修回日期: 2017-04-13
接受日期: 2017-04-17
在线出版日期: 2017-06-18
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的发生受到遗传、环境、免疫、肠道内微生物群的影响. 研究发现IBD与真菌微生物群存在密切关系: (1)真菌在肠道中正常定植, 是肠道微生物的重要组成成员; (2)IBD患者存在微生物群失调, 真菌分布异常可能参与IBD发生或者进展; (3)粪便微生物移植、微生态制剂等在IBD治疗中已有初步疗效; (4)IBD患者肠道内真菌群落的改变是继发于肠道细菌群落的失衡还是IBD的独立病原学因素, 有待进一步的研究. 本文就近年来人们对真菌菌群在IBD进展中的作用的研究性进展与微生态制剂在IBD治疗进展中的潜在应用价值进行简要的综述.
核心提要: 真菌是人类肠道微生物中的重要组成部分, 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患者存在肠道微生态失衡, 真菌的异常定植参与了IBD的发生或疾病进展, 关注肠道微生态, 通过微生态制剂等干预手段恢复肠道真菌菌群平衡将为IBD等相关疾病的治疗提供新的治疗手段.
引文著录: 李亚周, 江慧琴, 秦阳华. 肠道真菌菌群和炎症性肠病. 世界华人消化杂志 2017; 25(17): 1528-1535
Revised: April 13, 2017
Accepted: April 17, 2017
Published online: June 18, 2017
The development of inflammatory bowel disease (IBD) is associated with genetic, environmental, immune, and intestinal microflora. It has been found that IBD is closely related to fungal microflora. Fungi colonizing in the normal intestine are an important component of intestinal microorganisms. IBD patients have imbalanced microbial flora, and abnormal distribution of fungi may be involved in the occurrence or progression of IBD. Stool microbial transplantation and micro-ecological agents have been shown to be effective in the treatment of IBD. However, it is still unclear whether the change of gut fungal microflora in patients with IBD is a secondary event to the imbalance of intestinal bacteria or an independent etiological factor. Here we review the recent progress in the research of the impact of fungal microorganisms on the development of IBD and the potential value of microbial ecological agents in the treatment of IBD.
- Citation: Li YZ, Jiang HQ, Qin YH. Gut fungal microorganisms and inflammatory bowel disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(17): 1528-1535
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i17/1528.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i17.1528
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)从广义上来讲是以肠道炎症为主要表现的不同疾病的总称, 如感染性肠炎、中毒性肠炎、放射性肠炎、自身免疫性肠炎及慢性非特异性肠炎等; 而狭义上的IBD是一种病因不明的慢性肠道炎症性疾病, 只包括两个独立的疾病, 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD). 由于二者具有共同的流行病学特征, 都有慢性、自发性、间歇发作的病程和某些相同或相近的发病机制, 故一般将他们统称为IBD. IBD虽属于"罕见病"范畴, 但近年来UC和CD都是呈明显的逐年直线增长的趋势[1], 统计数据显示, 全球范围内至少有五百万IBD. 在中国, 近10年间IBD总病例约35万, 值得注意的是, IBD患者数还在逐年增加, 与前10年相比, 近10年IBD总病例数增长约超过24倍, 其中, CD患者数量增长也超过15倍, 这些数字为我们敲响了警钟, IBD应尽早得到关注和重视.
