修回日期: 2016-08-30
接受日期: 2016-09-05
在线出版日期: 2016-10-28
肝脏具有强大的再生潜能, 根据肝脏损伤的程度不同, 肝脏表现出不同的再生方式. 目前对肝再生的研究取得了一定的成果, 对于肝再生的细胞分子生物学机制的研究已经比较深入. 最近生物力学因素在肝再生中的作用逐渐受到人们的重视. 肝再生过程除了肝细胞本身的增殖外, 还涉及到肝脏干细胞的增殖和分化. 但是确切的肝再生机制还未完全清楚. 这篇综述将从肝再生的模式、肝再生的细胞分子生物学机制、力学因素对再生的影响以及干细胞在肝再生中的作用这4个方面对肝再生的相关研究进行总结回顾, 了解肝再生的相关研究进展, 对肝再生认识的不断深入, 也为临床上肝脏相关疾病的诊治提供新的思路.
核心提要: 本文从肝再生的分子调控、肝干细胞与非肝源性细胞的作用、血流动力学的影响等方面介绍肝再生的研究现状. 对肝再生机制的探索有助于阐明肝脏疾病的发生机制, 为肝脏疾病的内外科治疗提供理论依据, 具有重要的意义.
引文著录: 马铎, 喻智勇. 肝再生研究的相关进展和现状. 世界华人消化杂志 2016; 24(30): 4193-4199
Revised: August 30, 2016
Accepted: September 5, 2016
Published online: October 28, 2016
The liver has a strong regenerative potential, and liver regeneration shows different ways according to the degree of liver injury. The current research on liver regeneration has achieved some promising results, and the cellular and molecular mechanism of liver regeneration has been deeply studied. Recently, the role of biomechanical factors in liver regeneration is gradually attracting attention. In addition to the proliferation of liver cells, liver regeneration also involves the proliferation and differentiation of hepatic stem cells. However, the exact mechanism of liver regeneration is not fully clear. This review will summarize the relevant studies on liver regeneration to discuss the current research status of liver regeneration, with regard to the liver regeneration model, cellular and molecular mechanism of liver regeneration, the effects of mechanical factors on regeneration, and the role of stem cells in liver regeneration. A better understanding of liver regeneration will provide a new avenue for the clinical diagnosis and treatment of liver related diseases.
- Citation: Ma D, Yu ZY. Current status of research on liver regeneration. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(30): 4193-4199
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i30/4193.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i30.4193
肝脏是人体内重要的实质器官, 担负着复杂的生理功能, 如分泌胆汁、代谢功能、凝血功能、解毒作用、吞噬和免疫作用等[1]. 当受到病毒、药物、外伤等损害时, 肝脏表现出强大的再生能力. 肝再生一直都是比较热门的研究课题, 到目前为止对于肝再生的研究已经取得了一些成果, 但是肝再生的确切机制仍未完全清楚. 本文通过对肝再生机制不同方面的研究成果进行总结回顾, 了解肝再生的最新研究进展. 这对于我们认识和诊断相关肝脏疾病有非常重要的意义, 也为临床工作的开展提供新的思路.
根据损伤程度的不同, 肝脏有不同的再生机制. 有两种肝再生模式目前已经明确[2-4]: 一种是通过肝细胞自身增殖、代偿性增生维持肝脏自身平衡; 另一种是通过肝脏干细胞增殖、分化为成熟肝细胞和胆管上皮细胞来修复损伤肝脏.
正常情况下, 成熟肝细胞的平均寿命为200-300 d[4,5], 肝细胞更新和肝再生表现不明显. 当肝脏受损伤时, 肝脏表现出明显的再生能力. 通过肝细胞自身代偿性增生的典型模型是部分肝切除术(partial hepatectomy, PHx)模型. 在1931年, Higgins首先建立了经典的大鼠2/3肝切除模型[2,6], 描述了包括左叶和右叶在内的70%肝切除的大鼠在大约3 d时间内恢复到原有的肝重. 在这个肝再生模型中, 剩余肝脏和其他的肝细胞没有损伤, 通常认为再生过程是由剩余细胞通过简单增殖完成, 不同细胞表现出不同的增殖动力学[2]. PHx后, 肝细胞首先进入细胞周期, 并且在大鼠中肝细胞DNA增殖高峰大约在20-24 h, 其他类型细胞增殖稍延迟, 例如肝内胆管的再生是通过剩余胆管上皮细胞产生, 他们的DNA合成高峰大约在40-48 h[2,7]. Matsuo等[8]也证实, 在PHx后的小鼠中, 即使手术切除是在不同的时间进行, 由G2期转变为有丝分裂的过程发生在1 d内相同的时间, 然而无论白天、晚上进行, DNA的合成在手术干预后约36 h达到峰值[6].
