原发性胆汁性肝硬化与天然免疫的研究进展

摘要

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种以肝内小胆管损伤为特征的自身免疫性肝病, 其发生发展是多种因素共同参与的一个复杂的自身免疫应答过程, 多种免疫细胞和免疫分子参与其中, 但具体机制尚未明确. 本文主要从天然免疫方面, 在细胞层面对PBC发病机制的研究现状及进展进行总结, 并阐述其临床应用前景.

关键词: 原发性胆汁性肝硬化; 天然免疫; 自然杀伤细胞; 单核细胞; 自然杀伤T细胞

核心提示: 本文对原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)与天然免疫的研究进展做一综述, 目前我们临床上大多数PBC患者, 治疗手段和药物比较单一, 效果也不理想, 今后应考虑通过研究相关发病机制, 寻找PBC新的治疗靶点和治疗方法.

Primary biliary cirrhosis and natural immunity

Jin-Xiang Wei, Ying-Mei Tang

Jin-Xiang Wei, Ying-Mei Tang, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Medicine, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University; Liver Disease Research Center of Yunnan Province, Kunming 650033, Yunnan Province, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81360072; The Yunnan Provincial Health and Technology Project, Nos. 2014NS109, 2012WS0103 and 2013FB050.

Correspondence to: Ying-Mei Tang, Professor, Chief Physician, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Medicine, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University; Liver Disease Research Center of Yunnan Province, 374 Dianmian Avenue, Kunming 650033, Yunnan Province, China. 1027950377@qq.com

Received: December 4, 2015
Revised: January 5, 2016
Accepted: January 11, 2016
Published online: February 18, 2016

Abstract

Primary biliary cirrhosis (PBC) is an autoimmune liver disease characterized by the destruction of small intrahepatic bile ducts. Complicated autoreactive responses participate in the development and progression of PBC, which involve various types of immune cells and inflammatory mediators. However, the mechanism of PBC pathogenesis is not yet clear. In this paper, we summarize the recent advances in research of PBC pathogenesis at the cellular level based mainly on the innate immunity.

Key Words: Primary biliary cirrhosis; Natural immunity; Natural killer cells; Monocytes; Natural killer T cells

0 引言

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC), 又称原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis)是一种自身免疫性、慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病. PBC的发病原因尚不清楚, 目前认为与遗传因素、环境因素及免疫因素密切相关, 这3种因素共同作用导致了自身免疫系统对肝内小胆管的特异性损伤. PBC的发生发展是多种因素共同参与的一个复杂的自身免疫应答过程. 早期对PBC发病机制的研究主要集中在适应性免疫在PBC发病中的作用, 最近研究[1-3]发现天然免疫也有重要作用. 另外, 特异性免疫抑制治疗已被证实对PBC疗效不佳. 因此, 近年来天然免疫在PBC发病中的作用日益受到重视.

天然免疫, 亦称非特异性免疫, 是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防卫机制, 又称固有免疫. 主要包括生理屏障、天然免疫细胞和天然免疫分子. 天然免疫是机体免疫防御的第一道防线, 协同和参与适应性免疫反应, 在机体免疫中起着非常重要的作用. 由于肝脏有肝动脉、门静脉双重血供, 接纳含有大量抗原的肠道来源血液, 所以天然免疫成分在肝脏免疫系统组成中有重要作用. 本文将主要从与PBC的发生发展具有相关性的天然免疫细胞对PBC的发病机制进行总结, 以揭示肝脏的天然免疫系统与肝脏自身免疫性疾病的内在联系, 并为PBC新的治疗靶点和治疗方法的寻找提供更多的理论支持.

1 PBC与天然免疫

参与天然免疫的生理屏障包括皮肤黏膜屏障、血-脑屏障及血-胎屏障等; 细胞包括吞噬细胞(中性粒细胞、单核/吞噬细胞)、淋巴细胞(NK细胞、NKT细胞、gdT细胞、B-1细胞)和肥大细胞等; 免疫分子包括防御素、补体、酶类和炎性介质等. 目前的研究大多数表明, 天然免疫细胞中的单核细胞(monocyte, Mo)、自然杀伤(natural killer, NK)细胞及自然杀伤T(natural killer T, NKT)细胞参与PBC疾病的发生发展. 而胆管上皮细胞是PBC时免疫攻击的靶细胞, 具有很强的天然免疫应答能力, 故亦是学者的研究对象.