CD和UC这两种疾病主要影响肠道黏膜, 导致肠道出现炎症、糜烂、溃疡和出血, 通常以持续性肠道非特异性炎症为特征, 临床表现为腹痛、腹泻和便血等, 目前临床仍无特效的治愈手段. 目前来说, IBD的病因还不是很清楚, 随着分子生物学、分子遗传学、现代免疫学与现代微生物学的飞速发展, 人们对IBD的认识不断增加, 有关IBD发病机制的研究也在不断地完善更新, 不再单纯认为其发病是单一的因素即免疫反应异常, 还可能涉及环境、感染、遗传、肠道微生态、免疫等各种因素[2-4], 这些因素共同参与或者促进了肠道炎症、黏膜损害和影响后续的黏膜修复. 在环境因素方面, IBD发病率存在明显的地区性差异, 也有研究表明吸烟可以增加患CD的风险, 却对UC患者起着保护作用. 在感染因素方面, 有学者认为微生物引起的感染可以作为一个引发肠道炎症反应的触发点. 在遗传因素方面, IBD发病存在种族差异、家族聚集现象以及单卵双胞胎的高共患率, IBD是多基因疾病, 目前公认的IBD易感基因有NOD2/CARD15基因、ATG16L基因、IRGM基因以及IL-23R基因[5]. 免疫因素被公认是IBD发病机制中极为重要的一个因素, 正常人肠道中有两道屏障: 黏膜上皮屏障和天然/获得性免疫屏障, 而IBD患者这两屏障功能出现异常导致无法抵御肠道致病微生物而引发炎症反应. 同时越来越多证据[6-8]表明, 肠道微生物群落也参与IBD的发病机制, 动物模型显示, 特发性慢性结肠炎可能完全是因为肠内菌群失调而致, 大多数动物在无菌环境中不发生结肠炎, 但是当肠道菌群内环境发生改变时会迅速发生. 肠道微生物群落对IBD发病不可或缺; IBD患者肠道菌群多样性与健康人存在差异; 真菌的分布异常也可能是参与了IBD的发生或者疾病进展[9]; 真菌微生物可以作为治疗IBD的指标, 其中粪便微生物移植、微生态制剂等在IBD治疗中已有初步疗效. 因此, 有关真菌菌群与IBD的相互作用的研究, 不仅可以增加或完善IBD的发病与进展机制, 还可以为其治疗寻找新的途径与防治.
真菌是一种真核生物, 最常见的真菌是各类蕈类, 也包括霉菌和酵母. 现在已经发现了7万多种真菌, 估计只是所有存在的一小半. 真菌是人类肠道微生物中的重要组成成员, 近年来随着分子生物学技术特别是二代测序技术的飞速发展, 人们对消化道中真菌的认识取得了很大的进展, 对于真菌的研究逐渐重视起来. 研究[10,11]表明, 真菌在消化道中存在正常定植, 而真菌的分布异常也可能参与了肠道炎性反应的发生或者加重, 炎性真菌与抗炎真菌在IBD的发生过程中有着不一般的作用. 另外, 人们对于真菌在IBD中的诊断与治疗方面所发挥的作用也进行了大量的探索及研究. 本文就IBD与肠道真菌菌群的相关领域研究所取得的进展进行简要概述, 希望能够增强人们对于该领域的研究兴趣及推动IBD相关真菌研究的进展.
长久以来, IBD的发病机制一直困扰着人们. 多种因素综合分析已经成为目前研究的一种趋势[12-14]. 虽然, 最初关注的主要是环境、遗传和免疫因素对于IBD发生的作用, 但是也没有忽略感染、肠道菌群对于肠病炎症性反应所发挥的作用. 随后的研究也逐渐证实, 肠道菌群的平衡对于维持人体的健康很重要, 其在IBD疾病的发生、进展、治疗中有着极其重要的意义.
以前认为, 胎儿肠道内是无菌的, 出生后才有细菌在其肠道定植生长. 而近年来有研究[15]表明, 在健康新生儿的脐带血与孕鼠的羊水中分离出含量较低、种类单一的细菌, 这给了我们提示胎儿体内并不是完全无菌, 可能已经有来自母体的细菌定植. 人体肠道内存在由细菌、真菌、病毒、寄生虫及其他真核生物等组成的庞大而复杂的微生物群落. 肠道的菌群主要可以分为生理性细菌、条件致病菌、病原菌. 生理状态下, 正常成人肠道内含有近500多种细菌, 主要是由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成[16]. 实验性结肠炎动物模型均是在有肠道细菌时发生的, 转基因或者敲除基因方法造成免疫缺陷的IBD动物模型, 在肠道无菌环境下不会发生肠道炎症, 但如果重新恢复肠道的正常菌群状态, 则可出现肠道炎症, 这可以说明肠道菌群成分的存在对IBD的发病有着不可或缺的影响. 有研究[17,18]认为回肠黏膜上皮侵袭性大肠杆菌及副结核分枝杆菌定植与CD存在密切关系, 但仅具有相似的肠炎症状, 相关研究结论也并不一致; 也有分析表明, 较低水平杆菌与IBD有关, 尤其是在疾病活动期.
