修回日期: 2016-09-11
接受日期: 2016-09-25
在线出版日期: 2016-12-08
探讨MUC1 rs4072037基因多态性与胃癌(gastric cancer, GC)易感性的关系.
计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP及万方数据库, 收集MUC1 rs4072037基因多态性与GC易感性的病例对照研究. 检索时限均为从各数据库建库至2016-01, 语言及语种不限. 由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料、评价质量, 利用Stata12.0软件对纳入研究进行统计分析及异质性检验.
共纳入10个病例对照研究, 总计病例组10700例, 对照组12891例. Meta分析结果显示: MUC1 rs4072037基因各模型(A vs G: OR = 1.42, 95%CI: 1.29-1.56, P<0.001; AA vs GG: OR = 1.78, 95%CI: 1.52-2.08, P<0.001; AA+AG vs GG: OR = 1.40, 95%CI: 1.21-1.61, P<0.001; AA vs AG+GG: OR = 1.56, 95%CI: 1.38-1.76, P<0.001)均与GC的发生存在显著相关(P<0.05); 在亚组分析结果显示: 在种族方面, 等位基因模型(A vs G: OR = 1.39, 95%CI: 1.21-1.60), 累加遗传模型(AA vs GG: OR = 2.01, 95%CI: 1.51-2.66)及隐性模型(AA vs AG+GG: OR = 1.63, 95%CI: 1.29-2.07)高加索人种GC患病风险均高于亚洲人种, 差异具有统计学意义(P<0.05).
MUC1 rs4072037基因多态性与GC易感性具有一定关联, 等位基因A明显增加了罹患GC的风险. MUC1 rs4072037基因对GC的早期筛查及临床诊治具有一定的应用价值.
核心提要: 单核苷酸多态性是人类可遗传变异中最常见的形式, 他与种族差异、疾病易感性等有关. 本研究首次采用Meta分析的方法证实MUC1 rs4072037基因多态性与胃癌(gastric cancer, GC)易感性具有相关性, 等位基因A明显增加了罹患GC的风险, 且该基因对GC的早期筛查及临床诊治具有一定的应用价值.
引文著录: 刘飘, 高振华, 马继春, 杨健, 张永斌, 闫海龙, 姚继彬, 达明绪. MUC1 rs4072037基因多态性与胃癌易感性的Meta分析. 世界华人消化杂志 2016; 24(34): 4576-4583
Revised: September 11, 2016
Accepted: September 25, 2016
Published online: December 8, 2016
To investigate the association between the MUC1 rs4072037 polymorphism and susceptibility to gastric cancer (GC) by conducting a meta-analysis.
PubMed, Embase, The Cochrane Library, CBM, CNKI, VIP and WanFang Database were searched for published case-control studies investigating the relationship between the MUC1 rs4072037 polymorphism and susceptibility to GC. Data were extracted and cross-checked from the case-control studies by two independent reviewers. Statistical analysis and heterogeneity test were conducted with Stata12.0.
Ten case-control studies including 10700 GC patients and 12891 controls were analyzed in this meta-analysis. Results indicated that allele model (A vs G: OR = 1.42, 95%CI: 1.29-1.56, P < 0.001), dominant model (AA + AG vs GG: OR = 1.40, 95%CI: 1.21-1.61, P < 0.001), co-dominant model (AA vs GG: OR = 1.78, 95%CI: 1.52-2.08, P < 0.001), and recessive model (AA vs AG+GG: OR = 1.56, 95%CI: 1.38-1.76, P < 0.001) were strongly associated with the risk of GC. Subgroup analysis showed that allele model (A vs G: OR = 1.39, 95%CI: 1.21-1.60), dominant model (AA vs GG: OR = 2.01, 95%CI: 1.51-2.66)and co-dominant model (AA vs AG+GG: OR = 1.63, 95%CI: 1.29-2.07) increased the risk of GC in Caucasians.
The MUC1 rs4072037 polymorphism is closely associated with the susceptibility to GC, and the allele A increases the risk of GC. MUC1 rs4072037 polymorphism may be used as a potential biomarker for GC.
