修回日期: 2016-08-29
接受日期: 2016-09-13
在线出版日期: 2016-11-08
系统评价钙卫蛋白在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)诊断中的临床价值.
计算机检索PubMed、EMBASE、中国期刊全文数据库、万方数字化期刊全文数据库, 由两名人员独立查找评价应用钙卫蛋白在IBD诊断的文献, 筛选符合纳入标准的文献, 并对纳入文献进行质量评价. 采用Meta-Disc 1.40软件对数据进行统计学分析, 计算汇总灵敏度、特异度、95%CI, 并绘制SROC曲线, 计算曲线下面积及Q*.
共有13篇文献(共21组数据, 其中IBD组721例, 对照组664例)纳入研究, 汇总灵敏度为0.86(95%CI: 0.84-0.88), 特异度为0.76(95%CI: 0.74-0.79), SROC曲线下面积为0.9169, Q*为0.8498.
钙卫蛋白对诊断IBD有较高的灵敏度、特异度, 可用于临床辅助诊断IBD.
核心提要: 钙卫蛋白作为重要的炎症性肠病的非侵入性检查标志物, 具有较高的灵敏度和特异度, 结合其具有良好的稳定性, 检查方便等优点, 适用于临床.
引文著录: 李林青, 曾俊, 王双, 陈欣, 姜政. 钙卫蛋白在炎症性肠病诊断中临床价值的Meta分析. 世界华人消化杂志 2016; 24(31): 4272-4278
Revised: August 29, 2016
Accepted: September 13, 2016
Published online: November 8, 2016
To evaluate the value of the fecal calprotectin in the diagnosis of inflammatory bowel disease (IBD) patients systematically.
PubMed, EMBASE, CNKI, and Wanfang digital journals database were searched for the studies which evaluated the value of the fecal calprotectin in the diagnosis of IBD patients. Meta-Disc 1.40 was used to calculate the pooled sensitivity, specificity and 95% confidence intervals (95%CI). The summary receiver operating characteristic curve (SROC), the area under the curve (AUC), and Q* were also calculated.
A total of 13 studies involving 721 IBD patients and 664 controls were finally included in this meta-analysis. The pooled sensitivity and specificity were 0.86 (95%CI: 0.84-0.88) and 0.76 (95%CI: 0.74-0.79), respectively. The AUC was 0.9169, and the Q* was 0.8498.
Fecal calprotectin is a good noninvasive marker with high sensitivity and specificity in the diagnosis of IBD patients.
- Citation: Li LQ, Zeng J, Wang S, Chen X, Jiang Z. Fecal calprotectin for diagnosis of inflammatory bowel disease: A meta-analysis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(31): 4272-4278
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i31/4272.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i31.4272
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一类与免疫相关且病因未明的肠道炎性疾病, 包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)、克罗恩病(Crohn's disease, CD), 和病理学不能确定为UC或CD的未定型结肠炎[1]. 其发病率及患病率近年在亚洲地区呈快速增长趋势[2]. UC的临床表现以腹泻、血便、里急后重为主, CD则以腹部包块为主[3]. IBD临床症状无特异性, 与肠结核、肠淋巴瘤、感染性肠病等其他消化系统疾病鉴别困难[4]. 同时与肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)亦难以鉴别. 目前对于IBD的诊断、随访及治疗效果评价主要依赖于内镜检查, 但内镜检查存在花费大、患者需行肠道准备、有临床禁忌证及存在多种并发症可能[5,6], 不易被患者接受. 钙卫蛋白是一种钙、锌结合蛋白质, 在炎症反应过程中起重要作用[7]. 其在IBD患者粪便中含量较正常人或IBS患者明显升高且与疾病活动度相关[8-16], 可用于IBD的辅助诊断, 但不同文献报道的钙卫蛋白诊断价值有较大差异, 故本文对钙卫蛋白在IBD诊断中的临床价值做一Meta分析.
计算机检索PubMed、EMBASE、中国期刊全文数据库、万方数字化期刊全文数据库, 限定检索时间为建库至2016-07, 中文检索词为"炎症性肠病"、"钙卫蛋白", PubMed检索词为"inflammatory bowel disease"、"IBD"、"Crohn"、"colitis""calprotectin".
1.2.1 纳入标准: (1)使用粪钙卫蛋白诊断IBD, IBD诊断在文献中明确提出诊断标准(包括典型临床症状、肠镜检查、影像学检查、组织学检查等), 并有IBS、正常人或其他非IBD患者作为对照组; (2)研究对象均为成人(≥18岁); (3)文献提供真阳性数、假阳性数、假阴性数、真阴性数, 或根据文献原始数据能计算绘制出正确的四格表; (4)研究病例数≥10例.