IBD住院患者与门诊艰难梭菌感染患者都较常见, 而IBD与艰难梭菌感染性腹泻都具有腹痛、腹泻及低热等相似的肠炎症状, 但是二者是怎样的因果关系尚无定论. 目前认为, 肠道菌群可能参加了IBD的发生或者复发的风险[19]. 近年来, 也有许多学者更加关注肠道菌群的失衡在IBD患者中所表现的特征[20]. 在过去几年中, 人类微生物组项目和人体肠道宏基因组研究计划等相关研究组建立了一个关于肠道微生物群的目录, 该目录目前包括6000万条预测基因, 600个微生物参考基因组, 有学者[21]通过16S rRNA高通量测序等方法对IBD患者体内细菌进行鉴定, 与健康对照组相比得出IBD患者体内菌群多样性显著减少. Manichanh[22-24]等发现恢复期CD患者较健康人群粪便菌落中硬壁菌门多样性降低, 以柔嫩梭菌最为显著. 华大基因研究院通过对欧洲124个成人个体肠道宏基因组进行测序, 也证实了IBD患者与健康个体间粪便细菌丰度存在差异. 另外, 有研究报道, 肠道菌群及代谢产物对于IBD也有重要的影响, 表现为UC患者肠道内柔嫩酸梭菌、球形梭菌等产丁酸细菌含量降低, 产短链脂肪酸的相关细菌种属含量下降、而硫酸盐还原菌的含量增加. Madsen[25]探讨了先天性白介素-10(interleukin-10, IL-10)缺陷小鼠肠道通透性增高与肠道炎症的关系, 提示先天性IL-10缺陷小鼠对肠道菌群的黏膜免疫反应先于肠道炎症反应发生异常, 提示肠道菌群对肠道通透性改变有影响. 总体来说, 肠道菌群的失调可能是IBD的触发点[26]. 诱发肠道炎性反应的因素有: (1)肠道致病菌分泌肠毒素使得肠上皮通透性增加; (2)致病菌分泌免疫抑制蛋白引起肠道黏膜免疫失调; (3)致病菌对肠上皮细胞的持续损伤. 肠道菌群的生物学功能包括维持肠道的正常结构和生理功能, 拮抗病原微生物的定植和入侵, 还有通过感染或刺激调控人体的免疫功能.
近年来, IBD在我国的发病率逐年上升, 对于患者的生活质量造成了严重的影响, 但是目前尚无特效的方法治愈此病. 传统的IBD治疗方案[27]是建立在糖皮质激素、氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂的基础上. 随着对IBD机制的深入研究, 多种生物制剂及小分子药物得到研发, 为IBD的治疗提供了新思路新方法[28]. 治疗IBD的生物制剂主要包括抗炎细胞因子、促炎细胞因子抑制剂、细胞黏附分子抑制剂、T细胞抗体等. 抗肿瘤坏死因子-α抗体是目前应用最多、最广的治疗IBD的生物制剂, 其中在英夫利西单抗应用的基础上又研发出人源化的阿达木单抗、戈利木单抗. 近期研究[29]表明, 阿达木单抗对传统治疗无应答的中重度CD患者可以有效地减少其术后复发. 研究[30]表明, 中重度UC患者对于黏附分子抑制剂有良好的耐受性. 另外, IBD患者还可以接受IL-1、IL-2、IL-6等受体抗体的治疗. 例如, UC患者在接受IL-2受体抗体治疗后, 其临床症状、内镜下表现及生活质量均有所改善. 最近研究[31]进展表明, 粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)对于IBD治疗具有很高的有效率, 也有实验表明[32]艰难梭菌感染的IBD患者在采用FMT治疗后病情有所控制. 但FMT因在制备与移植途径还面临着许多问题, 所以还有待进一步的研究及推广. 除上述的治疗方式之外, 高压氧、干细胞移植、微生态制剂、中医中药治疗等也逐渐成为了IBD治疗中的研究热点. 新制剂的出现及新方法、新理念的提出虽然提供了更多选择, 但药物、手术治疗仍然是主体, 联合用药及适合特定人群的个体化治疗也逐渐成为趋势.
