修回日期: 2017-04-14
接受日期: 2017-04-17
在线出版日期: 2017-06-28
肿瘤侵袭转移研究目前多聚焦肿瘤微环境对肿瘤细胞恶性生物学行为的调控解析, 而针对肿瘤细胞定植转移靶器官前, 由原发瘤诱导靶器官"土壤"微环境改变形成"预转移龛"的关注和认知却明显不足. 随着原发瘤来源肿瘤可溶性因子、膜泡、外泌体, 及募集骨髓衍生细胞在不同肿瘤动物模型转移靶器官中相继鉴定发现, 预转移龛加速促成转移在靶器官实现获得越来越多实验上的验证与支撑. 本文对肿瘤预转移龛形成的始动因素、细胞组分、形成调控、促转移发生机制进行总结综述, 并讨论预转移龛潜在的临床意义及其面临的挑战.
核心提要: 本文对预转移龛形成的始动因素, 细胞组分, 调控机制, 促转移机制等相关进展进行总结综述, 特别介绍其在消化系肿瘤动物模型的鉴定及其潜在应用价值, 提出预转移龛研究面临的问题与挑战.
引文著录: 吴思凡, 郑琼丹, 崔杰峰. 预转移龛形成--肿瘤转移研究新方向. 世界华人消化杂志 2017; 25(18): 1633-1639
Revised: April 14, 2017
Accepted: April 17, 2017
Published online: June 28, 2017
Present studies on cancer metastasis mainly focus on the effects of tumor microenvironment on the malignant properties of tumor cells. However, the formation of primary tumor-induced "pre-metastatic niche" and its significance in the process of tumor metastasis remain largely unknown. The identification of primary tumor-derived soluble factors, vesicles, exosomes and recruited bone marrow-derived cells in different tumor animal models have led to the acquisition of a large amount of experimental evidence to support the critical role of pre-metastatic niche in facilitating metastasis formation in the metastatic target organ. This paper reviews the initiation factors, cell components, formation and regulation of pre-metastatic niches, as well as its effects on metastasis, and discusses its potential clinical implication and the challenges faced.
- Citation: Wu SF, Zheng QD, Cui JF. Pre-metastatic niche: A new research direction of tumor metastasis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(18): 1633-1639
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i18/1633.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i18.1633
超过90%以上恶性肿瘤治疗失败的原因是治疗后的转移复发[1], 转移和复发目前依然是制约临床进一步提高恶性肿瘤治疗效果与预后的最大障碍. 在对恶性肿瘤转移认识的历史进程中, 有三个具有里程碑意义经典学说, 包括1889年Paget[2]以不同组织器官(适宜土壤)对同一肿瘤(种子)转移机会不均等所提出的"种子和土壤学说", 1928年, Ewing[3]以器官的血流、淋巴的引流方向解释转移所提出的"解剖机制学说"或"转移流体动力学学说", 以及1976年Bross等[4]以多步骤、多因素, 似多阶梯瀑布形容复杂转移过程所提出的"转移瀑布学说". 上述这些学说对肿瘤转移基本理论形成及转移基础实验研究均起到积极的推动. 2005年, Kaplan等[5]首次提出"预转移龛(pre-metastatic niche)"的概念假说, 认为来源于原发瘤释放的可溶因子、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和胎盘生长因子进入体循环, 到达远处特定靶器官后, 使靶器官固有的成纤维细胞产生纤连蛋白, 可动员并诱导特定一群骨髓衍生细胞[VEGFR+VLA-4+的造血干细胞(hematopoietic progenitor cells, HPCs)]到达靶器官, 募集于此的HPCs与定植此处的纤维细胞相互作用, 使靶器官中基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1, SDF-1)和基质金属蛋白酶9(matrix metallopeptidase 9, MMP-9)表达增加, 前者吸引CXCR4+的循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)在此转移部位的黏附, 后者促进靶器官组织局部微环境重塑, 使之更适合CTCs的定植和生长. 随后, 其他一些肿瘤来源可溶性因子(tumor-derived soluble factors, TDSFs)、膜泡、外泌体以及募集的骨髓衍生细胞(bone marrow-derived cells, BMDCs)等在不同肿瘤动物模型转移靶器官中的相继鉴定发现, 使该假说进一步获得了实验上的验证与支持. 原发瘤向转移部位派去"特使", 诱导转移靶器官形成特定"土壤"微环境(预转移龛), 决定CTCs在靶器官的黏附、定植和生长, 成为靶器官转移灶形成关键"限速"节点. 预转移龛学说不仅在理论上补充更新了古老的"土壤"学说, 更使种子土壤学说、转移流体动力学说及转移瀑布学说三种理论呈现较好的汇集与融合, 成为未来肿瘤转移研究新的增长点. 本文对预转移龛形成始动因素, 细胞组分、形成调控及促转移机制等相关进展进行综述, 探讨预转移龛潜在临床意义及其面临的挑战.