- Citation: Liu P, Gao ZH, Ma JC, Yang J, Zhang YB, Yan HL, Yao JB, Da MX. Association between MUC1 rs4072037 polymorphism and susceptibility to gastric cancer: A meta-analysis based on ten case-control trials. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(34): 4576-4583
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i34/4576.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i34.4576
胃癌(gastric cancer, GC)是目前世界上最为常见的恶性肿瘤之一[1]. 据统计[2], 2012年全球GC新发病例约为951600例, 因GC而死亡的病例约有723100例, 分别占所有病例的8%和死亡病例的10%. 近年来GC的发病在中国虽有下降趋势, 然而其机制仍不明确[3]. GC的发生发展是多因素、多步骤的过程, 是遗传因素和环境因素共同作用的结果, 并且存在一定的个体易感性[4]. 大量临床资料显示, 缺乏GC预防和早期诊断的方法, 多数GC患者发现即为进展期或晚期, 严重威胁人类的生命及生存质量.
近年来, 基因多态性在GC的发生发展过程中的作用逐渐受到关注[5], MUC1是黏蛋白的一类, 是MUC1基因编码的高分子量糖蛋白, 广泛分布于机体正常各黏膜表面, 是胃黏液非常重要的成分之一, 其对正常胃黏膜起润滑、保护、介导信号转导[6]. MUC1基因被证实在GC的发生过程中存在异常表达[7], 其主要有7个外显子, 已知第2外显子存在可变数目重复序列多态及其上游的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP), 导致MUC1长度和结构上变异. 基因多态性是个体遗传易感差异性的最主要原因之一, 而SNP 是人类可遗传变异中最常见的形式[8]. SNP rs4072037位于MUC1基因的第2外显子, 特异性的控制第一外显子和第二外显子之间的选择性剪接. 有较多研究结果显示MUC1 rs4072037基因多态性与GC的发生具有一定的联系, 但结论尚不统一[9,10]. 本研究旨在通过Meta分析的方法定量分析MUC1 rs4072037基因多态性与GC易感性的关系, 为临床预防和早期诊断GC提供新思路和理论依据.
计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP及WanFang Data, 收集MUC1 rs4072037基因多态性与GC易感性的病例-对照研究, 检索时限均为从各数据库建库至2016-01, 语言及语种不限. 采用主题词和关键词相结合的方式进行检索. 英文检索词为MUC1、mucin-1、rs4072037、lq22、polymorphism和gastric cancer、gastric carcinoma、stomach tumor、stomach cancer、gastric neoplasms. 中文检索词包括MUC1、mucin-1、基因多态性、rs4072037、lq22、GC或胃肿瘤. 同时手工检索和追溯参考文献, 尽可能查找符合要求的灰色文献. 纳入标准: (1)公开发表的研究因素为MUC1基因的SNP rs4072037与GC易感性的病例对照研究; (2)病理学或细胞学确诊的GC患者, 不论GC发生的部位及GC分期; (3)对照组为健康人群; (4)有各种基因型频率的数据, 有或可计算出OR值及95%CI; (5)若多项研究描述的原始数据一样, 则纳入描述最详细的研究; (6)对照组符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律(Hardy Weinberg equilibrium, HWE)[11]. 排除标准: (1)仅有摘要的会议汇编、综述、个案报道等; (2)非原始研究; (3)非病因学研究; (4)基因型与MUC1 rs4072037无关或研究因素是与MUC1 rs4072037交互作用的基因或环境因素; (5)文献或资料重复; (6)最终经联系作者仍无原始数据或无法查找到原文的文献.
1.2.1 文献质量评价: 依据Newcastle-Ottawa评分系统(Newcastle-Ottawa scale, NOS)[12]文献质量评价量表对纳入文献进行质量评价. 条目包括: (1)病例确定是否恰当(1分); (2)病例的代表性(1分); (3)对照的选择(1分); (4)对照的确定(1分); (5)设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性(2分); (6)暴露因素的确定(1分); (7)采用相同的方法确定病例和对照组暴露因素(1分); (8)无应答率(1分). 满分为9分, 其中0-4分为低质量研究, 5-9分为高质量研究.
1.2.2 资料提取: 由两名研究者独立按照预先设计好的统一的数据提取表对纳入文献进行资料提取, 提取内容包括第一作者、发表年份、国家、种族、样本量、基因型检测方法、等位基因是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡等. 若原始数据不全, 则联系第一作者或者通讯作者予以补齐. 若意见不一致, 则通过讨论解决或由第三位研究者(达明绪)协助解决.