1.2.2 排除标准: (1)研究对象为非IBD患者或无对照组; (2)纳入对象包括未成年人(<18岁); (3)综述、个案报告; (4)IBD诊断标准未明确提出; (5)未提供真阳性数、假阳性数、假阴性数、真阴性数, 或根据文献原始数据不能计算绘制出正确的四格表; (6)研究病例数<10例.
1.2.3 文献质量评价: 运用QUADA-2工具对纳入文献进行质量评价[17], 判断文献偏倚风险及临床适用性. 偏倚风险在病例选择、待评价试验、金标准、病例流程及进展情况4个部分进行评价, 每个部分均对标志性问题进行回答"是"、"否"、"不确定", 对应将相应的偏倚风险等级定为"低"、"高"、"不确定". 同时在病例选择、待评价试验、金标准三个方面进行临床适用性评价. 所有评价由两名研究员独立完成, 若意见存在分歧, 则讨论决定.
1.2.4 资料提取: 对纳入文献按作者、年限、国家、IBD组例数、对照组例数、钙卫蛋白检测方法、真阳性数、假阳性数、假阴性数、真阴性数提取数据(表1).
| 文献 | 国家 | 病例组 | 对照组 | 检测方法 | TP | FP | FN | TN |
| 蔡佳等[10]2013 | 中国 | 30 | 60 | ELISA | 26 | 10 | 4 | 50 |
| 黄旻等[11]2014 | 中国 | 40 | 80 | ELISA | 36 | 10 | 4 | 70 |
| 韩晓芳等[12]2012 | 中国 | 79 | 42 | ELISA | 45 | 8 | 34 | 68 |
| Wang等[13]2013 | 中国 | 72 | 56 | ELISA | 68 | 20 | 4 | 36 |
| ELISA | 68 | 32 | 4 | 24 | ||||
| Chang等[14]2014 | 中国 | 58 | 20 | ELISA | 52 | 1 | 6 | 19 |
| Kalantari等[15]2014 | 伊朗 | 44 | 44 | ELISA | 25 | 11 | 19 | 33 |
| Dhaliwal等[16]2014 | 英国 | 148 | 144 | ELISA | 130 | 32 | 18 | 112 |
| 144 | 35 | 4 | 109 | |||||
| Schröder等[18]2007 | 德国 | 45 | 31 | ELISA | 42 | 0 | 3 | 31 |
| Damms等[19]2008 | 德国 | 18 | 56 | ELISA | 18 | 12 | 0 | 44 |
| 色谱免疫分析法 | 13 | 13 | 2 | 45 | ||||
| D'Haens等[20]2012 | 荷兰 | 126 | 32 | ELISA | 97 | 16 | 29 | 16 |
| Caviglia等[21]2014 | 意大利 | 24 | 21 | ELISA | 24 | 10 | 0 | 11 |
| 21 | 6 | 3 | 15 | |||||
| 21 | 2 | 3 | 19 | |||||
| Mirsepasi-Lauridsen等[22]2016 | 丹麦 | 21 | 29 | ELISA | 20 | 21 | 1 | 8 |
| ELISA | 19 | 2 | 2 | 27 | ||||
| ELISA | 39 | 1 | 15 | 22 | ||||
| ELISA | 50 | 6 | 4 | 17 | ||||
| Limburg等[23]2000 | 美国 | 16 | 49 | ELISA | 15 | 5 | 1 | 44 |
统计学处理 对提取数据应用Meta-Disc 1.40软件进行异质性检验, 首先进行阈值效应分析, 绘制ROC曲线散点图, 若呈现典型"肩臂状"分布, 则提示存在阈值效应, 拟合SROC曲线并计算AUC进行数据分析. 若不呈现典型"肩臂状"分布, 则提示可能不存在阈值效应, 进一步计算灵敏度对数与(1-特异度)对数的Spearman相关系数及P值, 若P<0.05, 则提示存在阈值效应, 若P>0.05, 则提示不存在阈值效应. 在不存在阈值效应的前提下, 结合I2对异质性的大小做定量分析. 若I2<25%, 表明异质性较小; 25≤I2<50%表明异质性中等, I2≥50%表明异质性高. 若异质性小或中等, 使用固定效应模型进行分析; 若异质性大, 使用随机效应模型进行分析, 计算合并灵敏度、特异度、95%CI. 同时以钙卫蛋白≤50 μg/g及>50 μg/g分组, 分别绘制SROC曲线, 得出AUC及Q*, 使用Z检验判断使用不同钙卫蛋白参考值诊断效能是否存在统计学差异.