1.1 NK细胞

NK细胞属于淋巴细胞, 是天然免疫系统的重要组成部分, 具有无需事先致敏, 不需其他辅助细胞或分子的参与而直接杀伤靶细胞的功能. 通过释放穿孔素(perforin, 又称pore-forming protein, PFP)和颗粒酶造成靶细胞死亡, 也可通过释放肿瘤坏死因子杀伤靶细胞.

NK细胞在外周血中仅占淋巴细胞总数的5%-15%, 但在肝脏内却占肝内浸润淋巴细胞的50%. 研究[4]表明, NK细胞浸润在PBC患者的胆管周围以及其在PBC胆管上皮细胞中的表达增加, 并且PBC患者的外周血和肝脏中NK细胞比例均呈现显著上升, 外周血NK细胞的细胞毒性增强, 释放的颗粒酶B和穿孔素等毒性物质增加. 同时Shimoda等[5]也发现PBC患者早期胆小管周围NK细胞数量明显增加, 肝组织中损伤的小胆管周围出现CD56⁺ NK细胞频率的增加以及NK细胞的细胞毒性比正常人明显增强, 另外PBC患者的NK细胞在体外用Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)配体刺激后具有杀伤自体胆管上皮细胞(biliary epithelial cells, BEC)的能力. 还发现PBC患者肝脏中的NK细胞在TLR4的配体刺激后产生高水平的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)[6]. 此外, 亦有研究[7-9]结果显示自然杀伤细胞参与了PBC的发生和发展过程. 这些结果均提示NK细胞可能参与PBC的发展和疾病的维持.

目前国内外大多数研究者对NK细胞的功能研究仍偏向于其促炎作用, 但是已有研究[10,11]表明, NK细胞是组成异质性的, 证明NK细胞存在异质性的说法来源于对定植于肠道、血液及淋巴细胞的NK细胞谱系具有不同的表型和功能的研究. 研究[12,13]发现, 定植于器官中的NK细胞在抑制器官炎症的同时也影响着自身免疫性疾病病理反应的产生. 另外有文献报道, 在包括肝脏组织的多个组织器官中, NK细胞包含两个亚群: 定植于组织器官的NK细胞和循环而来的NK细胞, 这两种类型的NK细胞在表型和起源上具有显著的差别, 并且定植于肝脏的NK细胞表现出能够抑制皮肤超敏反应的调节性功能[14,15]. 亦有文献表明NK细胞同时具有保护性和破坏性双重作用[16,17], 这一说法再一次证明NK细胞具有异质性.

目前, 对于NK细胞亚群在PBC疾病过程中的作用的研究较少, 我们的研究发现, PBC患者外周血NK细胞比例低于正常对照组, 以CD56⁺ NK亚群为主, 由于CD56⁺ NK细胞产生细胞因子, 介导免疫调节作用, 提示在PBC发病过程中, NK细胞可能以免疫调节为主发挥作用[18]. 可以预见NK细胞亚群在PBC疾病过程中可能扮演着能够抑制肝脏炎症的保护性的角色. 深入探讨NK细胞在PBC疾病过程中的作用机制, 有利于了解免疫调节平衡乃至过程在PBC发病过程中的作用, 便于在该疾病的治疗中采取更加有效合理的免疫干预手段.

1.2 Mo

Mo起源于骨髓, 主要分布于外周血, 进入组织后转变为巨噬细胞[19]. 正常情况下, 体内的Mo处于免疫静息状态, 在适宜的条件作用下, 他可以转化为树突状细胞或者通过分泌大量细胞因子来参与或调节免疫应答, 在炎症性疾病的发病机制中非常重要.