原发瘤分泌TDSFs在诱导预转移龛形成过程中扮演着重要角色. 局部缺氧和炎性是实体肿瘤常见的显著微环境特征, 肿瘤细胞为适应周边缺氧和炎性环境, 一般会发生适应性病理改变, 使肿瘤细胞自身侵袭转移恶性特征明显增强, 同时释放TDSFs, 诱导转移靶器官预转移龛形成[6,7]. 局部缺氧可导致原发瘤赖氨酰氧化酶家族蛋白(LOXs)表达、分泌增加. 分泌的LOXs随血循环到达远处靶器官, 促进靶器官基质重塑[8]. 小鼠乳腺癌模型中, LOX、LOXL2、LOXL4不仅可催化肺组织胶原交联, 还可动员招募CD45+/CD11b+的BMDCs到转移靶器官肺组织[9,10], 促进肺组织预转移龛形成. 缺氧诱导因子-1表达增加也可激活CAIX/核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)/G-CSF信号通路, 原发瘤分泌G-CSF进入循环, 动员招募粒细胞髓样抑制细胞到达肺组织, 诱发预转移龛形成[11]. 在小鼠Lewis肺癌及黑色素瘤模型中, 原发瘤来源S100A8、S100A9诱导肺组织的血管内皮细胞及巨噬细胞产生血清淀粉样蛋白A3(serum amyloid 3, SAA3), 招募Mac+的骨髓细胞; 另外, 在肺组织内皮细胞及巨噬细胞中, TLR-4可作为SAA3的受体, SAA3与之作用后激发NF-κB信号通路, 促进预转移龛形成[12,13]. 肿瘤来源趋化因子在诱发预转移龛形成中也显示重要意义. 在小鼠乳腺癌和黑色素瘤模型中, 原发瘤来源趋化因子单核细胞趋化蛋白1/趋化因子配体CCL2, 通过两种机制诱导预转移龛形成: (1)动员招募BMDCs, 尤其是CD11b+、Ly6Cmed/Ly6G+骨髓细胞和CD3-/NK1.1+免疫细胞; (2)显著降低靶器官中自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)的数量, 使其抗肿瘤作用削弱以利于转移形成[14]. 在结肠癌中, 原发瘤来源基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinases1, TIMP-1)增加肝组织中的SDF-1, 介导肝脏对中性粒细胞招募, 诱导靶器官肝脏预转移龛形成[15]. 此外, 其他一些TDSFs, 如转化生长因子-β(transforming growth factor beta, TGF-β), 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α), 成骨N-钙黏连蛋白(osteogenic N-cadherin)[16-18]等也可诱导恶性肿瘤预转移龛形成. 综上, 原发瘤来源TDSFs随血循环到达转移靶器官后, 通过促进靶器官对多种BMDCs招募, 并与靶器官固有间质细胞相互作用, 改变靶器官"土壤"基质微环境而形成预转移龛.