通过初筛共获得文献416篇, 通过阅读摘要, 排除与本次研究不相关的文献、去重后获得文献51篇. 对剩余的51篇文章阅读全文, 排除不符合纳入标准的文献38篇, 最终共13篇文献[10-16,18-23]纳入研究. 其中IBD组共721例, 对照组664例. 文献筛选流程如图1.
运用QUADA-2对所纳入的文献进行质量评价(表2), 结果显示在病理选择方面, 均为低偏倚风险及中度偏倚风险; 在待评价试验方面, 5篇纳入文献因试验后确定阈值为高偏倚风险, 其余多为低偏倚风险; 在金标准方面, 除个别文献可能部分病例未采用肠镜或病理学检查为金标准外, 其余多为低偏倚风险; 在临床适用性方面, 所纳入文献均具有较高的临床适用性.
| 纳入研究 | 偏倚风险 | 临床适用性 | |||||
| 病例选择 | 待选择试验 | 金标准 | 病例流程和进展情况 | 病例选择 | 待评价试验 | 金标准 | |
| 蔡佳等[10]2013 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
| 黄旻等[11]2014 | 低 | 低 | 低 | 低 | 不确定 | 低 | 低 |
| 韩晓芳等[12]2012 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
| Wang等[13]2013 | 低 | 高 | 不确定 | 低 | 不确定 | 低 | 低 |
| Chang等[14]2014 | 不确定 | 高 | 低 | 低 | 不确定 | 低 | 低 |
| Kalantari等[15]2014 | 不确定 | 高 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
| Dhaliwal[16]2014 | 低 | 低 | 不确定 | 低 | 低 | 低 | 低 |
| Schröder等[18]2007 | 不确定 | 高 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
| Damms等[19]2008 | 不确定 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
| D'Haens等[20]2012 | 不确定 | 高 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
| Caviglia等[21]2014 | 低 | 不确定 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
| Mirsepasi-Lauridsen等[22]2016 | 不确定 | 低 | 不确定 | 高 | 不确定 | 低 | 低 |
| Limburg等[23]2000 | 不确定 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
运用Meta-Disc 1.40软件进行Meta分析: 首先对纳入文献进行阈值效应检验, 绘制ROC散点图, 不呈"肩臂状"分布. 进一步计算得出Spearman相关系数 = 0.304, P = 0.181, P>0.05, 提示不存在阈值效应. DOR的Cochran-Q = 69.64, P = 0.0000, 表明存在非阈值效应引起的异质性, I2 = 71.6%, I2>50%, 故使用随机效应模型进行分析. 绘制钙卫蛋白诊断IBD的SROC曲线, AUC为0.9169, 汇总灵敏度及特异度分别为0.86(95%CI: 0.84-0.88)、0.76(95%CI: 0.74-0.79)(图2-4).
以钙卫蛋白≤50 μg/g及>50 μg/g分别为阈值, 其中≤50 μg/g为阈值共有15组数据, >50 μg/g为阈值共6组数据. 分别绘制SROC曲线, 其曲线下面积分别为0.9217、0.8909, Q*分别为0.8554、0.8216, 标准误分别为0.0216、0.0566. 使用Z检验计算出Z = 0.5579, 对应P值为0.58, 表明使用不同阈值的诊断效能无明显差异.
敏感性分析: 以逐次去除一篇文献检验敏感性, 结果显示依次去除一篇文献的DOR变化不大, 提示整体结果受单篇文献影响可能性小, 敏感性小, 文章结果稳定可靠.
IBD因临床症状无特异性, 诊断困难. 目前其诊断金标准为肠镜及病理学检查, 但因肠镜检查所产生的不适体验及费用高等因素, 不易被患者接受. 近年来, 越来越多的研究着眼于非侵入性检查对IBD的诊断、活动度的判断及不同检查诊断效能的比较. 如血清学标志物: 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C reactive protein, CRP)及粪便标志物: 粪乳铁蛋白及钙卫蛋白.