真菌是人类肠道微生物的重要组成成员, 分为共生真菌与寄生真菌两类, 不同真菌对宿主健康的影响也不同. IBD患者结肠黏膜均可以检测到真菌序列, 但其在肠道微生物群落的比重非常低(0.1%左右), 但真菌群落构成变化明显, 多样性显著增高. 随着二代测序技术的发展, 人们以分子生物学为手段, 对真菌18S rRNA和内转录间隔区进行扩增、测序与比对等, 证实正常真菌在肠道的定植表现为从回肠、盲肠、近端结肠至远端结肠依次递增的趋势. Schulze与Sonnenborn[33]的研究显示, 绝大部分健康人群可以在肠道检测到真菌. Sokol等[34]通过观察235名IBD患者与38名健康者的粪便微生物群的细菌与真菌组成, 发现IBD患者担子菌门与子囊菌门的比例增加, 其中促炎真菌如白色念珠菌占比增加, 抗炎真菌如酵母菌占比减少. 临床研究[35]显示, IBD患者肠黏膜真菌的定植密度高于健康人群. Iliev等[36]的动物实验也证实, 葡聚糖硫酸钠诱导的肠炎小鼠肠道中致病真菌念珠菌属与毛孢子菌属的数量明显增加, 而非致病真菌数量明显较少, 提示真菌的分布异常也可能参与了肠道炎性反应的发生或者进展. 同时也有实验[37]论证, IBD患者在接受激素、免疫抑制剂、生物制剂等药物治疗中, 肠道内或外的真菌分布也会发生相应的继发性改变. 目前有证据表明真菌及其菌落可能参与IBD, 特别是CD的发病机制. 虽然有动物模型研究[38]证实白色念珠菌可加重结肠炎鼠类模型的肠道炎症反应, 但是以白色念珠菌为代表的肠道单个真菌种属还无法完全解释IBD的发病, 肠道真菌群落的整体变化可能参与了IBD的发病机制.
真菌菌群失调的研究也包括酵母样真菌, 酵母样真菌在人类胃肠系统中也广泛存在. 与其他酵母品种不同, 酿酒酵母细胞壁的抗体主要存在于CD患者血清中, 可以区分CD与UC. 酿酒酵母因不能分解嘌呤而导致肠道累积尿酸, 进而加重了CD炎症. 犹他大学科学家使用小鼠研究[39]表明, 酵母样真菌可能加重IBD的症状. 研究者将每种类型的酵母给予已经用化学物质处理以诱导IBD样症状的小鼠, 发现喂食了酿酒酵母的IBD小鼠症状恶化. 肠道中含有的共生霉菌可能参与IBD的发生发展, 霉菌细胞壁成分β-葡聚糖可以影响肠道组织相关炎症因子表达. 研究人员通过采用dnTGFβRII肠炎小鼠模型及野生型小鼠给予β-葡聚糖灌胃给药, 发现霉菌细胞壁成分β-葡聚糖可加重dnTGFβRII肠炎小鼠模型中肠道炎症及相关炎症因子的表达, 而对野生型小鼠肠道炎症无明显影响[40], 提示其在CD发病机制中可能发挥重要作用.