统计学处理 采用Stata12软件进行Meta分析. 采用Q检验对纳入的研究进行异质性检验, P>0.1或I2<50%, 认为研究间异质性较小, 则采用固定效应模型进行数据合并; 若P<0.1或I2>50%, 认为研究间异质性较大, 则采用随机效应模型. 计算OR及其95%CI, 并绘制森林图, 评价等位基因模型(A vs G)、累加遗传模型(AA vs GG)、显性遗传模型(AA+AG vs GG)和隐性遗传模型(AA vs AG+GG)分别与GC易感性的关联强度. 根据种族进行亚组分析. 通过逐项剔除单个研究来评估该研究对合并效应量的影响, 进行敏感度分析, 检测研究结果的稳定性. 绘制漏斗图及Begg法检测发表偏倚, 以各研究OR值的对数为纵坐标、OR值对数的标准误为横坐标, 若不对称则表明有潜在的发表偏倚.
由2名研究员按照纳入排除标准独立进行文献筛选和核对, 初检文献42篇, 其中英文30篇, 中文12篇, 经Endnote X6去重后得22篇, 阅读题目及摘要排除8篇(综述3篇, 个案1篇, 会议摘要2篇, 重复发表2篇), 初步纳入14篇, 经获取及阅读全文后排除4篇(数据不全3篇, 重复1篇), 最终纳入10个研究[7,13-21], 病例组10700例, 对照组12891例. 纳入文献基本特征如表1.
| 作者 | 发表年份 | 国家 | 种族 | 基因分型技术 | 病例组 | 对照组 | HWE |
| Xu等[7] | 2009 | 中国 | 亚洲人种 | PCR-SSPs | 138 | 241 | Yes |
| Peters等[13] | 2010 | 波兰 | 高加索人种 | SNPlex | 272 | 376 | Yes |
| Zhang等[14] | 2011 | 中国 | 亚洲人种 | TaqMan | 1658 | 1833 | Yes |
| Palmer等[15] | 2012 | 美国 | 高加索人种 | TaqMan | 311 | 207 | Yes |
| Li等[16] | 2013 | 中国 | 亚洲人种 | TaqMan | 335 | 334 | Yes |
| Song等[17] | 2013 | 韩国 | 亚洲人种 | TaqMan | 3245 | 1700 | Yes |
| Kupcomskas等[18] | 2014 | 德国 | 高加索人种 | RT-PCR | 252 | 246 | Yes |
| 张彬等[19] | 2013 | 中国 | 亚洲人种 | PCR-SSPs | 288 | 287 | Yes |
| Abnet等[20] | 2010 | 中国 | 亚洲人种 | Chip | 2240 | 3302 | No |
| Saeki等[21] | 2011 | 韩国 | 亚洲人种 | TaqMan | 452 | 372 | Yes |
| Saeki等[21] | 2011 | 日本 | 亚洲人种 | TaqMan | 304 | 1465 | Yes |
| Saeki等[21] | 2011 | 日本 | 亚洲人种 | Illumina 610-Quad Beadchip | 606 | 1264 | Yes |
| Saeki等[21] | 2011 | 日本 | 亚洲人种 | Fluidigm 96.96 Dynamic Array | 599 | 1264 | Yes |
| 遗传模式 | 异质性P值 | I2 | 统计分析模型 | OR值 | 95%CI |
| A vs G | 0.001 | 63.0% | 随机效应模型 | 1.42 | 1.29-1.56 |
| AA vs GG | 0.369 | 7.7% | 固定效应模型 | 1.78 | 1.52-2.08 |
| AA+AG vs GG | 0.285 | 15.8% | 固定效应模型 | 1.40 | 1.21-1.61 |
| AA vs AG+GG | 0.000 | 67.2% | 随机效应模型 | 1.56 | 1.38-1.76 |
根据NOS量表对纳入的研究进行质量评价, 8个条目总分为9分, 纳入的10个研究得分均≥7分, 平均为8.30分±0.67分, 表明所纳入的病例对照研究均为高质量研究. 其中条目(1)、(6)、(7)、(8)均为满分, 提示病例的代表性、暴露因素的确定及实施以及应答情况各研究报道详实可靠, 但其他条目各有一个研究报道欠充分, 提示在对照组的选择及组间可比性方面部分研究质量有待商榷.