钙卫蛋白于1980年由Dale等[24]首次从中性粒细胞中分离出并命名, 是一种钙、锌结合蛋白, 在炎症情况下在血液中和粪便中均可检测得到, 在粪便中其含量约是血浆中的6倍[25]. 钙卫蛋白具有良好的稳定性, 一旦提取入缓冲液, 可在-20 ℃条件下存放2.5 mo保持其稳定性, 即使不放入缓冲液, 也可存放6 wk[16], 具有良好的稳定性, 临床应用方便.
van Rheenen等[26]Meta分析显示在成人中, 粪便钙卫蛋白诊断IBD的汇总灵敏度及特异度分别为0.93(95%CI: 0.85-0.97)、0.96(95%CI: 0.79-0.99). Lin等[27]文献显示钙卫蛋白在IBD患者是否处于疾病活动期具有临床价值. Menees等[28]的Meta分析显示粪便钙卫蛋白与CRP在鉴别IBD与IBS中具有临床应用价值, 而ESR无应用价值. Chang等[14]的研究显示钙卫蛋白的诊断效能优于ESR、CRP. Mosli等[29]的Meta分析显示钙卫蛋白在有症状的IBD患者中诊断内镜下活动的汇总灵敏度及特异度分别为0.88(95%CI: 0.84-0.90)、0.73(95%CI: 0.66-0.79), 较CRP灵敏.
本文经过绘制SROC曲线, 得出钙卫蛋白诊断IBD的曲线下面积为0.9169, 提示其具有较高的诊断效能. 汇总灵敏度及特异度分别为0.86(95%CI: 0.84-0.88)、0.76(95%CI: 0.74-0.79), 提示临床工作中采用钙卫蛋白诊断IBD, 约有14%的患者可能因钙卫蛋白结果出现假阴性而漏诊, 同时有24%的患者因出现假阳性结果而增加了不必要的检查及治疗. 结合患者临床症状, 若患者有腹泻、大便习惯改变等症状, 同时若钙卫蛋白值为阳性, 可进一步完善侵入性肠镜检查明确诊断; 若患者仅有腹泻、大便习惯改变等消化道症状, 钙卫蛋白结果阴性, 同时无明显的消化道出血、难以解释的缺铁性贫血、IBD家族史、年龄>50岁[27]等危险因素的患者可暂不行侵入性检查, 可进一步观察病情变化, 必要时再行肠镜检查.
同时本文经过采用不同阈值分别测定其Q*, P值无统计学差异, 提示临床中使用不同阈值其诊断效能无明显差异.
但本文尚存在较多局限性, 如所纳入文献的异质性较大、纳入文献的对照组不完全相同(IBS与正常人共同作为对照组2组, 仅IBS患者或正常人作为对照组各8组, 包括非IBD的疾病患者作为对照组3组)、钙卫蛋白阈值为24.3 μg/g至164 μg/g 6个不同的值, 可能影响汇总结果. 但所纳入文献的IBD均有明确的诊断标准, 除Mirsepasi-Lauridsen[22]文献诊断IBD标准[30,31]部分病例可能不包括肠镜或组织病理学检查外, 其余病例诊断标准均包括肠镜或组织病理学检查. 阈值多为50 μg/g及100 μg/g, 基本采用酶联免疫吸附测定法检测钙卫蛋白含量、所纳入文献偏移风险多较小, 可一定程度上增加数据的可信度.
总之, 钙卫蛋白在诊断IBD中具有较高的灵敏度、特异度, 结合其高稳定性, 检测方便等特点, 可作为良好的辅助诊断工具. 未来需要更多多中心、大样本实验来验证其诊断效能.
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)近年来发病率呈明显上升趋势, 因其临床表现无特异性, 诊断困难. 目前其诊断金标准是肠镜及病理学检查, 但因其存在诸多不足, 不易被患者接受.
目前钙卫蛋白多用于IBD与肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)及其他胃肠道疾病诊断、IBD复发预测、IBD活动度判断等应用中, 但其诊断效能不同文献报道有较大差异.
众多文献报道钙卫蛋白含量在IBD、IBS、正常人中有明显差异, 且在IBD中的溃疡性结肠炎、克罗恩病及同一疾病的不同分级水平亦有差异.
目前已发表的Meta分析多关于钙卫蛋白用于判断IBD的活动度、钙卫蛋白与其他非侵入性标志物如C反应蛋白、红细胞沉降率、粪便乳铁蛋白等的诊断效能差异, 而用钙卫蛋白诊断IBD的文献较少.
临床结合钙卫蛋白检测的合理应用, 可减少肠镜等侵入性检查的应用, 避免过度依赖肠镜检查及肠镜检查的相关不良反应, 减少患者的负担.
崔梅花, 主任医师, 北京大学航天临床医学院; 冯百岁, 教授, 郑州大学第五附属医院消化内科
本文对钙卫蛋白在IBD诊断中的临床价值进行了Meta分析, 结果提示钙卫蛋白对诊断IBD有较高的灵敏度、特异度, 可作为临床辅助诊断-IBD手段, 有一定的临床参考价值.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 重庆市
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编辑:马亚娟 电编:李瑞芳
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