临床研究[41,42]证实那些对常规药物疗效不佳的IBD发生与Dectin-1基因表达的单核苷酸多态性显著相关, 提示Dectin-1在抵抗肠道炎性反应中扮演着重要作用, Dectin-1的蛋白质, 由白细胞产生并被免疫系统用于检测和杀死真菌. 在该疾病的动物模型中, 研究人员发现该蛋白质对于防止由本地真菌引起的炎症是重要的. 并且这种抗炎作用很可能是通过抗真菌感染而实现的. 白色念珠菌是哺乳动物胃肠道中含量最多的一种真菌, 有小鼠实验提示白色念珠菌的致炎作用更可能发生在肠道黏膜损伤之后. Sokol等[34]的研究结果表明, 真菌微生物可以辅佐IBD的治疗, 为了恢复肠道平衡, 可以将促炎真菌作为指标, 或者为患者补充抗炎真菌. 也有研究[43]表明真菌可能影响人源性抗IL-17A多克隆抗体对CD的治疗.
目前国外已把抗酵母属Cerevisiae抗体(anti-sacchromyces cerevisia antibody, ASCA)相关研究应用于CD临床检测, 但国内的研究还比较稀少. ASCA可直接作用于酵母属细胞壁磷肽甘露聚糖部分, 包括IgG、IgA是临床上诊断CD患者的一类重要的血清学标志物[44], 其与抗白色念珠菌抗体效价有明显的正相关. 也有学者认为, 白色念珠菌细胞壁上有与酿酒酵母菌类似的低聚甘露糖结构, 因而ASCA的产生可能是起源于白色念珠菌的刺激[45]. 有研究发现患有活动性和新诊断的CD患者的粪便ASCA水平较高. 粪便ASCA检测具有很好的辅助诊断和判断病情的潜在价值, 研究数据[46]表明粪便ASCA水平可以作为评估疑似或已知IBD的患者的新型非侵入性生物标志物, ASCA的检测可以更好地识别儿童和青少年CD患者对治疗的反应.
微生态制剂主要包括益生菌、益生元和合生元三大类. 许多益生菌最初是从胃肠道分离出来的, 益生菌制剂作为临床上治疗IBD应用最为广泛的微生态制剂, 其主要作用是促进有益微生物的生长, 改善IBD相关肠道炎症及微生态失调. 常用的益生菌制剂有乳酸杆菌类、多菌株混合制剂及布拉氏酵母菌等. Cuslandi等[47]使用恢复真菌菌群平衡治疗UC, 对于激素治疗无效的患者在使用美沙拉嗪的同时使用酵母菌, 治疗的24例患者中17例获得了临床缓解, 提示恢复真菌菌群平衡能有效治疗UC.
酵母是一种真菌, 其生物学特性与细菌完全不同. 布拉酵母菌是目前认为唯一对人体有益的肠道真菌, 其制剂已经应用于临床治疗. 布拉酵母菌并非常驻菌群, 需要每天用药才能维持其在肠道中的稳定存在. 有研究[48]报道, 布拉酵母菌可以抑制病原微生物在肠道的定植、改善肠道屏障与通透性、阻止致病菌的定植与入侵、免疫调节分泌抗炎因子(IL等), 提示益生真菌可以改善IBD患者的肠道炎症反应. 布拉酵母菌是一种生理性真菌制剂, 不会将耐药基因传递给致病菌, 其对酸碱度有较强的耐受性, 能够很快地在肠道内达到有效浓度, 是安全的微生态制剂[49]. 布拉氏酵母有提高肠黏膜营养的作用, 能合成维生素B、过氧化氢、细菌素等某些代谢产物, 布拉氏酵母对胃酸、胆汁、抗生素等耐受, 其通常被用来治疗或辅佐治疗胃肠相关疾病[50].