大量的研究[20-26]表明, Mo在肝纤维化疾病的发生发展中发挥着至关重要的作用. 肝脏中的巨噬细胞, 即Kupffer细胞, 能不断地有效地从循环中的Mo得到补充从而发挥重要的作用. 当肝脏发生急性或慢性损伤时, 大量的Mo就会募集至损伤部位, 衍生为巨噬细胞然后释放大量的炎症因子促进病理变化, 此外还可以直接激活肝脏星状细胞(hepatic stellate cells, HSC), 导致其增殖分化为能产生大量胶原的肌成纤维细胞, 从而引起肝纤维化[27,28]. 也有研究[29]表明减少肝浸润的巨噬细胞能有效地缓解肝纤维化的进程.

另外, 亦有研究[6,30]提示, 给予包括TLR2、TLR3、TLR4等在内的不同TLR的信号刺激PBC患者外周血中的Mo后, 会导致促炎性细胞因子诸如白介素(interleukin, IL)-2、IL-6、IL-8、IL-12等的释放; 并且在体外, Mo在TLR3刺激后会分泌可促进NK细胞杀伤BEC的干扰素-α(interferon α, IFN-α)[5]. 同时已有研究[31]表明, 在PBC患者中, Mo表面CD14^highCD16⁺、CD14^lowCD16⁺亚群高表达, CD14^lowCD16⁺细胞亚群加速肝损伤及促进炎症反应. 我们的研究[18]亦发现, Mo参与PBC的发生发展. 除此外, Mo还具有抗原递呈功能, 这可能也与其促进PBC疾病进程密切相关. 因此, 对于Mo致病机制的研究, 有利于及早地发现该疾病中的免疫失衡并在发病早期进行干预治疗.

1.3 NKT细胞

NKT细胞是一群细胞表面既有T细胞受体TCR, 又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群. NKT细胞在天然免疫系统中起着至关重要的作用.

近年来, NKT在PBC免疫发病中的作用也越来越受到研究者的重视. 已有研究[32]表明, 在PBC患者的肝脏中, NKT细胞活化配体CD1d的表达和NKT细胞本身的数量都显著增加. 同时, Mattner等[33]证实, NKT细胞是鞘脂单胞菌科(Novosphingobium aromaticivorans, N. aromaticivorans)诱导机体产生抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody, AMA)和类似PBC改变的慢性自身免疫性小胆管炎症的触发者, NKT细胞参与PBC的发生发展[34,35]. 另外, 亦有研究[36]提示, 活化的NKT细胞能通过表达CD40L或FasL, 释放PRF1和颗粒酶来加速肝脏的损伤, 活化的NKT细胞也可迅速释放大量的T辅助细胞1型(Th1; 如IFN-γ、TNF-α), Th2(如IL-4、IL-10)、Th17细胞(如IL-17, IL-22)型细胞因子, 通过这些细胞因子的相互免疫调节作用, 参与肝脏疾病的发展进程[37].

此外, 一项研究[38]显示NKT细胞(主要是针对细菌细胞壁α-半乳糖基神经酰胺成分)是感染导致PBC发生发展的启动者. 以上均表明NKT细胞可能在PBC发病早期起着重要的作用, 对于其致病机制的研究, 便于在发病初期进行相关的免疫干预手段, 从而达到治疗目的.

1.4 其他天然免疫细胞

参与天然免疫的免疫细胞还包括gdT细胞、B-1细胞(CD5⁺)以及肥大细胞等. gdT细胞主要分布于皮肤黏膜、上皮及外周血中, 以非MHC的限制性方式识别完整的多肽抗原, 还可识别CD递呈的非多肽抗原, 参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能, 为抗胞内菌和病毒感染的第一道防线; B-1细胞主要分布于腹腔、胸腔及肠壁固有层中, 其抗原识别受体多样性较少, 主要针对T12抗原产生IgM, 承担腹腔、胸腔等体腔部位的非特异性免疫防御功能; 肥大细胞主要分布在邻近血管、神经和腺体中, 在LPS、C3a、C5a作用下, 释放生物活性性介质, 发挥趋化、激活补体和致炎效应. 目前, 国内外尚无上述提及的免疫细胞与PBC之间相互作用的相关研究, 在今后的研究中可探讨上述免疫细胞是否参与PBC的发生和发展.

