修回日期: 2016-09-20
接受日期: 2016-10-08
在线出版日期: 2016-11-28
评价中国人群以呋喃唑酮为基础的方案在幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)初次治疗中的疗效、安全性及溃疡愈合率.
计算机检索PubMed(1990-01/2016-05)、EMBASE(1990-01/2016-05)、万方数据库(1990-01/2016-05)、维普中文科技期刊数据库(1990-01/2016-05), 收集中国人群以呋喃酮唑为基础的方案初次治疗H. pylori的随机对照试验(randomized controlled trials, RCT)研究, 评价纳入研究质量, 用RevMan5.2.4软件进行统计分析.
共纳入10个RCT, 共包含患者1904例, 其中呋喃唑酮组958, 对照组946例. 呋喃唑酮组与对照组H. pylori根除率的ITT分析分别为84.66%与81.92%, PP分析分别为85.55%与83.07%, 其RR = 1.04, 95%CI: 1.00-1.08, RR = 1.03, 95%CI: 0.99-1.07, P值分别为0.08、0.10; 呋喃唑酮与对照组不良反应发生率分别为12.73%与12.68%, 其RR = 1.00, 95%CI: 0.79-1.25, P = 0.97; 呋喃唑酮组与对照组溃疡愈合率分别为91.92%、92.78%, 其RR = 0.99, 95%CI: 0.96-1.02, P = 0.59.
中国人群以呋喃唑酮为基础的方案在H. pylori初次治疗疗效与对照组相似, 溃疡愈合率、药物不良反应发生率与对照组相近, 可作为H. pylori一线治疗方案, 但还需高质量的RCT来进一步验证.
核心提要: 为客观评价我国人群以呋喃唑酮为基础的方案初治幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)的疗效、安全性及对溃疡愈合率的影响, 特收集我国人群中以呋喃唑酮为基础的初次根治H. pylori的随机对照试验进行Meta分析, 以确定呋喃唑酮的安全性和疗效性.
引文著录: 齐向娟, 史宝欣, 江勇. 中国呋喃唑酮初治方案根除幽门螺杆菌效果的Meta分析. 世界华人消化杂志 2016; 24(33): 4484-4490
Revised: September 20, 2016
Accepted: October 8, 2016
Published online: November 28, 2016
To evaluate the efficacy, safety and ulcer healing rate of furazolidone-based first-line therapy for Helicobacter pylori (H. pylori) infection in China.
Randomized controlled trials (RCTs) of furazolidone-based first-line therapy for H. pylori infection were identified from PubMed (1990-01/2016-05), EMBASE (1990-01/2016-05), Wanfang Data (1990-01/2016-05) and VIP Data (1990-01/2016-05). The quality of included RCTs was assessed, and mea-analysis was conducted with RevMan5.2.4 software.
Among ten included RCTs involving 1904 patients, the H. pylori eradication rate was 84.66% in the furazolidone group and 81.92% in the control group (RR = 1.04, 95%CI: 1.00-1.08). For the per protocol (PP) analysis, the eradication rates of the furazolidone group and control group were 85.55% and 83.07%, respectively (RR = 1.03, 95%CI: 0.99-1.07). The incidence rate of side effects was 12.73% in the furazolidone group and 12.68% in the control group (RR = 1.00, 95%CI: 0.79-1.25, P = 0.97). The ulcer healing rates in the furazolidone group and control group were 91.92% and 92.78%, respectively (RR = 0.99, 95%CI: 0.96-1.02, P = 0.59).
With similar efficacy, safety and the ulcer healing rate as the control group has, the furazolidone-based therapy could be recommended as a first-line therapy for H. pylori infection in China. However, more high quality RCTs are needed to prove our finding.
- Citation: Qi XJ, Shi BX, Jiang Y. Furazolidone-based first-line therapy for Helicobacter pylori infection in China: A meta-analysis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(33): 4484-4490
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i33/4484.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i33.4484
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)自1983年Warren和Marshall首次报道[1]以后, 世界各国学者相继开展了大量的基础及临床研究, 也已证实其与消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等多种疾病密切相关[2,3]. 因此, 根除H. pylori是治疗与其相关的上消化道疾病的主要目标之一[4]. H. pylori胃炎京都全球共识[5]指出根除H. pylori的标准治疗是基于多种药物的联合疗法. 随着H. pylori对多种抗生素耐药率的不断上升, 目前H. pylori的根除率呈逐年下降趋势, 寻找一种根除率高、不良反应小, 且经济的根除方案迫在眉睫. 中国H. pylori的感染率超过50%[6], 且抗生素的滥用导致H. pylori耐药的问题更为突出, 有必要寻找一种适合于我国人群的根除方案. 由于H. pylori对呋喃唑酮始终处于低耐药水平, 2007年全国H. pylori感染共识推荐将其作为首次治疗方案[7], 2012年全国H. pylori感染处理共识推荐将其列入四联根除治疗方案, 但有研究[8]报道呋喃唑酮不良反应多, 且未见我国人群疗效的系统评价, 为了更客观地评价我国人群中以呋喃唑酮为基础的治疗方案对初治H. pylori的疗效、对溃疡愈合率的影响及安全性情况, 现收集我国人群中以呋喃唑酮为基础的初次根治H. pylori的随机对照试验(randomized controlled trials, RCT)进行Meta分析.