除原发瘤分泌可溶性细胞因子、趋化因子外, 肿瘤来源胞外膜泡(extracellular vesicles, EVs)在诱导预转移龛形成中也发挥不可忽视的作用. 携带生理或病理性的mRNA、小RNA、microRNA和蛋白质的EVs, 通过受体-配体方式与靶细胞相互作用, 不仅可通过直接刺激, 也可通过将表面受体转移至靶细胞的间接方式改变靶细胞的生物学行为. 肿瘤细胞分泌大量EVs并不只是停留肿瘤间质中, 也进入血液循环, 到达远处靶器官发挥更为关键作用[19]. 肿瘤来源胞外膜泡主要分为外泌体和微泡. 他们可通过多种方式诱发预转移龛形成, 如通过抑制靶器官中免疫细胞[树突状细胞(dendritic cells, DCs)、NK、T淋巴细胞]功能[20-23]. 胰腺癌细胞来源的含巨噬细胞迁移抑制因子的外泌体被肝脏Kupffer细胞摄取, 导致后者分泌TGF-β及肝星状细胞纤连蛋白产生增加, 促进肝脏对骨髓来源巨噬细胞招募[24]. 原发瘤来源的外泌体携带特定整合素分子, 被肺成纤维细胞及上皮细胞、肝脏Kupffer细胞、脑上皮细胞摄取, 使得Src磷酸化并增加促炎因子S100表达, 诱导预转移龛形成[25]. 外泌体还可通过携带各种microRNA, 改变靶器官细胞间质, 改善其土壤环境[26]. 乳腺癌及宫颈癌细胞来源微泡中含有血管生成相关分子, 如成纤维细胞生长因子、白介素-8(interleukin-8, IL-8)、血管生成素可激活靶器官固有内皮细胞蛋白激酶B磷酸化, 使靶器官形成利于血管生成的微环境, 促进肿瘤细胞的增殖和生长[27]. 综上, 原发瘤来源外泌体和微泡诱导预转移龛形成机制比肿瘤来源TDSFs更复杂, 近年已引起高度关注.
不同肿瘤预转移龛形成过程中, BMDCs招募一般被认为是转移靶器官共同病理改变. 被招募的骨髓衍生细胞与靶器官基质细胞相互作用, 产生各种生长因子、整合素、趋化因子、炎症介质、促血管生成分子、活性氧及活性氮等, 引起肿瘤细胞定植增殖, 血管生成, 以及免疫抑制[28,29]等. 近年来, 越来越多BMDCs被证实与恶性肿瘤预转移龛形成密切相关. 其中骨髓衍生抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)是预转移龛构成常见细胞之一, MDSCs是免疫抑制骨髓细胞[30], 他的生理功能是在系统受到包括感染、创伤等损害时, 维持正常组织内环境. 原发瘤来源TDSFs和EVs可诱导靶器官对MDSCs招募, 促进肿瘤细胞定植生长、血管生成, 亦可破坏免疫监视机制, 促进转移发生. 乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型中, 招募至肺组织的Gr-1+/CD11b+ MDSCs表达趋化因子配体CCL9, 其在TGF-β信号通路中发挥重要作用, 促进肿瘤细胞定植及转移灶形成[31]. 在小鼠乳腺癌模型中, Gr-1+/CD11b+ MDSCs刺激肺组织促炎因子及MMP-9释放, 使肺组织基质、血管重塑, 更适合肿瘤细胞黏附、增殖, 有利于转移实现[32]. 胰腺癌产生的TDSFs动员招募骨髓来源转移相关巨噬细胞到达肝脏, 巨噬细胞分泌颗粒体蛋白活化肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC), 使其向肌成纤维细胞转变, 分泌骨膜蛋白, 促进胶原沉积与交联, 使肝脏基质"土壤"更适合CTCs定植、生长[33]. 中性粒细胞也是预转移龛常见细胞之一, 在小鼠乳腺癌模型中, 癌细胞分泌G-CSF使肺组织招募中性粒细胞增加, 其表达转移关联蛋白如Bv8、MMP-9、S100A8、S100A9等, 促进肺预转移龛形成, 有利于CTCs溢出血管、定植及转移灶形成[34]. 另外, 预转移龛中MDSCs还可破坏免疫监视来促进CTCs定植和生长, 如干扰DCs抗原提呈功能[35], 影响T细胞活化[36], M1巨噬细胞极化[37], 及抑制NK细胞的细胞毒性[38]等.