2 PBC与胆管上皮细胞

胆管上皮细胞(biliary epithelial cells, BEC)是PBC时免疫攻击的靶细胞. 胆管上皮细胞是一种抗原提呈细胞, 具有其相关功能, 在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用, 除此之外, 还具有特殊的免疫功能及很强的天然免疫应答能力, 所以作为天然免疫细胞的BEC在肝脏免疫系统组成中有重要作用.

目前有报道证实, 人类胆管上皮细胞表面表达包括TLR2、TLR3、TLR9等在内的5种Toll样受体[39,40], 并且在相关配体刺激下BEC能分泌炎性分子IL-6、TNF-α和一氧化氮(nitric oxide, NO)以及IL-8、CX3CL1等趋化因子和Mo趋化蛋白(Mo chemoattractant protein-1, MCP1), 这些趋化因子是同外界其他免疫系统细胞交流的主要途径, 其在相应的趋化因子受体的作用下能招募Mo、中性粒细胞、NK细胞及T细胞至炎症部位, 导致不同程度的浸润, 从而出现相应的病理学改变[41-45]. 除此之外, BEC还能表达人类白细胞抗原Ⅰ类、Ⅱ类分子及多种共刺激分子, 促进T细胞的免疫应答[41]. 因此, BEC承担着连接天然免疫和适应性免疫的桥梁作用.

同时, 已有研究[8]证实, 胆管细胞损伤需要PBC患者的巨噬细胞、胆管上皮细胞和抗线粒体抗体三者的共同参与, 在三者的共同刺激下会释放大量的促炎性细胞因子. 研究也已发现在PBC患者的胆管周围高表达CX3CL1, 并且出现表达CX3CR1的T细胞[46,47].

BEC是PBC疾病中重要的靶细胞, 明确其受到特异性攻击机制, 深入研究并阐述其发病机制有助于寻找更有效的治疗方法. 针对如CX3CL1在内的趋化因子进行的免疫学干预可能成为PBC治疗中新的靶点[6].

3 结论

PBC发病机制目前尚未明确, 诊疗上仍存在一些问题有待解决. 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)是目前唯一被美国肝脏病研究会(American Association for Study of Liver Diseases, AASLD)推荐并被美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于治疗PBC的药物. 大量研究[48-53]表明, 该药物能够明显改善患者的肝脏生化指标, 延缓PBC组织学进展, 降低病死率, 并延缓肝移植的需求. 但由于UDCA的有效性与疾病的临床分期呈负相关, 即疾病越严重, 治疗效果越差, 而且在临床治疗过程中约有1/3患者对UDCA反应不佳[54], 大量患者进展为肝硬化, 需肝移植治疗. 因此在发病机制的深入研究基础上寻找新的更加有效地治疗方法十分必要. PBC时, 多种免疫细胞参与其中, 故每种细胞在疾病发生发展中的具体角色以及各细胞间的相互联系和作用是未来PBC研究的方向之一. 治疗过程中通过如何维持机体的免疫平衡、调动抑制性细胞和/或激活性细胞的功能来抑制或逆转PBC的免疫反应, 可能是寻找PBC新的治疗方法和手段的切入点. 今后是否可以通过免疫调节等治疗来改善生化指标、延缓组织学改变, 甚至避免肝移植的结局, 我们拭目以待.

评论

背景资料

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种以胆汁淤积为特点的慢性自身免疫性胆汁淤积性肝病, 其发生发展是多种因素共同参与的一个复杂的自身免疫应答过程. 早期主要集中于适应性免疫在PBC发病中的作用, 最近越来越多的研究探讨天然免疫的作用. 另外, 特异性免疫抑制治疗已被证实对PBC疗效不佳. 因此, 近年来天然免疫在PBC发病中的作用日益受到重视.

同行评议者

汪安江, 副主任医师, 南昌大学第一附属医院消化科; 张国顺, 主任医师, 华北理工大学附属医院消化内科; 向晓星, 主任医师, 苏北人民医院消化科, 扬州大学临床医学院

研发前沿

最近研究结果显示, 在PBC患者中, 单核细胞(monocyte, Mo)与NK细胞之间存在着交互作用和对话机制, Mo和NK细胞需要通过主要组织相容性复合体Ⅰ类分子相关蛋白A(major histocompatibility complex class Ⅰ chain-related molecules A, MICA)/NKG2D的相互识别才能启动和维持免疫反应, 但具体调控机制尚未明确,需大量研究.

