何斌等[46]研究认为ANCA水平与UC严重程度有关, 发现ANCA阳性的UC患者较ANCA阴性UC患者肠黏膜血管炎的发生率高; 国外的Singh等[47]的研究发现, ANCA阳性的UC患者术后治疗出现慢性隐窝炎的几率较ANCA阴性的UC患者明显升高; 故ANCA在UC患者的表达水平及变化极有可能作为评估其疾病严重程度的客观指标, 定量和/或定性检测IBD患者血清ANCA, 不仅有助于其诊断及鉴别诊断, 同时也可达到监测病情变化、指导临床用药、提示预后情况等作用.

Mow等[36]的研究提示, ASCA阳性可以预测CD的发病及进展速度, 并且更易发生肠道狭窄和穿孔, 抗OmpC则与肠壁穿孔、肠道狭窄及小肠外科手术有关, 且两者同时阳性者比单项阳性者疾病进展更快; 此研究同时还发现Anti-I2阳性的CD患者发生纤维狭窄的可能性更高. 有研究[48]认为PAB阳性的CD患者出现肠道穿透型病变的可能性大, 但另一部分学者则认为两者无关. ASCA、ALCA、ACCA、AMCA、抗OmpC、Anti-I2均与CD相关, 联合检测以上几种抗体, 抗体阳性数量越多, CD患者病情越重, 需要进行手术治疗的可能性也越大.

临床已知的IBD血清学标志物中, ANCA、GAB、抗OmpC-IgG与UC相关, ASCA、ALCA、ACCA、AMCA、抗OmpC-IgA、Anti-I2、Anti-CBirl与CD相关. 以上血清学标志物在IBD患者中具有高特异性, 有助于IBD的诊断与鉴别诊断, 尤其适用于临床表现无特征性的IBD; 但敏感性均较低, 不适宜单独作为IBD的筛查方法用于临床. 当前ANCA和ASCA的检测已纳入世界胃肠组织所制定的IBD诊断的全球指南[49]. 指南中明确指出pANCA+/ASCA-的测定结果可以提示UC; pANCA-/ASCA+的测定结果可以提示CD. 美国炎症性肠病协会把IBD患者血清中ANCA和ASCA两类抗体的检测列为IBD的血清生物标志物用于IBD的诊断. 美国最大的蓝盾保险公司(Blue Cross & Blue Shield)在其医疗保险指南中明确指出了血清ANCA和ASCA抗体的检测作为诊断检测不仅可以改善IBD诊断的效率和正确性, 而且能减少使用其他诊断方法的申请程序, 避免侵入性的检测风险. 美国最近的一项新的大数据研究发现IBD患者在出现症状或被诊断的数年之前血清标志物已经在血中存在, 这项研究证实IBD血清标志物不仅有利于预测IBD的发生和发展, 而且这些标志物的量与最初诊断时疾病的严重程度相关. IBD血清标志物还有利于对IBD患者致癌风险的评估: IBD患者由于肠道炎症反复发作使肠黏膜组织长期损伤, 导致细胞增生异常, 因此IBD患者被列为直结肠癌高发人群. 据统计UC出现结直肠癌变的发生率在4%左右, 他比正常人群发生大肠癌概率高48倍. 特别是病程大于10年的患者[50]. 国际著名的IBD学者Soubières等[51]在2016-02的《世界胃肠病药理和治疗学》杂志撰文中详细阐述了检测ANCA和ASCA的临床意义.

4 结论

多项IBD血清学标志物联合检测可以提高对UC/CD诊断的敏感性与特异性, 在IBD的诊断及鉴别诊断、疾病的严重程度与活动度的判断、疗效及预后的评估等方面具有重要意义. 尤其是通过对IBD血清ANCA-IgG、ASCA-IgG、ASCA-IgA水平的动态定量检测, 可以配合肠镜/病理组织分析提高临床对IBD的诊断、鉴别诊断、以及对疾病活动阶段性的观察和用药疗效判断中的科学性和准确度. 目前中国部分医院已开展IBD血清标志物的联合检测, 但基于临床对IBD血清学标志物在IBD诊断意义方面的不熟悉、不信任或不重视, 使其未能获得比肩国外的临床应用. 今后, 应当通过对IBD血清学标志物及实验室检测技术更多的研究和推广, 从而对IBD血清标志物在临床中的应用起到推进作用、提高IBD血清学标志物在IBD诊疗中的价值.