应用计算机进行国外文献检索PubMed(1990-01/2016-05)、EMBASE(1990-01/2016-05); 国内文献检索维普中文科技期刊数据库(1990-01/2016-05)、万方数据库(1990-01/2016-05). 英文检索词为: furazolidone、nitrofuran、furoxone、cianfrone、Helicobacter pylori、H. pylori、Hp, 并以China或Chinese限制. 中文检索词包括幽门螺杆菌、随机对照、痢特灵或呋喃唑酮等. 文种限英文和中文. 对检索到文献的参考文献进行再次检索, 必要时辅以手工检索.
1.2.1 纳入标准: (1)纳入研究为RCT; (2)通过相关检查确诊为H. pylori现症感染的患者; (3)纳入研究方案中研究组与对照组均为三联或四联疗法, 其质子泵抑制剂及另一种抗生素或铋剂的种类、剂型、用量和疗程必须保持一致; (4)两组患者基线情况相似, 参与者近4 wk内未接受抗菌素或质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)治疗, 均为初次治疗.
1.2.2 剔除标准: (1)剔除近4 wk内接受抗菌素或PPI治疗的研究; (2)剔除非初次根除H. pylori的研究; (3)剔除儿童、孕妇、严重肝肾功能不全的研究; (4)剔除重复发表的文献以及提供信息不完整的文献; (5)剔除低质量的随机对照研究.
1.2.3 结局指标: 以下1个及1个以上疗效评价指标: H. pylori根除率、溃疡愈合率及药物不良反应率.
1.2.4 质量评价: 文献的纳入由两名参研人员独立进行文献筛选, 如意见不统一时, 通过双方讨论解决或由第三者协助判断. 对纳入文献的质量进行Jadad评分, 评分标准参照以下3点: (1)随机化的方法以及方法恰当与否; (2)是否为盲法; (3)对退出和失访有无记录和处理. 分值范围为0-5分. 由两名研究者独立评分<3分者为质量较低的文献.
统计学处理 采用RevMan5.3软件进行统计分析. 对各研究的两组H. pylori根除率、溃疡愈合率及药物的不良反应进行分析. 若各研究间有足够的相似性时(P≥0.1, I2<50%), 则采用固定效应模型进行合并分析. 若各研究间存在统计学异质性(P<0.1, I2≥50%), 则采用随机效应模型进行合并分析. 统计量采用RR及95%CI, 效应量检验水平为α = 0.05. 分别以纳入Meta分析的H. pylori根治率(ITT分析、PP分析)、溃疡愈合率及药物不良反应RR值为横坐标, 以SE(logRR)为纵坐标绘制漏斗图, 通过观察其对称性, 评估发表偏倚的影响. 以P<0.05为差异有统计学意义.
共检出相关文献951篇, 通过阅读文题和摘要后排除不符合纳入标准的文献911篇, 纳入12篇文献, 其中两篇为不同语种的重复发表, 另有两篇是同一项研究的重复发表, 各剔除1篇后, 最终纳入10个RCT[9-18]. 对纳入的文献进行Jadad评分, 纳入的文献评分均在3分及以上. 共纳入1904例患者, 其中呋喃唑酮组(研究组)含958例, 对照组含946例, 纳入研究的基本情况如表1.