相关报道

唐映梅等报道PBC患者外周血Mo上MICA的表达明显升高, NK细胞的活化性受体NKG2D表达亦升高, 提示NKG2D/MICA参与PBC的发病机制.

创新盘点

目前, 大多数研究主要集中于适应性免疫在PBC发病中的作用, 而本文探讨天然免疫在PBC发生发展中的作用. 另外, 国内外大多数研究者目前对自然杀伤(natural killer, NK)细胞的功能研究仍偏向于其促炎作用, 但是已有研究表明, NK细胞是组成异质性的, NK细胞在PBC疾病过程中可能扮演着能够抑制肝脏炎症的保护性的角色, 需用大量研究加以明确.

应用要点

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)是唯一被美国食品和药品管理局推荐用药, 患者一旦确诊为PBC, 长期应用UDCA治疗及合理的疾病管理应该被推荐, 但不是所有的患者均有效, 建议通过研究相关发病机制, 能对PBC治疗和预防提供更好的方法.

名词解释

原发性胆汁性胆管炎: 是近期欧洲肝病学会(European Association For The Study Of The Liver, EASL)在Gastroenterology、Gut、Hepatology以及Journal of Hepatology等多部高影响力杂志上联合发表的"关于PBC更名的申明", 建议将"原发性胆汁性肝硬化"更名为"原发性胆汁性胆管炎", 旨在更加准确定义疾病, 同时也可避免给患者带来过度的精神负担, 因为该疾病的Ⅰ、Ⅱ组织学改变尚未达到肝硬化表现.

同行评价

本文较系统地阐述了天然免疫和PBC的关系及前沿研究, 目前临床上大多数PBC患者, 治疗手段和药物比较单一, 效果也不理想, 今后建议通过研究相关发病机制, 能对PBC治疗和预防提供更好的方法. 逻辑清楚, 重点突出, 有一定的学术价值.

备注

编辑:郭鹏 电编:都珍珍

参考文献

1.	Harada K, Nakanuma Y. Innate immunity in the pathogenesis of cholangiopathy: a recent update. Inflamm Allergy Drug Targets. 2012;11:478-483.  [PubMed]  [DOI]

2.	Harada K, Nakanuma Y. Biliary innate immunity in the pathogenesis of biliary diseases. Inflamm Allergy Drug Targets. 2010;9:83-90.  [PubMed]  [DOI]

3.	Harada K, Nakanuma Y. Biliary innate immunity: function and modulation. Mediators Inflamm. 2010;2010:373878.  [PubMed]  [DOI]

4.	Chuang YH, Lian ZX, Tsuneyama K, Chiang BL, Ansari AA, Coppel RL, Gershwin ME. Increased killing activity and decreased cytokine production in NK cells in patients with primary biliary cirrhosis. J Autoimmun. 2006;26:232-240.  [PubMed]  [DOI]

5.	Shimoda S, Harada K, Niiro H, Shirabe K, Taketomi A, Maehara Y, Tsuneyama K, Nakanuma Y, Leung P, Ansari AA. Interaction between Toll-like receptors and natural killer cells in the destruction of bile ducts in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2011;53:1270-1281.  [PubMed]  [DOI]

6.	Shimoda S, Harada K, Niiro H, Taketomi A, Maehara Y, Tsuneyama K, Kikuchi K, Nakanuma Y, Mackay IR, Gershwin ME. CX3CL1 (fractalkine): a signpost for biliary inflammation in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2010;51:567-575.  [PubMed]  [DOI]

7.	Gao B, Radaeva S, Park O. Liver natural killer and natural killer T cells: immunobiology and emerging roles in liver diseases. J Leukoc Biol. 2009;86:513-528.  [PubMed]  [DOI]