评论
背景资料

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是以慢性肠道炎症为主要表现的一组症候群, 其复杂的免疫机制始终困扰着临床诊治. IBD缺乏特异性病理改变及典型的临床表现, 不能依据某一症状或某项检查明确诊断. 故对IBD相关自身抗体血清标志物的研究, 可能成为诊治IBD的新靶点.

研发前沿

本文系统阐述了IBD相关的多种血清学标志物的分类及其临床应用前景, 旨在单项检测或多项联合检测IBD血清学标志物, 从而提高对IBD诊断及鉴别诊断、判断疾病的活动度与疗效及评估预后的准确性.

相关报道

钱家鸣教授对目前临床及实验室多见的IBD血清学标志物的研究进展和临床应用进行较为全面的综述, 包括单独和/或联合检测血清学标志物对IBD的诊断、鉴别诊断、病情变化及预后情况的影响, 以及相关检测方法的研究和推广.

创新盘点

据全球市场/产业分析预报情报公司介绍, 2017年全球IBD治疗和生物标志物检测的市场规模大约为62亿美金, 约合400多亿人民币. 中国市场的潜力很大, 但还有待开发.

应用要点

对血清ANCA-IgG、ASCA-IgG、ASCA-IgA水平的动态定量检测, 并配合肠镜/病理组织分析及临床表现, 对IBD的诊疗具有潜在的应用前景.

名词解释

炎症性肠病(IBD): 专指病因未明的炎症性肠病, 包括溃疡性结肠炎和克罗恩病. 其病因和发病机制尚未完全明确, 目前认为是由多因素相互作用所致, 包括环境、遗传、感染和免疫因素.

同行评议者

董卫国, 教授, 武汉大学人民医院消化内科

同行评价

本文对IBD相关的多种血清学标志物的分类及其临床应用前景进行了综述, 旨在单项检测或多项联合检测IBD血清学标志物, 从而提高对IBD诊断及鉴别诊断、判断疾病的活动度与疗效及评估预后的准确性, 具有一定的临床指导意义.

手稿来源: 邀请约稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 山西省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:马亚娟 电编:李瑞芳