增殖和肥大的肝细胞有助于肝再生. 在70%肝切除术后, 肝细胞最初的反应是细胞体积增大, 随后进入细胞周期. 只有大约一半的细胞完成分裂来增加细胞数量; 而在30%肝切除术后, 肝细胞体积增加, 但不进入细胞周期, 增生的肝细胞足以恢复肝体积[9]. 因此, 肝细胞增生是PHx后主要的代偿方式, 并且依据缺失肝体积的大小决定是否进入细胞周期[2]. 肝细胞体积增加是短暂的, 峰值大约在术后24 h, 之后逐渐下降, 肝细胞增生未能在大鼠肝切除术后5 d[10]或28 d[11]观察到. 尽管肝切除术后3 d肝脏质量恢复, 但是此时的肝脏组织结构与正常肝脏有很大区别, 表现为约12-15个无窦状隙且胞外基质很少的肝细胞群, 然后星状细胞开始迁移进入细胞群, 新的窦状脉管系统开始形成, 直到手术后7-10 d, 肝脏的正常组织结构才能重新建立[4].
当肝脏受损比较严重或慢性肝损伤时, 肝细胞增殖受抑制, 肝再生通过干细胞激活、增殖、分化来完成. 在病理条件下, 比如慢性病毒性肝炎、酒精性肝病以及非酒精性脂肪肝, 具有多向分化潜能的不成熟的上皮细胞出现并扩增, 这种现象从组织学改变的观点被称为胆管反应[5,12]. 这些细胞扩增的程度和胆管反应的水平与肝脏疾病的严重程度相一致[13].
卵圆细胞在1956年首先被Farber[14]在大鼠2-乙酰氨基芴(2-acetylaminofluo- rene, 2-AAF)/PHx致癌模型中所描述, 是最先被观察到的肝脏干细胞, 该模型中肝细胞增殖被2-AAF抑制. 卵圆细胞以他们的细胞核形态命名, 是小的干细胞, 细胞核与细胞基质的比例高, 有研究[15,16]已经证明卵圆细胞具有双向分化的潜能, 可分化为肝细胞和胆管上皮细胞. 然而由于大鼠卵圆细胞缺少特异性的标志物妨碍这种理论的进一步证实. 但是这个模型不适合在小鼠中诱导卵圆细胞. 小鼠中最常使用诱导卵圆细胞模型是3,5-二乙酰-1,4-二乙氧基-三甲基吡啶(3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihidor-collidine, DDC)诱导损伤模型[17]或胆碱酯酶缺乏、乙硫氨基酪酸充足(choline-deficient, ethionine-supplemented, CDE)诱导损伤模型[18]. 小鼠模型病理学变化与2-AAF/PHx大鼠模型不同. DDC模型损伤机制主要作用于胆管间隙, 可作为硬化性胆管炎和胆汁性纤维化的模型[19]. 而CDE模型诱导脂肪肝, 有时也作为非酒精性脂肪肝的诱导模型. 在大鼠和小鼠诱导肝干细胞模型中, 两者使用"卵圆细胞"一词的含义不完全相同. 因此有文献建议用"肝祖细胞(liver progenitor cells, LPCs)"一词来描述肝脏中观察到的不同损伤诱导模型产生的干/祖细胞系[20].
肝再生由先天的免疫系统和生长因子释放启动, 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、核因子-κB及白介素-6(interleukin-6, IL-6)是重要的调控者[21,22]. 在大鼠PHx后动物模型中增加抗TNF抗体可抑制IL-6的产生和DNA的复制[23]. 许多有缺陷的小鼠研究[24]表明IL-6对正常肝脏再生是必需的, 但是IL-6不是肝脏再生起始阶段唯一的细胞因子, 因为IL-6缺失只是延迟肝再生的过程. IL-6在肝再生过程中起多种作用, 包括急性反应阶段的作用, 保护肝脏以及诱导有丝分裂发生[25]. 自身免疫系统在细胞因子级联效应起始阶段起作用, 脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)、补体(C3a、C5a)都是组成自身免疫系统的成分, 与Kupffer细胞上相应的受体结合诱发肝再生[6]. LPS在启动IL-6激活中起作用, C3a、C5a通过增加IL-6和TNF的释放, 抑制上皮来源增殖细胞的凋亡调节肝再生[21].
上皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)受体配体家族和肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)是肝再生过程中重要的生长因子[21,26]. HGF由肝细胞产生, 通过旁分泌和内分泌的方式作用于肝细胞, 是肝再生过程必需的. 辅助细胞有丝分裂原包括TNF、IL-6、去甲肾上腺素、补体和配体、血管内皮生长因子、胰岛素、胆汁酸、5-羟色胺、补体、瘦素、雌激素、纤维原细胞生长因子1和2等[27]. 这些有丝分裂原缺失的动物模型中肝再生过程将延迟, 但未完全终止. 生长因子和细胞因子调节通路存在相互交联. IL-6、HGF、EGF受体配体被证实促进蛋白激酶1和2(extracellular regulated protein kinases1/2, ERK1/2)的表达, ERK1/2激活导致体内、体外DNA复制和增殖[6,28].
新陈代谢过程对肝再生也有一定的影响, 氨基酸调控肝细胞增殖通过调节细胞周期素D1表达[29]. 在大鼠研究中表明给予氨基酸可引起肝细胞复制, 而限制蛋白质可阻碍再生过程[6]. mRNAs代表一类相关新的基因表达调控[30,31], Song等[32]的研究表明在肝细胞再生过程中mRNAs在调节肝细胞增殖中起重要作用.
肝脏干细胞应该具有2个基本特性, 即具有自我更新的能力以及分化为肝细胞或者胆管上皮细胞的能力; LPCs为相对分化的肝前体细胞[4]. 在胚胎发育阶段, 肝母细胞出现在前肠内胚层并产生肝细胞和胆管上皮细胞, 由于他们具有双向分化的潜能, 肝母细胞被认为是胚胎干细胞[35]. 目前来说肝脏干细胞的来源和部位尚未完全清楚, 有多种肝脏干细胞已经被认识. 肝细胞和胆管上皮细胞在肝组织中不对称的排列形成拓扑链接, 这种结构被称为Hering管. 根据对大鼠卵圆细胞组织学分析, 现普遍认为Hering管是LPCs起源[5,36].
成人血细胞极少具有增殖能力, 与造血系统不同的是肝细胞自身具有强大的再生能力. 有研究[37]发现大的、双核肝细胞约占70%肝细胞介导大部分肝再生; 融合来源的肝细胞(至少是四倍体)移植后可以连续细胞分裂30次不丧失功能. 一些研究[38]表明肝细胞具有双向分化的潜能, 在体内和体外移植实验表明肝细胞能够分化为胆管上皮细胞. 所有的肝再生反应, 包括卵圆细胞反应都依赖于肝细胞, 这些结果似乎否认成人肝脏中干细胞的存在[16,39].
然而也有数据[16]表明非肝源性的细胞在肝再生中起作用, 并具有肝细胞样细胞分化能力, 例如胚胎干细胞、卵圆细胞、胰腺LPCs、间充质干细胞和骨髓来源的造血干细胞等. 在胚胎发育过程中, 胚芽含有肝母细胞, 这些细胞表达AFP、肝细胞(白蛋白)和胆管细胞(CK19)的标志物, 能够代表胚胎肝脏干细胞, 具有分化为肝细胞和胆管细胞的能力[40,41].
细胞培养实验已经证实卵圆细胞可分化为成熟的肝细胞和胆管上皮细胞. 从大鼠肝脏增殖诱导的卵圆细胞移植后可分化为成熟的肝细胞[16]. 在胚胎形成中, 前体细胞主要是从共同的前场内胚层发育而来, 包括胆管、腺泡细胞和内分泌细胞α、β和δ细胞[16,20]. 肝细胞和胆管上皮细胞也被认为起源于前肠内胚层相同的区域[42]. 在胚胎发育中, 肝脏和胰腺的这种紧密联系增加了这种可能性, 即共同的胰腺LPCs可能存在于成人肝脏和胰腺中, 但是还需要进一步的研究证实这种理论的准确性[16]. 最近研究证实间充质干细胞可促进肝脏损伤时的修复. 通过移植从人类脐带、脂肪组织、骨髓分离出的间充质干细胞可以提高急性肝损伤时啮齿类动物的肝功能[43-45]. 注射间充质干细胞分化而来的肝细胞样细胞也可以提高急性损伤时的肝功能[43,46]. 间充质干细胞对肝再生的作用可以用以下两种主要机制来解释[16,45,46]: (1)间充质肝细胞可以产生一些细胞起正常肝细胞的作用; (2)间充质干细胞可分泌一些可溶性的因子间接促进急性损伤时的肝脏修复. 成人骨髓提供一个微环境维持干细胞或祖细胞向不同方向分化的潜能, 包括造血干细胞和间充质干细胞. 在啮齿动物中, 移植骨髓到基因不同的大鼠中能够产生骨髓来源的卵圆细胞亚群[47]. 在人类相关研究中也发现性别不同的骨髓移植可以出现捐赠者来源的肝脏上皮细胞[48,49]. 但是在正常情况下, 骨髓来源的肝细胞对肝脏的作用极小[50].