除招募的骨髓衍生细胞外, 靶器官组织中其他一些细胞, 与BMDCs相互作用, 也参与构建肿瘤预转移龛形成. 在结肠恶性肿瘤中, HSCs可促进肝脏预转移龛形成. HSCs在预转移龛中由静息状态分化为肌成纤维细胞, 表达层黏连蛋白, 且可伸出伪足与血管内皮细胞相互作用, 促进血管生成[39]. HSCs还可分泌大量IL-1a、VEGF、TGF-β等细胞因子来促进转移发生[40]. 成骨细胞在骨ECM重塑及肿瘤骨转移中发挥重要作用, 在TDSFs如SICAM1作用下, 成骨细胞中microRNA表达改变, 抑制成骨细胞分化, 促进骨转移形成[41]. 内皮细胞在预转移龛形成过程中也发挥重要作用. 靶器官中内皮细胞产生ANG-2、黏附分子、趋化因子等可促进招募CCR+Tie2-巨噬细胞, 诱导炎症环境产生及血管生成[42]. VEGF可诱导小鼠肺微血管内皮细胞产生前列腺素E2, 促进乳腺癌细胞的黏附[43]. 此外, Treg细胞可在预转移龛聚集, 发挥类似MDSCs的作用, 如抑制肿瘤相关抗原提呈, 或干扰细胞毒性T细胞功能[44], 发挥促进转移的功能.
预转移龛形成是转移最终实现的限速步骤, 尽管预转移龛在多种肿瘤动物模型中被不断鉴定证实, 但消化系肿瘤证据目前依然相对较少. TIMP-1是一种原发瘤来源可溶性因子, 以往研究发现TIMP-1与结肠癌患者转移有关, Seubert等[15]证实TIMP-1与肝脏预转移龛形成的关系. 在小鼠结肠癌模型中, 血清中TIMP-1升高诱导结肠癌细胞向肝脏迁移. 原位瘤来源的TIMP-1使肝脏预转移龛形成标志性分子如SDF-1、FN1、TGF-β1、Upa、S100A8等, 以及招募到肝脏的Ly6G+中性粒细胞均较对照组明显增加, 而SDF-1/CXCR4抑制剂干预后, 肝脏招募的Ly6G+中性粒细胞及定植的肿瘤细胞均明显减少, 说明血清中TIMP-1增加使肝脏中SDF-1表达增加, 招募CXCR4+/Ly6G+中性粒细胞到达肝脏, 促进肝脏预转移龛形成, 但上述变化在小鼠肺脏并未检测到, 解释了结肠癌肝转移的靶向性. Zhang等[45]发现, 在大鼠结肠癌模型中, 招募至肝脏的CD133+ HUHPCs增加, 诱发预转移龛形成, 促进循环肿瘤细胞定植肝脏形成转移灶.