1.  Sartor RB. Review article: the potential mechanisms of action of rifaximin in the management of inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43 Suppl 1:27-36.  [PubMed]  [DOI]
2.  Wilkins T, Jarvis K, Patel J. Diagnosis and management of Crohn's disease. Am Fam Physician. 2011;84:1365-1375.  [PubMed]  [DOI]
3.  Cardile S, Romano C. Current issues in pediatric inflammatory bowel disease-associated arthropathies. World J Gastroenterol. 2014;20:45-52.  [PubMed]  [DOI]
4.  Schreiber A, Choi M. The role of neutrophils in causing antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis. Curr Opin Hematol. 2015;22:60-66.  [PubMed]  [DOI]
5.  Bansi DS, Chapman RW, Fleming KA. Prevalence and diagnostic role of antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:881-885.  [PubMed]  [DOI]
6.  Riis L, Vind I, Vermeire S, Wolters F, Katsanos K, Politi P, Freitas J, Mouzas IA, O'Morain C, Ruiz-Ochoa V. The prevalence of genetic and serologic markers in an unselected European population-based cohort of IBD patients. Inflamm Bowel Dis. 2007;13:24-32.  [PubMed]  [DOI]
7.  赵 玲莉. ANCA检测在非血管炎疾病诊断中的研究进展. 实用检验医师杂志. 2014;6:1113-1116.  [PubMed]  [DOI]
8.  Mokrowiecka A, Kumor A, Jakubczyk E, Pietruczuk M, Malecka-Panas E. The application of Montreal classification in different clinical and serological IBD subtypes. Hepatogastroenterology. 2010;57:787-793.  [PubMed]  [DOI]
9.  王 玉萍, 王 承党. 炎症性肠病患者血清抗体检测的临床意义. 胃肠病学. 2015;20:687-689.  [PubMed]  [DOI]
10.  Zhou G, Song Y, Yang W, Guo Y, Fang L, Chen Y, Liu Z. ASCA, ANCA, ALCA and Many More: Are They Useful in the Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease? Dig Dis. 2016;34:90-97.  [PubMed]  [DOI]
11.  Ryan JD, Silverberg MS, Xu W, Graff LA, Targownik LE, Walker JR, Carr R, Clara I, Miller N, Rogala L. Predicting complicated Crohn's disease and surgery: phenotypes, genetics, serology and psychological characteristics of a population-based cohort. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38:274-283.  [PubMed]  [DOI]
12.  Prideaux L, De Cruz P, Ng SC, Kamm MA. Serological antibodies in inflammatory bowel disease: a systematic review. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:1340-1355.  [PubMed]  [DOI]
13.  杨 梅, 许 翠萍, 李 倩. 抗中性粒细胞和酿酒酵母细胞抗体测定在炎症性肠病中的应用. 当代医学. 2014;20:11-12.  [PubMed]  [DOI]
14.  Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, Cohen H, Eliakim R, Fedail S, Gearry R, Goh KL, Hamid S, Khan AG. 2010年世界胃肠病学组织关于炎症肠病诊断和治疗的实践指南. 胃肠病学. 2010;15:548-558.  [PubMed]  [DOI]
15.  Nisihara RM, de Carvalho WB, Utiyama SR, Amarante H, Baptista ML. Diagnostic role and clinical association of ASCA and ANCA in Brazilian patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 2010;55:2309-2315.  [PubMed]  [DOI]
16.  Seow CH, Stempak JM, Xu W, Lan H, Griffiths AM, Greenberg GR, Steinhart AH, Dotan N, Silverberg MS. Novel anti-glycan antibodies related to inflammatory bowel disease diagnosis and phenotype. Am J Gastroenterol. 2009;104:1426-1434.  [PubMed]  [DOI]
17.  何 淳, 张 署澜, 李 永哲, 张 海莹, 佟 大伟. 炎症性肠病患者中四种自身抗体联合检测的临床意义. 标记免疫分析与临床. 2008;15:268-271.  [PubMed]  [DOI]
18.  Stöcker W, Otte M, Ulrich S, Normann D, Finkbeiner H, Stöcker K, Jantschek G, Scriba PC. Autoimmunity to pancreatic juice in Crohn's disease. Results of an autoantibody screening in patients with chronic inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl. 1987;139:41-52.  [PubMed]  [DOI]