通过研究宿主微生物群中真菌的成分作用还有其与肠道细菌的相互作用, 将有益于制定一个合适的针对真菌微生物群的治疗策略. 当前研究[34]已经证实IBD患者肠道中真菌分布异常, 有肠道炎性真菌, 也有肠道抗炎真菌. 但是还不清楚肠道真菌的改变是在肠道炎性反应中原发形成的, 还是继发于肠道细菌等其他菌群的改变. 真菌及其分泌产物是否能促进耐受性宿主的免疫应答? 宿主细胞与自吞噬作用对细胞内病原体的反应在CD的发病过程中起着怎样的作用? 随着高通量测序和生物信息分析技术的发展, 宏基因组学在探究IBD相关肠道真菌分布特征及功能具有很好的研究前景[51,52], 对人类挖掘具有应有潜力的肠道新基因资源具有重要的理论意义和现实意义. IBD与真菌的关系值得深入研究, 未来有望发现IBD相关真菌靶向治疗的新分子.
微生态疗法是否可以作为IBD预防策略或者改善结肠炎? 目前健康及疾病状态下肠道真菌群落的丰度、多样性特征及功能远不及细菌菌落研究的透彻. 更多的研究需要进一步探究真菌与细菌之间的相互影响以及如何合理用药防治菌群失衡进而导致肠道炎性的加重. 利用益生菌的生物活性拮抗致病菌为IBD的治疗提供了一种新的思路, ASCA IgG、IgA与CD疾病发病年龄及活动度相关性, 能否为CD临床亚型提供分类指标, 为IBD发展及预后有所提示, 布拉酵母菌的独特生物学特性显示了更好的应用前景[53]. 益生真菌制剂作为一种安全有效、无不良反应的治疗方法, 尽管还缺乏大样本、随机、双盲、对照的临床实验, 但其应用于临床治疗IBD的前景充满着希望. 真菌对肠道炎性反应起到促进或者抑制的作用, 虽然尚不清楚肠道真菌与炎性肠病的因果关系[54], 但是, 真菌在缓解肠道炎症反应, 维持肠道健康所起的作用还有待进一步挖掘.
近年来关于真菌菌群参与肠道炎症性反应、真菌异常分布、肠道微生态失调、益生菌、微生态制剂等知识的研究不断深入. 益生真菌如布拉酵母菌可以抑制病原微生物在肠道的定植、改善肠道屏障与通透性、阻止致病菌的定植与入侵、免疫调节分泌抗炎因子(IL等), 从而改善IBD患者的肠道炎症反应, 为IBD的治疗提供了一种新的思路. 而深入认识IBD的发病机制及其与真菌之间的相互影响将可以为IBD的诊断与治疗带来新的希望[55].
真菌是人类肠道微生物中的重要组成成员, 近年来随着分子生物学技术特别是二代测序技术的飞速发展, 人们对消化道中真菌的认识取得了很大的进展, 对于真菌的研究逐渐重视起来. 研究表明, 真菌在消化道中存在正常定植, 而真菌的分布异常也可能参与了肠道炎性反应的发生或者加重, 炎性真菌与抗炎真菌在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的发生过程中有着不一般的作用.
微生态疗法是否可以作为IBD预防策略或者改善结肠炎、肠道真菌群落的丰度性特征及功能等是该领域亟待研究的问题.
更多的研究需要进一步探究真菌与细菌之间的相互影响以及如何合理用药防治菌群失衡进而导致肠道炎性的加重. 利用益生菌的生物活性拮抗致病菌为IBD的治疗提供了一种新的思路. 除此之外, 随着高通量测序和生物信息分析技术的发展, 宏基因组学应用于探究IBD相关肠道真菌分布特征及功能.
抗酵母属抗体、微生态制剂对IBD及其并发症的治疗具有潜在的应用前景.
缪应雷, 主任医师, 昆明医科大学第一附属医院消化内科; 刘文天, 教授, 天津医科大学总医院消化科
该述评对肠道真菌在IBD发病的作用机制、诊断及治疗价值进行了较为全面和系统的回顾和分析. 目前, 许多研究表明肠道微生态与IBD的发病有着较为密切的关系, 大多数的研究是有关肠道细菌的研究, 而作为其中的重要组成部分真菌的研究并不是很多, 因此该综述的系统分析和论述对今后开展深入的研究具有实际价值和意义. 对肠道真菌在IBD的作用机制的认识和治疗提供新的途径.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 上海市
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编辑:马亚娟 电编:李瑞芳
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