Hoshino等[25]发现, 在胰腺癌和乳腺癌中, 原发瘤来源外泌体携带的整合素对转移靶向性具有重要作用. 胰腺癌来源含整合素αvβ5的外泌体被肝Kupffer细胞摄取, 促进S100促炎因子家族蛋白产生, 在肝脏形成适合肿瘤细胞生存的微环境, 促进胰腺癌肝转移发生; 而乳腺癌来源含整合素α6β4的外泌体被肺组织中成纤维细胞和内皮细胞摄取, 同样促进炎性因子的释放, 促进乳腺癌肺转移的发生. 上述发现不仅解释了不同类型恶性肿瘤转移靶向性不同外, 还为含不同整合素亚型外泌体作为肿瘤转移早诊及干预靶点提供了可能, 显示出潜在临床应用价值. Jung等[46]发现, CD44v6和外泌体在促进胰腺癌淋巴结及肺脏预转移龛形成过程中发挥协同作用, 在大鼠胰腺癌模型中, 敲除CD44v4-v7基因的大鼠形成的转移灶显著减少, 而将含有CD44v6和外泌体的细胞培养上清通过足底注射入大鼠体内, 可促进淋巴结和肺脏预转移龛形成, 从而促进CD44v4-v7敲除的细胞的定植. Steele等[47]报道, 在敲除趋化因子受体CXCR2的胰腺导管腺癌动物模型中, 肝脏转移发生率明显减少, 而在胰腺导管癌患者中, CXCR2表达与生存率呈负相关. 表达CXCR2的Ly6G+的中性粒细胞及MDSCs被动员招募到肝脏, 使肝脏中CXCR2增加, 促进预转移龛形成, 而且抑制CXCR2表达可增加肝脏组织中CD3+T细胞浸润, 增强免疫监视功能, 抑制转移形成. 另外, CXCR2抑制剂与化疗药物或其他靶向药共同使用, 可增加化疗药、靶向药疗效, 显示出较好临床应用价值. Park等[48]发现, 在原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)裸鼠模型中, 原发瘤细胞中转录因子FoxM1b表达增加, 上调LOX和LOXL2的表达, 诱发肺预转移龛的形成, 促进转移发生. Wong等[49]发现, 在大鼠HCC模型中, LOXL2可通过促进肺组织胶原纤维交联, 使其细胞外基质发生重塑, 促进BMDCs向肺迁移, 参与预转移龛形成, 诱导肺转移的发生. Otto等[50]研究证实食管癌淋巴结预转移龛的存在, 并提出其潜在诊断和治疗价值, 然而, 预转移龛形成诊疗价值的应用依然需要大规模临床标本的验证与支撑.
预转移龛参与消化系肿瘤转移的相关研究尚处起步阶段, 且目前预转移龛形成、调控等许多基本问题依然没有解决, 预转移龛也仅在动物模型中证实, 检测手段的匮乏使人体预转移龛存在仍未明确. 此外, 预转移龛是否存在于所有类型的消化系肿瘤? 预转移龛形成与原发瘤恶性特征相关性? 切除原发肿瘤后, 预转移龛是否持续存在并对复发影响? 预转移龛形成复杂调控网络, 及其干预重点都是未来深入研究和探索的重要方向.
预转移龛假说是肿瘤转移研究近来形成的新学说, 由于其将三种经典转移理论实现了较好汇集与融合, 成为目前肿瘤转移研究的一个新的增长点.
肿瘤预转移龛参与消化系肿瘤的研究尚处起步阶段, 预转移龛形成、调控等基本机制仍为目前研究重点.
近年对预转移龛的研究报道逐渐增多, 多种肿瘤来源可溶性因子(tumor-derived soluble factors, TDSFs)、膜泡、外泌体以及募集骨髓衍生细胞等在不同肿瘤动物模型转移靶器官中的相继鉴定发现, 使该假说进一步获得了实验上的验证与支持.
预转移龛参与肿瘤转移的研究尚处起步阶段, 预转移龛形成、调控等许多基本问题依然没有解决, 针对预转移龛形成的相关研究必然成为肿瘤转移的一个新的研究方向.
不同肿瘤动物模型转移靶器官预转移龛的相继鉴定与证实, 为从预转移龛角度进行诊断、干预提供了可能, 也开辟了肿瘤转移诊治的新路径.
预转移龛(pre-metastatic niche): 在肿瘤细胞黏附定植靶器官前, 来源于原发瘤释放的TDSFs、膜泡进入体循环, 到达远处靶器官诱导其发生系列细胞、分子改变, 形成特定的组织微环境更适合肿瘤细胞在靶器官的定植与生长, 即预转移龛.
池肇春, 教授, 主任医师, 青岛市市立医院消化内科; 吴晓玲, 副主任医师, 成都军区总医院消化内科
本文讨论了肿瘤复发转移的可能机制, 观点新颖, 具有一定实用意义.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 上海市
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编辑:马亚娟 电编:李瑞芳
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