19.  Prideaux L, Kamm MA, De Cruz P, van Langenberg DR, Ng SC, Dotan I. Inflammatory bowel disease serology in Asia and the West. World J Gastroenterol. 2013;19:6207-6213.  [PubMed]  [DOI]
20.  Bogdanos DP, Rigopoulou EI, Smyk DS, Roggenbuck D, Reinhold D, Forbes A, Laass MW, Conrad K. Diagnostic value, clinical utility and pathogenic significance of reactivity to the molecular targets of Crohn's disease specific-pancreatic autoantibodies. Autoimmun Rev. 2011;11:143-148.  [PubMed]  [DOI]
21.  Joossens S, Vermeire S, Van Steen K, Godefridis G, Claessens G, Pierik M, Vlietinck R, Aerts R, Rutgeerts P, Bossuyt X. Pancreatic autoantibodies in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2004;10:771-777.  [PubMed]  [DOI]
22.  Lakatos PL, Altorjay I, Szamosi T, Palatka K, Vitalis Z, Tumpek J, Sipka S, Udvardy M, Dinya T, Lakatos L. Pancreatic autoantibodies are associated with reactivity to microbial antibodies, penetrating disease behavior, perianal disease, and extraintestinal manifestations, but not with NOD2/CARD15 or TLR4 genotype in a Hungarian IBD cohort. Inflamm Bowel Dis. 2009;15:365-374.  [PubMed]  [DOI]
23.  Ardesjö B, Portela-Gomes GM, Rorsman F, Gerdin E, Lööf L, Grimelius L, Kämpe O, Ekwall O. Immunoreactivity against Goblet cells in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:652-661.  [PubMed]  [DOI]
24.  Homsak E, Micetić-Turk D, Bozic B. Autoantibodies pANCA, GAB and PAB in inflammatory bowel disease: prevalence, characteristics and diagnostic value. Wien Klin Wochenschr. 2010;122 Suppl 2:19-25.  [PubMed]  [DOI]
25.  Hibi T, Ohara M, Kobayashi K, Brown WR, Toda K, Takaishi H, Hosoda Y, Hayashi A, Iwao Y, Watanabe M. Enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) and immunoprecipitation studies on anti-goblet cell antibody using a mucin producing cell line in patients with inflammatory bowel disease. Gut. 1994;35:224-230.  [PubMed]  [DOI]
26.  杨 冬, 王 贞. 炎症性肠病血清相关抗体检测的临床价值. 大连医科大学学报. 2010;32:343-347.  [PubMed]  [DOI]
27.  张 玲玲, 许 钟, 黄 国美, 白 班俊, 梁 丽, 李 宇. 血清抗体检测在炎症性肠病中的临床应用研究. 中国实用医药. 2016;26:1-3.  [PubMed]  [DOI]
28.  李 慕然, 刘 艳迪, 郑 晓莉, 张 庆瑜. 血清学抗体检测对炎症性肠病的诊断价值. 中国临床医师杂志(电子版). 2013;7:2425-2428.  [PubMed]  [DOI]
29.  Kuna AT. Serological markers of inflammatory bowel disease. Biochem Med (Zagreb). 2013;23:28-42.  [PubMed]  [DOI]
30.  Dotan I, Fishman S, Dgani Y, Schwartz M, Karban A, Lerner A, Weishauss O, Spector L, Shtevi A, Altstock RT. Antibodies against laminaribioside and chitobioside are novel serologic markers in Crohn's disease. Gastroenterology. 2006;131:366-378.  [PubMed]  [DOI]
31.  姚 芳, 范 一宏, 吕 宾. 血清学标记物在炎症性肠病中的研究进展. 胃肠病学. 2014;19:245-247.  [PubMed]  [DOI]
32.  唐 颢, 钱 家鸣. 血清标志物对炎症性肠病诊断和预后评判应用进展. 中国实用内科杂志. 2015;35:794-797.  [PubMed]  [DOI]
33.  Cohavy O, Bruckner D, Gordon LK, Misra R, Wei B, Eggena ME, Targan SR, Braun J. Colonic bacteria express an ulcerative colitis pANCA-related protein epitope. Infect Immun. 2000;68:1542-1548.  [PubMed]  [DOI]
34.  Landers CJ, Cohavy O, Misra R, Yang H, Lin YC, Braun J, Targan SR. Selected loss of tolerance evidenced by Crohn's disease-associated immune responses to auto- and microbial antigens. Gastroenterology. 2002;123:689-699.  [PubMed]  [DOI]
35.  王 建强, 黄 缘. 炎症性肠病血清学标志物的研究进展. 世界华人消化杂志. 2013;21:4110-4115.  [PubMed]  [DOI]
