修回日期: 2016-06-13
接受日期: 2016-06-20
在线出版日期: 2016-12-08
近30年来2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患病率呈现快速增长趋势, 我国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家. T2DM患者由于自身免疫状态受损害而容易并发各种感染. 定植于人类胃黏膜上皮的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是一些胃肠及胃肠外疾病的病原体, 感染了超过50%的世界人口. H. pylori与T2DM均对公共健康造成重要危害. 一系列研究表明, T2DM与H. pylori感染有明显关联性. T2DM患者H. pylori感染可引发系统性炎性反应, 增加了肾病和视网膜病变的危险性, 与糖尿病微血管及大血管并发症密切相关. 慢性H. pylori感染与胰岛素分泌损害相关, 可能是T2DM以及胰岛素抵抗的一个危险因子. 面对H. pylori感染和T2DM疾病的庞大人群和处置难度, 在进一步开展临床和基础研究的同时, 应合理有效予以控制以遏制一系列相关病理进程.
核心提要: 本文复习文献, 综述了近年来2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染关联性研究进展, 对T2DM患者H. pylori感染发病情况和危害性、H. pylori感染发展为T2DM的危险性及可能机制、T2DM患者H. pylori感染的预防和治疗等进行了述评, 为进一步相关研究提供依据和思路.
引文著录: 田西朋, 姜福全, 崔彦. 2型糖尿病与幽门螺杆菌感染关联性研究进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(34): 4555-4561
Revised: June 13, 2016
Accepted: June 20, 2016
Published online: December 8, 2016
The last three decades have witnessed a rapid rise in the number of people with type 2 diabetes (T2DM), and China has the largest population of diabetes in the world. Patients with T2MD are more susceptible to a variety of infections due to impaired host immunity. Helicobacter pylori (H. pylori) hosted in the human stomach is the pathogen of a series of gastric and extragastric diseases, and has infected > 50% of the world population. H. pylori infection is rapidly becoming a serious threat to public health. Epidemiological surveys have indicated an obvious relationship between H. pylori and diabetes. H. pylori infection in T2MD cases can induce systemic inflammation, increase the risk of diabetic nephropathy and retinopathy, and is associated closely with the micro- and macro-vascular complications. Chronic H. pylori infection may have a harmful impact on pancreatic β-cells and may be a risk factor for T2MD and insulin resistance. Treatment of H. pylori infection and control of T2MD are becoming increasingly challenging due largely to the huge population of patients with the two diseases and to the relative complexity of treatment regimens. Further clinical and basic studies are needed to control H. pylori infection and T2MD effectively.
- Citation: Tian XP, Jiang FQ, Cui Y. Association of Helicobacter pylori infection with type 2 diabetes. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(34): 4555-4561
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i34/4555.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i34.4555
糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种严重威胁人类健康的代谢性疾病, 全球每年约380万成年人因DM而死亡[1]; 近30年来, 随着人们生活水平提高、生活方式西化以及人口老龄化等, DM患病率呈现快速增长趋势. 2010年中国DM和代谢紊乱研究小组流行病学调查结果显示, DM患病率达9.7%, 前驱DM的比例达15.5%, 二者的患病率仅次于美国[2]. 2013年调查报告[3]显示二者的比例进一步升高, 分别达11.6%和50.1%. 众所周知, DM患者由于自身免疫状态受损害而容易并发各种感染. 研究[4-6]发现, 定植于人类胃黏膜上皮的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是一些胃肠及胃肠外疾病的病原体, 其具有极强的传染性, 感染超过50%的世界人口. 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)与H. pylori感染有一定关联性[7-9], 现将该领域的研究进展作一综述.
1989年Simon等[9]报道DM患者中H. pylori感染明显高于对照人群(62% vs 21%), 所用方法为快速尿素酶试验技术且未能矫正年龄因素. 随后有关H. pylori与DM相关性的研究报道陆续不断. 尽管有学者对此有所质疑, 但越来越多的研究证明, H. pylori与DM均对公共健康造成重要危害, 同时, 两者之间存在明确的相关关系.