8.	Lleo A, Bowlus CL, Yang GX, Invernizzi P, Podda M, Van de Water J, Ansari AA, Coppel RL, Worman HJ, Gores GJ. Biliary apotopes and anti-mitochondrial antibodies activate innate immune responses in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2010;52:987-998.  [PubMed]  [DOI]

9.	Li S, Ma D, Zhang L, Li X, Deng C, Qin X, Zhang T, Wang L, Shi Q, Wang Q. High levels of FCγR3A and PRF1 expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci. 2013;58:458-464.  [PubMed]  [DOI]

10.	Andrews DM, Estcourt MJ, Andoniou CE, Wikstrom ME, Khong A, Voigt V, Fleming P, Tabarias H, Hill GR, van der Most RG. Innate immunity defines the capacity of antiviral T cells to limit persistent infection. J Exp Med. 2010;207:1333-1343.  [PubMed]  [DOI]

11.	Alter G, Heckerman D, Schneidewind A, Fadda L, Kadie CM, Carlson JM, Oniangue-Ndza C, Martin M, Li B, Khakoo SI. HIV-1 adaptation to NK-cell-mediated immune pressure. Nature. 2011;476:96-100.  [PubMed]  [DOI]

12.	Hao J, Liu R, Piao W, Zhou Q, Vollmer TL, Campagnolo DI, Xiang R, La Cava A, Van Kaer L, Shi FD. Central nervous system (CNS)-resident natural killer cells suppress Th17 responses and CNS autoimmune pathology. J Exp Med. 2010;207:1907-1921.  [PubMed]  [DOI]

13.	Brauner H, Elemans M, Lemos S, Broberger C, Holmberg D, Flodström-Tullberg M, Kärre K, Höglund P. Distinct phenotype and function of NK cells in the pancreas of nonobese diabetic mice. J Immunol. 2010;184:2272-2280.  [PubMed]  [DOI]

14.	Peng H, Jiang X, Chen Y, Sojka DK, Wei H, Gao X, Sun R, Yokoyama WM, Tian Z. Liver-resident NK cells confer adaptive immunity in skin-contact inflammation. J Clin Invest. 2013;123:1444-1456.  [PubMed]  [DOI]

15.	Cook KD, Kline HC, Whitmire JK. NK cells inhibit humoral immunity by reducing the abundance of CD4+ T follicular helper cells during a chronic virus infection. J Leukoc Biol. 2015;98:153-162.  [PubMed]  [DOI]

16.	Todd DJ, Forsberg EM, Greiner DL, Mordes JP, Rossini AA, Bortell R. Deficiencies in gut NK cell number and function precede diabetes onset in BB rats. J Immunol. 2004;172:5356-5362.  [PubMed]  [DOI]

17.	Poirot L, Benoist C, Mathis D. Natural killer cells distinguish innocuous and destructive forms of pancreatic islet autoimmunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:8102-8107.  [PubMed]  [DOI]

18.	Tang Y, Bao W, Yang J, Ding Q. [Expression of NKG2D/MIC in natural killer cell subsets of patients with primary biliary cirrhosis]. Zhonghua Ganzangbing Zazhi. 2015;23:574-579.  [PubMed]  [DOI]

19.	Gordon S, Taylor PR. Monocyte and macrophage heterogeneity. Nat Rev Immunol. 2005;5:953-964.  [PubMed]  [DOI]

20.	Heymann F, Trautwein C, Tacke F. Monocytes and macrophages as cellular targets in liver fibrosis. Inflamm Allergy Drug Targets. 2009;8:307-318.  [PubMed]  [DOI]

21.	Shimoda S, Harada K, Niiro H, Yoshizumi T, Soejima Y, Taketomi A, Maehara Y, Tsuneyama K, Nakamura M, Komori A. Biliary epithelial cells and primary biliary cirrhosis: the role of liver-infiltrating mononuclear cells. Hepatology. 2008;47:958-965.  [PubMed]  [DOI]

22.