36.  Mow WS, Vasiliauskas EA, Lin YC, Fleshner PR, Papadakis KA, Taylor KD, Landers CJ, Abreu-Martin MT, Rotter JI, Yang H. Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology. 2004;126:414-424.  [PubMed]  [DOI]
37.  Targan SR, Landers CJ, Yang H, Lodes MJ, Cong Y, Papadakis KA, Vasiliauskas E, Elson CO, Hershberg RM. Antibodies to CBir1 flagellin define a unique response that is associated independently with complicated Crohn's disease. Gastroenterology. 2005;128:2020-2028.  [PubMed]  [DOI]
38.  Wei B, Huang T, Dalwadi H, Sutton CL, Bruckner D, Braun J. Pseudomonas fluorescens encodes the Crohn's disease-associated I2 sequence and T-cell superantigen. Infect Immun. 2002;70:6567-6575.  [PubMed]  [DOI]
39.  Dubinsky MC, Kugathasan S, Mei L, Picornell Y, Nebel J, Wrobel I, Quiros A, Silber G, Wahbeh G, Katzir L. Increased immune reactivity predicts aggressive complicating Crohn's disease in children. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1105-1111.  [PubMed]  [DOI]
40.  Fleshner P, Ippoliti A, Dubinsky M, Vasiliauskas E, Mei L, Papadakis KA, Rotter JI, Landers C, Targan S. Both preoperative perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody and anti-CBir1 expression in ulcerative colitis patients influence pouchitis development after ileal pouch-anal anastomosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:561-568.  [PubMed]  [DOI]
41.  孙 瑾, 于 成功. 炎症性肠病临床表型与免疫标记物的相关性. 胃肠病学. 2013;18:371-373.  [PubMed]  [DOI]
42.  Lakatos PL, Papp M, Rieder F. Serologic antiglycan antibodies in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2011;106:406-412.  [PubMed]  [DOI]
43.  Papadakis KA, Yang H, Ippoliti A, Mei L, Elson CO, Hershberg RM, Vasiliauskas EA, Fleshner PR, Abreu MT, Taylor K. Anti-flagellin (CBir1) phenotypic and genetic Crohn's disease associations. Inflamm Bowel Dis. 2007;13:524-530.  [PubMed]  [DOI]
44.  冉 志华. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)克罗恩病诊断的部分解读. 胃肠病学. 2012;17:721-723.  [PubMed]  [DOI]
45.  周 峰, 夏 冰, 陈 志涛. 血清学标记物在炎症性肠病中的诊断价值. 中华实验外科杂志. 2009;26:1173-1175.  [PubMed]  [DOI]
46.  何 斌, 孔 超美, 张 振玉, 陈 兴国. 抗中性粒细胞胞浆抗体对溃疡性结肠炎诊断的意义. 临床荟萃. 2008;23:746.  [PubMed]  [DOI]
47.  Singh S, Sharma PK, Loftus EV, Pardi DS. Meta-analysis: serological markers and the risk of acute and chronic pouchitis. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:867-875.  [PubMed]  [DOI]
48.  Pavlidis P, Romanidou O, Roggenbuck D, Mytilinaiou MG, Al-Sulttan F, Liaskos C, Smyk DS, Koutsoumpas AL, Rigopoulou EI, Conrad K. Ileal inflammation may trigger the development of GP2-specific pancreatic autoantibodies in patients with Crohn's disease. Clin Dev Immunol. 2012;2012:640835.  [PubMed]  [DOI]
49.  Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, Cohen H, Eliakim R, Fedail S, Gearry R, Goh KL, Hamid S, Khan AG. World Gastroenterology Organization Practice Guidelines for the diagnosis and management of IBD in 2010. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:112-124.  [PubMed]  [DOI]
50.  Krzystek-Korpacka M, Diakowska D, Bania J, Gamian A. Expression stability of common housekeeping genes is differently affected by bowel inflammation and cancer: implications for finding suitable normalizers for inflammatory bowel disease studies. Inflamm Bowel Dis. 2014;20:1147-1156.  [PubMed]  [DOI]
51.  Soubières AA, Poullis A. Emerging role of novel biomarkers in the diagnosis of inflammatory bowel disease. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2016;7:41-50.  [PubMed]  [DOI]