| 纳入研究 | 例数比(F/C) | 试验组疗法 | 对照组疗法 | 疗程(d) | 评分 |
| Xiao等[9]2001 | 229/219 | O+F+C | O+M+C | 7 | 5 |
| 刘晓敏等[10]2003 | 94/97 | O+F+C | O+M+C | 7 | 4 |
| 方文胜[11]2003 | 41/37 | O+F+A | O+M+A | 7 | 3 |
| 叶英[12]2007 | 60/60 | O+F+A | O+C+A | 7 | 3 |
| 仵细雷[13]2007 | 110/110 | L+F+A | L+C+A | 7 | 4 |
| 何旭东等[14]2010 | 52/46 | E+F+A | E+C+A | 7 | 4 |
| 周青美等[15]2012 | 88/88 | E+F+A | E+C+A | 7 | 3 |
| 陈伟[16]2012 | 48/53 | E+LZ+F+A | E+LZ+C+A | 7 | 4 |
| 张志坚[17]2012 | 60/60 | R+F+A | R+C+A | 14 | 3 |
| 许瑞雪[27]2013 | 176/176 | E+F+A | E+C+A | 7 | 3 |
呋喃唑酮组与对照组的H. pylori根除率的ITT分析为84.66%与81.92%, 各研究间无统计学异质性(P = 0.12, I2 = 36%), 故采用固定效应模型进行Meta分析. 结果显示两组H. pylori根除率差异无统计学意义(RR = 1.04, 95%CI: 1.00-1.08, P = 0.08). 呋喃唑酮组有10例患者退出研究, 对照组有13例患者退出研究. 呋喃唑酮组与对照组的H. pylori根除率的PP分析分别为85.55%与83.07%, 各研究间不存在统计学异质性(P = 0.11, I2 = 38%), 故采用固定效应模型进行Meta分析. 结果显示, 两组间H. pylori根除率差异无统计学意义(RR = 1.03, 95%CI: 0.99-1.07, P = 0.10)(图1).
10项研究均进行了不良反应报道. 常见药物不良反应主要包括胃肠道反应、头晕、口腔异味、乏力、发热、嗜睡等, 但反应均轻微, 一般不需特殊处理. 呋喃唑酮组与对照组不良反应发生率分别为12.73%(122/958)与12.68%(120/946), 各研究间无统计学异质性(P = 0.51, I2 = 0%), 故采用固定效应模型进行Meta分析. 结果显示两组药物不良反应发生率差异无统计学意义(RR = 1.00, 95%CI: 0.79-1.25, P = 0.97)(图2).
对6项有关十二指肠球部溃疡为研究对象的溃疡愈合率进行分析, 发现呋喃唑酮组与对照组十二指肠球部溃疡愈合率分别为91.92%(523/569)与92.78%(527/568), 各研究间无统计学异质性(P = 0.86, I2 = 0%), 故采用固定效应模型进行Meta分析. 结果显示两组十二指肠球部溃疡愈合率差异无统计学意义(RR = 0.99, 95%CI: 0.96-1.02, P = 0.59)(图3).
2.5 发表偏倚情况分析 呋喃唑酮组与对照组H. pylori根除率(ITT分析、PP分析)、不良反应发生率的漏斗图均基本呈现左右对称上窄下宽的图形, 不存在发表偏倚情况发生(图4, 5).
呋喃唑酮在中国很早便应用于治疗消化性溃疡, 并取得了良好的疗效. 该药能使细菌代谢发生紊乱并损伤DNA, 最终阻断细菌的正常代谢; 还可抑制单胺氧化酶, 增加胃肠黏膜中多巴胺的活性[19]. 在我国H. pylori对呋喃唑酮始终处于低耐药水平, 2007年第三次全国H. pylori感染共识推荐将其作为首次治疗方案[5]. 但由于其不良反应较多, 因此多用于H. pylori的补救治疗[20-22]. 因此, 本研究对以中国人群为研究对象、以呋喃唑酮为基础的初次治疗H. pylori的RCT进行系统评价分析, 以进一步明确呋喃唑酮在我国人群中的疗效、对溃疡愈合的影响及安全性.
本Meta分析发现呋喃唑酮组与对照组的H. pylori根除率差异无统计学意义(ITT分析、PP分析, P>0.05), 说明含呋喃唑酮组作为首次治疗与不含呋喃唑酮组疗效相近. 国外一项Meta分析发现[23]以呋喃唑酮为基础的序贯疗法是合理的根除H. pylori感染的一线治疗方案. 同时, 也有研究[24]报道, 使用含有左氧氟沙星、呋喃唑酮的四联疗法用于一线治疗时, 其H. pylori根除率接近90%.
呋喃唑酮常见的不良反应[25]包括: 胃肠道反应(如恶心、呕吐, 或食欲下降等以及头晕、头痛、发热、皮疹)和一些少见的不良反应(如黄疸、溶血性贫血、神经炎等). 其不良反应的发生与药物用量及服药持续时间有关[26]. 因此, 我国H. pylori共识意见中推荐呋喃唑酮的用量为100 mg, 2次/d. 本Meta分析中所有纳入研究用量即为100 mg, 2次/d. 因此, 呋喃唑酮的药物不良反应发生率与对照组相似(P>0.05); 同时, 我们将呋喃唑酮组与对照组对十二指肠球部溃疡愈合的影响比较, 发现十二指肠球部溃疡愈合率与对照组相似. 以上结论说明我国以呋喃唑酮为基础的方案安全性较好, 同时对溃疡愈合率接近于其他用药.