共纳入10个研究[7,13-21], 包括病例组10700例, 对照组12891例. 等位基因(A vs G)、隐性遗传模型(AA vs AG+GG)的异质性检验结果分别为I2 = 63.0%、I2 = 67.2%, 表明存在统计学异质性, 故采用随机效应模型. 累加遗传模型(AA vs GG)、显性遗传模型(AA+AG vs GG)的异质性检验结果分别为I2 = 7.7%、I2 = 15.8%, 表明无统计学异质性, 故采用固定效应模型合并效应量.
按基因型分析, 等位基因(OR = 1.42, 95%CI: 1.29-1.56, P<0.001)、累加遗传模型(OR = 1.78, 95%CI: 1.52-2.08, P<0.001, 图1)、显性遗传模型(OR = 1.40, 95%CI: 1.21-1.61, P<0.001)及隐性遗传模型(OR = 1.56, 95%CI: 1.38-1.76, P<0.001)中各基因型的GC易感性差异均有统计学意义(P<0.05, 表2).
对纳入的研究人种进行亚组分析, 各组进行异质性分析发现I2<50%, 故均采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示: 在种族方面, 等位基因模型(A vs G: OR = 1.39, 95%CI: 1.21-1.60)、累加遗传模型(AA vs GG: OR = 2.01, 95%CI: 1.51-2.66)及隐性模型(AA vs AG+GG: OR = 1.63, 95%CI: 1.29-2.07)高加索人种GC患病风险均高于亚洲人种, 差异具有统计学意义(P<0.05, 表3).
| 分层因素 | 研究数量 | A vs G | AA vs GG | AA+AG vs GG | AA vs AG+GG | ||||||||
| OR | 95%CI | P值 | OR | 95%CI | P值 | OR | 95%CI | P值 | OR | 95%CI | P值 | ||
| 种族 | |||||||||||||
| 亚洲人 | 7 | 1.37 | 1.29-1.45 | 0.00 | 1.72 | 1.43-2.08 | 0.00 | 1.58 | 1.32-1.91 | 0.00 | 1.08 | 1.04-1.13 | 0.00 |
| 高加索人 | 3 | 1.39 | 1.21-1.60 | 0.00 | 2.01 | 1.51-2.66 | 0.00 | 1.20 | 1.32-1.91 | 0.11 | 1.63 | 1.29-2.07 | 0.00 |
采用逐一排除研究的方法进行敏感性分析, 重新估计合并效应量, 并与排除前的合并效应量进行比较, 结果显示效应量无明显改变, 纳入研究结果间异质性不显著(图2).
GC的发生是遗传-环境因素共同作用的结果, 并且存在一定的个体易感性. 我国GC具有高发病率及死亡率, 早发现、早治疗是目前降低GC死亡率的最关键手段[22]. 通过分子生物学标记(如GC易感基因)发现GC发生的高危人群, 从而采取针对性的预防和治疗措施. MUC1基因参与肿瘤细胞转移、增生等过程[23], 其异常表达与肿瘤的发生和转移密切相关[24-26]. 研究[27]表明, MUC1与4类erbB家族成员均可发生相互作用, MUC1的表达抑制erbB1的降解, 使细胞中表皮生长因子受体的总量增加, 这可能是细胞发生癌变的机制之一. MUC1基因在GC的发生、发展过程中存在异常表达[28], 已有多项研究证实MUC1 rs4072037基因的多态性与GC的发生有关, 然而结果却不尽一致.