Heymann F, Hammerich L, Storch D, Bartneck M, Huss S, Rüsseler V, Gassler N, Lira SA, Luedde T, Trautwein C. Hepatic macrophage migration and differentiation critical for liver fibrosis is mediated by the chemokine receptor C-C motif chemokine receptor 8 in mice. Hepatology. 2012;55:898-909.  [PubMed]  [DOI]

23.	Zimmermann HW, Trautwein C, Tacke F. Functional role of monocytes and macrophages for the inflammatory response in acute liver injury. Front Physiol. 2012;3:56.  [PubMed]  [DOI]

24.	Tacke F, Zimmermann HW. Macrophage heterogeneity in liver injury and fibrosis. J Hepatol. 2014;60:1090-1096.  [PubMed]  [DOI]

25.	Wynn TA, Barron L. Macrophages: master regulators of inflammation and fibrosis. Semin Liver Dis. 2010;30:245-257.  [PubMed]  [DOI]

26.

Zimmermann HW, Seidler S, Nattermann J, Gassler N, Hellerbrand C, Zernecke A, Tischendorf JJ, Luedde T, Weiskirchen R, Trautwein C. Functional contribution of elevated circulating and hepatic non-classical CD14CD16 monocytes to inflammation and human liver fibrosis. PLoS One. 2010;5:e11049.  [PubMed]  [DOI]

27.	Karlmark KR, Weiskirchen R, Zimmermann HW, Gassler N, Ginhoux F, Weber C, Merad M, Luedde T, Trautwein C, Tacke F. Hepatic recruitment of the inflammatory Gr1+ monocyte subset upon liver injury promotes hepatic fibrosis. Hepatology. 2009;50:261-274.  [PubMed]  [DOI]

28.	Klein I, Cornejo JC, Polakos NK, John B, Wuensch SA, Topham DJ, Pierce RH, Crispe IN. Kupffer cell heterogeneity: functional properties of bone marrow derived and sessile hepatic macrophages. Blood. 2007;110:4077-4085.  [PubMed]  [DOI]

29.	Imamura M, Ogawa T, Sasaguri Y, Chayama K, Ueno H. Suppression of macrophage infiltration inhibits activation of hepatic stellate cells and liver fibrogenesis in rats. Gastroenterology. 2005;128:138-146.  [PubMed]  [DOI]

30.	Mao TK, Lian ZX, Selmi C, Ichiki Y, Ashwood P, Ansari AA, Coppel RL, Shimoda S, Ishibashi H, Gershwin ME. Altered monocyte responses to defined TLR ligands in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2005;42:802-808.  [PubMed]  [DOI]

31.	Peng A, Ke P, Zhao R, Lu X, Zhang C, Huang X, Tian G, Huang J, Wang J, Invernizzi P. Elevated circulating CD14(low)CD16(+) monocyte subset in primary biliary cirrhosis correlates with liver injury and promotes Th1 polarization. Clin Exp Med. 2015; Sep 24. [Epub ahead of print].  [PubMed]  [DOI]

32.	Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, Ansari AA, Rogers P, He XS, Koning F, Mikayama T, Van De Water J, Coppel RL. Quantitation and phenotypic analysis of natural killer T cells in primary biliary cirrhosis using a human CD1d tetramer. Gastroenterology. 2002;123:1031-1043.  [PubMed]  [DOI]

33.	Mattner J, Savage PB, Leung P, Oertelt SS, Wang V, Trivedi O, Scanlon ST, Pendem K, Teyton L, Hart J. Liver autoimmunity triggered by microbial activation of natural killer T cells. Cell Host Microbe. 2008;3:304-315.  [PubMed]  [DOI]

34.

Chuang YH, Lian ZX, Yang GX, Shu SA, Moritoki Y, Ridgway WM, Ansari AA, Kronenberg M, Flavell RA, Gao B. Natural killer T cells exacerbate liver injury in a transforming growth factor beta receptor II dominant-negative mouse model of primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2008;47:571-580.  [PubMed]  [DOI]

35.	Wu L, Van Kaer L. Natural killer T cells and autoimmune disease. Curr Mol Med. 2009;9:4-14.  [PubMed]  [DOI]

36.	Swain MG. Hepatic NKT cells: friend or foe? Clin Sci (Lond). 2008;114:457-466.  [PubMed]  [DOI]

37.	Swain MG. Natural killer T cells within the liver: conductors of the hepatic immune orchestra. Dig Dis. 2010;28:7-13.  [PubMed]  [DOI]