Bener等[10]进行的病例对照研究表明, T2DM和非DM患者中H. pylori抗体阳性率(免疫球蛋白A≥300)分别为76.7%和64.8%, H. pylori感染在T2DM患者中明显升高, 表明H. pylori感染与T2DM密切相关. Devrajani等[11]调查DM和非DM住院病例各74例, 研究发现在DM中两类患者中H. pylori粪抗原阳性比率差异显著, 分别为73.0%和51.4%, 进一步揭示了两种疾病之间的关联性, 明确认为DM患者更倾向于H. pylori感染. Zhou等[12]进行一项基于PubMed和EMBASE共41篇文献14080例Meta分析, 结果表明DM患者中H. pylori感染为对照组的1.33倍, 进一步分析发现T2DM患者H. pylori感染率明显高于对照组(63.81% vs 42.16%), 结论认为在DM尤其T2DM患者中H. pylori感染呈明显增多趋势, 亟需进一步临床随机对照研究. Bajaj等[13]研究H. pylori在T2DM患者中的发病情况以及H. pylori感染与糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)水平的关系, 横断面病例对照研究结果显示, 80例T2DM患者和60例对照病例的H. pylori感染率分别为77.5%和58.3%, 合并H. pylori感染和未合并H. pylori感染DM患者的平均HbA1c分别为8.19%±1.16%和6.90%±0.84%, 结果表明DM患者的H. pylori感染明显高于非DM对照人群的H. pylori感染, 并且H. pylori感染与HbA1c水平密切相关. Vafaeimanesh等[14]进行211例DM患者和218例非DM患者的对照研究, 同样发现DM患者的血清H. pylori抗体明显高于非DM患者(65.9% vs 50.5%). 一系列研究结果表明, T2DM与H. pylori感染确实存在明显相关性.
关于DM患者H. pylori感染的机制众说纷纭, 但不外乎以下几点: (1)DM导致的胃肠运动紊乱和胃酸分泌减少有利于H. pylori在内脏的定植和繁殖[15]; (2)DM患者糖代谢异常损害巨噬细胞的多种功能, 包括细胞移动、吞噬和细胞内病原体杀灭作用, 高血糖还可通过多元醇通路消耗尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸及还原型谷胱甘肽, 损害细胞的抗氧化能力, 从而利于H. pylori感染[16]; (3)H. pylori感染影响胰岛素抵抗性, 即H. pylori感染和T2DM之间存在作用叠加和恶性循环的可能关系[17]; (4)DM患者频繁就诊, 比健康人群更容易暴露于医院环境中, 导致医源性H. pylori感染的几率增加; (5)T2DM人群中自主神经病变发生率达65.2%, 有研究[18]表明, 自主神经病变与H. pylori感染高度关联; (6)DM造成的细胞和体液免疫功能损害影响H. pylori的有效清除[19].
研究发现, H. pylori的细胞毒素相关基因蛋白(cytotoxin associated gene A, CagA)是T2DM患者胃外器官损害的重要风险因子. CagA与内皮细胞具有相同的抗原序列, 这种抗原序列在正常条件下不暴露, 但在T2DM相关内皮细胞损害过程中被暴露, 触发级联反应, 继而介导广泛的内皮细胞损害[6,20].
研究[21,22]证实, DM患者H. pylori感染与微量白蛋白尿密切相关, 后者是指24 h尿白蛋白/肌酐比率增加到30-300 μg/mg, 这是DM肾病发展的一个重要指标. H. pylori CagA+介导内皮细胞损伤机制可解释T2DM合并H. pylori感染患者广泛的内皮损伤、白蛋白尿泄漏、DM肾病和动脉粥样硬化形成等, 这为临床防治研究提供了新的视角[20].
Wang等[23]进行的一项Meta分析显示, H. pylori感染增加了肾病和视网膜病变的危险性, 同时发现H. pylori感染与东方人肾病危险性和T2DM明显相关联, 结论认为H. pylori感染与T2DM患者视网膜病变及肾病危险性密切相关, H. pylori在东方人T2DM肾病中的作用更强. Zhou等[24]研究发现H. pylori感染增加了T2DM患者肾病的易感性, 证实DM肾病和H. pylori感染明确相关.
Hamed等[25]研究DM患者H. pylori感染与DM血管并发症尤其是脑血管意外的相关性, 发现DM患者的H. pylori感染率高于对照组(85.0% vs 76.7%), H. pylori感染和DM微血管及大血管并发症密切相关, 后者包括动脉粥样硬化、缺血性脑病和颈动脉内膜增厚等.
长期以来, 学术界对动脉粥样硬化是否存在感染因素争论不休. 越来越多的流行性学和临床研究[26-28]结果显示, H. pylori慢性感染可增加心血管疾病的风险. 有研究[28-30]表明, H. pylori感染能激发机体的慢性感染, 在协同因素作用的基础上, 可造成DNA氧化损伤、血脂代谢异常、高同型半胱氨酸血症以及高血凝状态等, 损害葡萄糖代谢和内皮细胞功能, 促发动脉粥样硬化, 而H. pylori清除治疗则可降低心血管疾病的发病率并改善该类患者的预后. 显然, 无论单纯H. pylori感染, 还是DM患者感染H. pylori, 均对心血管系统可造成损害, 导致动脉粥样硬化.