在本文Meta分析中发现MUC1基因的SNP rs4072037无论是在等位基因A频率的易感性方面(OR = 1.42, 95%CI: 1.29-1.56, P<0.001), 还是在累加遗传模型(OR = 1.78, 95%CI: 1.52-2.08, P<0.001)、显性遗传模型(OR = 1.40, 95%CI: 1.21-1.61, P<0.001)和隐性遗传模型 (OR = 1.56, 95%CI: 1.38-1.76, P<0.001)方面, 均与GC的发生存在显著相关性(P<0.05). 由于多个遗传模型的Meta分析中, 均存在一定的异质性, 故暂不排除存在假阳性结果的可能. GC是一种多因素、多阶段衍发的恶性疾病, MUC1 rs4072037只是诸多易感因素之一, 而Meta分析是对已发表的相似研究进行综合分析, 以期增大样本量, 提高统计效能, 增加结果可靠性, 故其结果受纳入研究质量的影响较大. Zheng等[29]对2012-07之前的6580例GC患者和10324例健康人基因型数据进行Meta分析后结果显示, 等位基因G的频率增高可以有效的降低GC的发病风险(OR = 0.72, 95%CI: 0.68-0.77), 差异具有统计学意义(P<0.05). Duan等[30]的研究结果显示, MUC1 rs4072037基因多态性各基因型均与GC的发生具有一定的关系(G vs A: OR = 0.71, 95%CI: 0.63-0.80, P<0.01; GA vs AA: OR = 0.61, 95%CI: 0.55-0.67, P<0.01; GG vs AA: OR = 0.58, 95%CI: 0.47-0.71, P<0.01; AG+AA vs GG: OR = 0.60, 95%CI: 0.55-0.60, P<0.01; GG vs AG+AA: OR = 0.70, 95%CI: 0.58-0.85, P<0.01). 以上研究结果也进一步证实了本Meta分析结论的真实性, 本研究通过对人种进行亚组分析后结果进一步提示, 等位基因模型、累加遗传模型及隐性模型高加索人种GC患病风险均高于亚洲人种, 但结果仍需进一步大样本多中心高质量的研究证实. 本文敏感性分析证实本文结果是稳定可靠的, 我们采用Begg漏斗图和Egger检验分别定性和定量地评估了发表偏倚, 提示本文并无显著的发表偏倚, 说明结论较可靠.
我们的分析结果也可能存在一定的局限性: (1)虽然纳入研究数达10个, 但普遍样本量偏小, 存在假阳性的可能; (2)由于大部分纳入研究无更详细的分组数据, 如性别、肿瘤的病例分型、患者生活习惯等, 故无法进一步进行亚组分析; (3)本系统评价是基于历史文献的数据, 相关混杂因素得不到有效控制; (4)由于文献提供的资料有限, 本研究未考虑到基因-基因、基因-环境的交互作用.
总之, MUC1 rs4072037基因多态性与GC易感性有关, 等位基因A明显增加了罹患GC的风险. MUC1 rs4072037基因对GC的早期筛查及临床诊治具有一定的应用价值.
胃癌(gastric cancer, GC)是我国常见的消化系恶性肿瘤之一, 具有高发病率及死亡率. 目前对GC的确切病因和发病机制尚不明确. 目前认为饮食习惯、环境因素、幽门螺杆菌感染等与GC密切相关. 此外, 遗传因素和GC易感性之间有密切的关系, 寻找与GC相关的遗传位点对GC的防治和治疗有重要意义.
单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)是最常见的基因变异, 其与肿瘤易感性的关系是当前肿瘤病因学研究的一项重要课题. MUC1相关基因的SNP可以改变MUC1的表达量及功能, 进而导致肿瘤等疾病的发生. 近年来, 关于MUC1 rs4072037基因多态性与GC易感性的单个研究结果不尽一致, 且相关Meta分析存在纳入文献较少的缺点.
Zheng等对2012-07之前的6580例GC患者和10324例健康人基因型数据进行Meta分析后结果显示, MUC1 rs4072037基因多态性与GC易感性有关, 等位基因G的频率增高可以有效的降低GC的发病风险(OR = 0.72, 95%CI: 0.68-0.77).
目前关于MUC1 rs4072037基因多态性与GC易感性的单个研究结果不尽一致, 且相关Meta分析纳入文献较少. 本文广泛检索相关文献, 更加系统的评价MUC1 rs4072037基因多态性与GC易感性之间的关系.
本文采用Meta分析的方法综合评价MUC1 rs4072037基因多态性与GC易感性的关系, 发现MUC1 rs4072037基因多态性与GC的发病风险存在相关性, 对GC的早期筛查及基因靶向治疗提供思考.
单核苷酸多态性(SNP): 是指不同个体的基因在某一特定位点上存在单碱基的突变, 他是人类可遗传变异中最常见的一种, 其数目庞大, 分布广泛, 并且在不同人群中的分布存在差异, 而这种分布的差异, 很可能代表了这些不同人群间的遗传差异.
沈志勇, 主任医师, 上海交通大学医学院附属仁济医院普通外科; 孟繁杰, 教授, 主任医师, 上海中医药大学附属第七人民医院普外一科
本文文笔流畅, 叙述清楚. 题目简明反应研究问题及内容, 内容较新颖, 整体科学性、可读性可反映本专业较先进水平.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 甘肃省
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编辑:马亚娟 电编:胡珊
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