我国目前仍为发展中国家, 医疗花销无论对广大患者还是国家来说都是沉重的负担[27]. 降低人均医疗费用, 提高处方合理性具有重大的现实意义. 根据药物经济学原理, 成本-效果比(C/E)越低, 意味着该方案更有益处[28]. 周峰[29]通过对比埃索美拉唑+果胶铋, 及呋喃唑酮、阿莫西林、克拉霉素任选两种抗生素组成四联10 d疗法来根除H. pylori, 发现含呋喃唑酮的四联方案无论人均药物费用还是C/E比值均较低, 具有良好的药物经济学意义, 值得临床推广. 刘英超等[30]对比雷贝拉唑+阿莫西林, 加用克拉霉素、或呋喃唑酮、或呋喃唑酮+枸橼酸铋钾胶囊, 发现含呋喃唑酮的三联或四联方案无论成本-效果比(成本/H. pylori根除率)、还是成本-效果敏感度(药品价格下调15%后成本/H. pylori根除率)均要低于其他组, 因此, 认为含呋喃唑酮H. pylori根除方案既经济、疗效又高, 值得推广.
Meta分析是回顾性的研究, 在文献的筛选、纳入研究的标准均存在一定的偏倚, 以及发生偏倚也不可避免. 此外, 本研究仍存在以下局限性: (1)多数研究尽管提到采用盲法, 但未见其实施的记录; (2)所纳入的单项研究样本量较小, 增加了其异质性, 四联疗法仅1项研究, 2 wk疗法仅1项研究, 无法进行更进一步的分组; (3)某些研究的脱失情况未能进一步详细记录.
总之, 本Meta分析结果提示, 在我国人群中含呋喃唑酮根除H. pylori的治疗方案疗效好、溃疡愈合率高, 不良反应较对照组无明显增高, 且成本-效果比较低, 符合我国国情, 可作为H. pylori初次治疗方案. 但目前仍存在诸多问题, 期待更多的多中心、大样本的临床RCT研究的出现来进一步证实此结论.
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)已被确认为与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌等多种疾病密切相关, 我国H. pylori的感染率较高, 且抗生素的滥用导致H. pylori耐药的问题更为突出, 有必要寻找一种适合于我国人群的根除方案.
因H. pylori对呋喃唑酮始终处于低耐药水平, 2007年全国H. pylori感染共识推荐将其作为首次治疗方案. 但有研究提示该药不良反应较多, 且未见其在我国人群中的系统评价.
Fukase等的Meta分析发现埃索美拉唑或雷贝拉唑联合其他的抗生素根除H. pylori效果更佳; 我国吴利俊的一项Meta分析也发现, 以不同的质子泵抑制剂组成的三联疗法为研究对象, 埃索美拉唑与雷贝拉唑H. pylori根除率最高, 二者根除率要高于兰索拉唑或奥美拉唑; 吕志发也有研究显示, 使用含呋喃唑酮、左氧氟沙星的四联疗法用于一线治疗, 其H. pylori根除率接近90%.
因H. pylori对呋喃唑酮始终处于低耐药水平, 2007年全国H. pylori感染共识推荐将其作为首次治疗方案, 但有研究报道呋喃唑酮不良反应多, 且未见我国人群疗效的系统评价, 为客观评价我国人群以呋喃唑酮为基础的方案初治H. pylori的疗效、安全性及对溃疡愈合率的影响, 特收集我国人群中以呋喃唑酮为基础的初次根治H. pylori的随机对照试验进行Meta分析.
在我国人群中含呋喃唑酮根除H. pylori的治疗方案疗效好、溃疡愈合率高, 不良反应较对照组无明显增高, 且成本比较低, 符合我国国情, 可作为H. pylori初次治疗方案.
Meta分析: 指用统计学方法对收集的多个研究资料进行分析和概括, 以提供量化的平均效果来回答研究的问题.
靖大道, 教授, 主任医师, 上海交通大学附属第一人民医院消化科; 石振东, 副主任医师, 沈阳医学院附属铁法煤业集团总医院; 周建奖, 教授, 贵阳医学院分子生物学重点实验室
本研究课题设计及研究方法合理, 论点明确, 论据充分, 结果可信, 有较高的临床价值.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 天津市
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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