Jeon等[15]进行782例年龄>60岁拉丁裔人群的前瞻性队列研究, 发现血清学阳性的受试者发展为T2DM的危险率明显高于血清学阴性的人群. 该项研究每年2次连续10年检测H. pylori抗体、1型单纯疱疹病毒抗体、水痘-带状疱疹病毒抗体、巨细胞病毒抗体、弓形虫抗体等. 在研究过程中, 144例受试者发展为DM, 在调整了年龄、性别、受教育背景、吸烟、体质量指数、血压和血脂等后, H. pylori血清学阳性人群发展为DM是血清学阴性人群的2倍多, 相比之下, 其他感染性病原体抗体并未增加罹患DM的风险性.
Wang等[23]完成的一篇汇总1997-2002年Medline和EMBASE上39篇文献超过2万病例的Meta分析, 证实了H. pylori感染与DM及DM肾病危险性的相关性, 尤其在T2DM患者群中H. pylori感染在其整个发病进程中起着重要协同致病作用. Yang等[31]收集2000-2009年19-85岁的受试者1285例进行横断面研究, 将受试者分为正常血糖耐受、DM前期和DM三组, 发现不同组之间H. pylori感染率明显不同, H. pylori感染与DM明显相关(OR = 1.42, 95%CI: 1.01-2.01), 进一步说明了H. pylori感染的危害性及协同诱发DM的可能性.
胰岛素分泌不足或/和胰岛素抵抗是T2DM的病理基础. 慢性H. pylori感染是否为T2DM的一个危险因子, 有学者已经在H. pylori感染者的血糖调节、胰岛素分泌和胰岛素抵抗等方面进行了一系列研究. HbA1c是葡萄糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化糖基化反应的产物, 其量与血糖浓度呈正相关. 血糖控制不良者HbA1c升高, 并与血糖升高的程度和持续时间相关. HbA1c反映患者近3-4 mo平均血糖水平. Chen等[32]研究报道, H. pylori血清学阳性尤其是伴有CagA+与HbA1c水平升高呈明显正相关, 同时发现, 高体质量指数与HbA1c水平升高也呈正相关, 高体质量指数与H. pylori感染有协同增效作用, 能提升HbA1c水平. 该项研究结果表明, H. pylori在成人糖耐量受损中起着重要作用, 可直接或间接地增加成人HbA1c水平, 这在肥胖人群尤为显著. Hsieh等[33]对台湾地区病例研究发现, 长期慢性H. pylori感染与高水平HbA1c、胰岛素分泌减少和T2DM高患病率密切相关. 在校正性别、年龄、体质量指数和DM家族史后发现, H. pylori阳性组血清HbA1c水平较之H. pylori阴性对照组明显升高(5.78% vs 5.69%, P = 0.007), H. pylori阳性组HOMA-B和胰岛素水平比H. pylori阴性对照组明显降低(53.85±38.43 vs 60.64±43.40, P = 0.02; 5.29±3.90 vs 5.85±4.50, P = 0.05). 研究结果证实, H. pylori阳性组的T2DM患病率明显高于H. pylori阴性对照组.
胰岛素分泌不足是T2DM主要发病机制之一, HOMA-B是反映胰岛素分泌不足的有效指标. Rahman等[34]研究发现, HOMA-B在H. pylori感染特别是CagA阳性受试者中比其阴性对照组明显升高, 表明H. pylori感染本身与胰岛素分泌损害有关. So等[35]研究认为, 国人H. pylori感染浓度测定可作为预测胰腺β细胞功能不正常的一项独立指标. Hsieh等[33]也报道指出, H. pylori感染者最有可能在青年期即对胰岛素分泌造成损害, 继而增加了罹患T2DM的风险.
胰岛素抵抗是T2DM的特征之一, 胰岛素抵抗稳态模式评估法(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)是评价胰岛素抵抗的常用指标. Vafaeimanesh等[36]研究DM患者中H. pylori血清阳性和HOMA-IR的关系, 发现H. pylori阳性和H. pylori阴性病例中HOMA-IR分别为4.5±3.8和3.2±3.3, 差异显著. 结果表明, H. pylori感染的DM患者胰岛素抵抗明显, H. pylori感染的DM患者需要大剂量胰岛素方能有效控制血糖水平. 另有研究[37-39]亦表明, H. pylori感染是胰岛素抵抗的危险因子, 能显著增加胰岛素的抵抗. 岳春艳等[40]对国内外各大数据库自建库至2015-07公开发表的关于H. pylori感染与胰岛素抵抗指数关系的文献进行Meta分析, 结果表明H. pylori感染与胰岛素抵抗水平升高度相关.