38.	Ehlers M, Ravetch JV. Opposing effects of Toll-like receptor stimulation induce autoimmunity or tolerance. Trends Immunol. 2007;28:74-79.  [PubMed]  [DOI]

39.	Harada K, Isse K, Nakanuma Y. Interferon gamma accelerates NF-kappaB activation of biliary epithelial cells induced by Toll-like receptor and ligand interaction. J Clin Pathol. 2006;59:184-190.  [PubMed]  [DOI]

40.

Yokoyama T, Komori A, Nakamura M, Takii Y, Kamihira T, Shimoda S, Mori T, Fujiwara S, Koyabu M, Taniguchi K. Human intrahepatic biliary epithelial cells function in innate immunity by producing IL-6 and IL-8 via the TLR4-NF-kappaB and -MAPK signaling pathways. Liver Int. 2006;26:467-476.  [PubMed]  [DOI]

41.	Wu CT, Davis PA, Luketic VA, Gershwin ME. A review of the physiological and immunological functions of biliary epithelial cells: targets for primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and drug-induced ductopenias. Clin Dev Immunol. 2004;11:205-213.  [PubMed]  [DOI]

42.	Oo YH, Adams DH. The role of chemokines in the recruitment of lymphocytes to the liver. J Autoimmun. 2010;34:45-54.  [PubMed]  [DOI]

43.	Wasmuth HE, Tacke F, Trautwein C. Chemokines in liver inflammation and fibrosis. Semin Liver Dis. 2010;30:215-225.  [PubMed]  [DOI]

44.	Simpson KJ, Henderson NC, Bone-Larson CL, Lukacs NW, Hogaboam CM, Kunkel SL. Chemokines in the pathogenesis of liver disease: so many players with poorly defined roles. Clin Sci (Lond). 2003;104:47-63.  [PubMed]  [DOI]

45.	Karlmark KR, Wasmuth HE, Trautwein C, Tacke F. Chemokine-directed immune cell infiltration in acute and chronic liver disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008;2:233-242.  [PubMed]  [DOI]

46.	Sasaki M, Miyakoshi M, Sato Y, Nakanuma Y. Modulation of the microenvironment by senescent biliary epithelial cells may be involved in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. J Hepatol. 2010;53:318-325.  [PubMed]  [DOI]

47.	Isse K, Harada K, Zen Y, Kamihira T, Shimoda S, Harada M, Nakanuma Y. Fractalkine and CX3CR1 are involved in the recruitment of intraepithelial lymphocytes of intrahepatic bile ducts. Hepatology. 2005;41:506-516.  [PubMed]  [DOI]

48.	Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ. Primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2009;50:291-308.  [PubMed]  [DOI]

49.	Shi J, Wu C, Lin Y, Chen YX, Zhu L, Xie WF. Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol. 2006;101:1529-1538.  [PubMed]  [DOI]

50.	Corpechot C, Abenavoli L, Rabahi N, Chrétien Y, Andréani T, Johanet C, Chazouillères O, Poupon R. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2008;48:871-877.  [PubMed]  [DOI]

51.	Boberg KM, Wisløff T, Kjøllesdal KS, Støvring H, Kristiansen IS. Cost and health consequences of treatment of primary biliary cirrhosis with ursodeoxycholic acid. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38:794-803.  [PubMed]  [DOI]

52.	Rudic JS, Poropat G, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD000551.  [PubMed]  [DOI]

53.	Zhang Y, Li S, He L, Wang F, Chen K, Li J, Liu T, Zheng Y, Wang J, Lu W. Combination therapy of fenofibrate and ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cirrhosis who respond incompletely to UDCA monotherapy: a meta-analysis. Drug Des Devel Ther. 2015;9:2757-2766.  [PubMed]  [DOI]

54.	Trivedi PJ, Hirschfield GM. Treatment of autoimmune liver disease: curr ent and future therapeutic options. Ther Adv Chronic Dis. 2013;4:119-141.  [PubMed]  [DOI]