随着研究的不断深入, 肝血流力学变化对肝再生的影响逐渐受到人们的重视. 小肝综合征导致肝移植后肝脏无法再生, 其临床特点是延迟性胆汁淤积、难治性腹水、凝血功能障碍和肝性脑病, 这些表现在部分肝切除移植后3-5 d出现, 因为小部分肝移植物无功能, 不能满足新陈代谢的需要[51,52]. 其主要原因为肝实质细胞体积不足、门静脉过度灌注、肝动脉灌注不足和静脉病理学改变的综合因素[53]. 最近外科手术包括脾动脉结扎、脾切除、门腔分流术和门静脉栓塞术已经被应用于临床和实验研究中, 用来描述过度门静脉血流变化对肝再生的影响[54-56].
"肝细胞流动学说"[5,57]认为肝细胞首先在门静脉周围产生, 并且沿着肝索向周围区域不断补充肝细胞, 这种现象可能与门静脉压力有关. 有研究已经证实门静脉压力变化与肝再生的程度有一定的关系[55,56,58], 并且在一定压力范围内, 随着肝血流力学增加, 肝再生程度增加[59,60]. 但是其具体的作用机制尚不清楚, 还需要进一步的研究.
肝脏是人体重要的器官, 在正常生命维持中起重要作用. 当肝脏受损时, 肝脏表现出强大的再生能力, 根据损伤类型和程度的不同, 肝脏表现出不同的再生模式. 肝再生过程受多种因素的影响和调控. 对于晚期肝病患者肝移植是唯一有效的治疗手段, 然而由于供体肝脏的缺乏, 大部分晚期肝病患者等不到合适的供体. 近年来, 体外诱导肝干细胞移植已经被认为是替代全肝移植来治疗一些肝病的重要策略. 随着对肝再生机制认识的加深, 将为我们在肝脏相关疾病的诊治方面提供新的思路. 但是目前来说肝再生的机制尚未完全清楚, 还需要进一步深入研究.
肝脏是人体重要的器官, 当肝脏受到损伤时, 表现出强大的再生能力. 根据损伤的程度和原因不同, 呈现不同的再生方式. 对肝再生机制的研究一直都是比较热门的话题, 但是确切的机制尚未完全清楚.
肝再生机制研究中, 分子调控机制的研究已经相对深入; 最近血流动力学因素对肝再生的影响逐渐受到重视, 非肝源性肝细胞也被用于临床研究和治疗. 但是, 肝再生过程由多种细胞和生化因素共同作用, 目前对肝再生机制的认识仍未完全清楚, 还需要进一步研究.
目前对于肝再生的研究文献较多, 多数文献对肝再生过程不同阶段涉及的细胞因子进行了详细的论述. 最近血流力学因素在部分肝切除术后肝再生中的作用逐渐受到人们的重视, 并进行了实验和临床的相关研究; 对肝脏干细胞认识及其来源也出现了新的观点和争议. 这些都值得大家进一步深入研究.
本文主要对肝再生的不同模式进行了详细描述, 同时还包括再生过程中涉及到的细胞分子调控、血流力学因素对肝再生影响以及对肝干细胞认识的最新进展等相关内容, 为临床上肝脏相关疾病的诊治提供新的思路.
对肝再生机制的探索有助于阐明肝脏疾病的发生发展机制, 例如肝癌、肝切除术后肝再生、重度肝损伤患者的肝脏修复等, 这为肝脏疾病的内外科治疗提供理论依据.
胆管反应: 肝细胞增殖能力明显受限和/或肝细胞需求明显增加时, 具有多向分化潜能的不成熟上皮细胞出现并扩增, 可向肝细胞分化, 这种现象被成为胆管反应;
肝细胞流动假说: 在正常肝脏更新过程中, 新产生的肝细胞在门静脉周围产生, 并沿着肝索逐渐向中央静脉区迁移并不断成熟来补充肝细胞;
小肝综合征: 指活体肝移植后或扩大肝叶切除后出现的临床综合征, 表现为术后肝脏功能障碍、延迟性胆汁淤积、难治性腹水、凝血功能障碍和肝性脑病, 或是在活体肝移植前提下, 活体供肝的肝脏体积没有到达肝脏需求的比例要求, 从而导致活体肝移植后出现的临床综合征.
杨长青, 教授, 主任医师, 博士生导师, 同济大学附属同济医院大内科; 张达矜, 副研究员, 海军总医院基础医学中心
本文从肝再生中的分子调控、肝脏干细胞与非肝源性细胞的作用、血流动力学的影响等角度较全面地介绍了肝再生研究现状, 有一定的可读性.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 云南省
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编辑:闫晋利 电编:胡珊
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