有关H. pylori感染与T2DM发病的机制研究比较广泛. H. pylori感染导致可各种促炎因子包括C反应蛋白、白介素(interleukin, IL)-β、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ等的释放, 与其他巨噬细胞分泌因子协同作用, 激活丝氨酸激酶如c-JNK和核因子-κB激酶β抑制蛋白, 磷酸化胰岛素受体底物蛋白, 干扰其与受体的相互作用, 诱导β细胞凋亡, 抑制胰岛素分泌, 造成胰岛素抵抗[30,41-43]. Zhou等[44]进行H. pylori感染对葡萄糖代谢效应的研究中发现, H. pylori感染通过c-Jun/miR-203/SOCS3信号通路引起肝胰岛素抵抗. 越来越多的研究[17,45]表明, H. pylori能影响瘦素、胃饥饿素、胃泌素、生长抑素等胃肠激素分泌, 进而影响胰岛素的敏感性和血糖平衡. Omori等[46]研究证实, H. pylori空泡毒素通过影响凋亡上下游B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)基因、Bcl-2相关X蛋白调节通路及Caspase 9和Caspase 3作用来诱导线粒体依赖的细胞凋亡, 可引起胰岛素β细胞的损害, 影响胰岛素代谢.
无论是有效控制H. pylori感染以预防其可能引发T2DM等一系列病理进程, 还是控制血糖、筛查和及时有效根除T2DM患者的H. pylori感染, 在三联或四联抗H. pylori治疗以及T2DM综合处置方案基础上的临床和基础研究将会进一步加强, 这包括H. pylori感染和治疗的敏感性及耐药性的检测和监测[47]. 目前关键的问题在于随着临床和基础研究的进一步深入和机制的不断阐明, 临床理念和整体综合处置措施宜进行相应调整. Sapmaz等[48]进行DM和非DM患者H. pylori感染根除率的研究发现, T2DM患者的血清泮托拉唑水平较低, H. pylori感染的根除率也低下, 提示血清泮托拉唑水平对H. pylori的根除率有较好的预测价值, 王莉等[49]研究158例H. pylori阳性慢性胃炎或消化性溃疡患者胃黏膜病变活检标本, 观察H. pylori感染密度及其在胃黏膜层不同深度定植对胃黏膜炎症程度和活动性的影响, 从细菌生物膜形成及细菌深层休眠状态等方面解释了H. pylori的致病强度及对抗生素耐药性的形成机制, 提出对初治失败的患者, 在拟定补救方案时, 除了检测H. pylori耐药基因及抗生素药敏, 还需考虑从病理组织学角度观察H. pylori感染密度及定植深度等因素.
H. pylori感染与T2DM均对公共健康造成重要危害, 近年来对两者之间相关性已有了广泛的研究, 但尚存争议, 作用机制也需要进一步探讨. 关于H. pylori感染与T2DM相关研究不一致的报道可能与H. pylori感染诊断和T2DM状态评估等方面方法的不一致性、有限的样本含量以及未校正混杂因素譬如年龄、人口社会经济学因素等有关. 此外, 受试者的知识文化和理解力、回忆性偏倚、语言偏倚等也会影响结果的可信度. 不同国家种族基因差异性和H. pylori等位基因的异质性也是不可忽视的因素. 从文献方面看, 多数基于临床资料的横断面病例对照研究, 缺乏前瞻性随机对照研究、队列研究和实验研究. 两者相关性的研究和阐释可能会对解决备受争议的T2DM影响H. pylori的根除率以及H. pylori根除率影响血糖控制等问题提供依据和诊治思路. 在进一步开展临床和基础研究的同时, 应合理有效控制T2DM和H. pylori感染以遏制一系列相关病理进程.
近30年来2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患病率呈现全球性快速增长趋势. T2DM患者由于自身免疫状态受损害而容易并发各种感染. 定植于人类胃黏膜上皮的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是一些胃肠及胃肠外疾病的病原体, 感染了超过50%的世界人口. 一系列研究表明, T2DM与H. pylori感染有明显关联性.
T2DM与H. pylori感染均对公共健康造成重要危害. 近年来对两者的相关性虽已有了较多研究, 但有关基础与临床研究亟待深入探讨.
本文从T2DM患者H. pylori感染发病情况和机制及危害性、H. pylori感染发展为T2DM的危险性及可能机制、T2DM患者H. pylori感染的预防和治疗等方面对T2DM与H. pylori感染关联性研究进展进行了述评, 未见类似研究报道.
T2DM与H. pylori感染关联性研究进展为进一步相关基础和临床研究提供依据, 为解决两者因果关系, 设计更健全的RCT研究提供思路.
高凌, 副教授, 副主任医师, 武汉大学人民医院内分泌科; 李玲, 副教授, 副主任医师, 东南大学附属中大医院内分泌科
本文总结了近年来T2DM与H. pylori感染关联性的研究进展, 具有一定的新颖性和创新性. 行文流畅、规范, 对临床研究具有一定的指导意义.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 北京市
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编辑:于明茜 电编:胡珊
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