修回日期: 2016-06-22
接受日期: 2016-06-27
在线出版日期: 2016-10-28
肝损伤和肝纤维化是临床多发病和常见病, 目前现代医学缺乏较为理想的治疗药物. 近年研究表明多种中药有效成分对于肝损伤和肝纤维化具有一定的预防和治疗作用, 作用机制与保护肝细胞、抗氧化以及抗炎相关. 本文对中药有效成分抗肝损伤和抗肝纤维化的作用及机制进行总结, 期望对预防和治疗肝损伤和肝纤维化以及治疗药物的研发起到一定的推动作用.
核心提要: 总结刺五加、红景天、龙胆等中药有效成分抗肝损伤和抗肝纤维化的作用及机制, 为肝损伤及肝纤维化防治提供了丰富的有新意的中药有效成分信息, 推动肝损伤及肝纤维化防治研发新药.
引文著录: 吴艳玲, 廉丽花, 南极星. 中药有效成分治疗肝损伤及肝纤维化作用机制的研究进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(30): 4144-4150
Revised: June 22, 2016
Accepted: June 27, 2016
Published online: October 28, 2016
Liver injury and liver fibrosis are clinically common, and there is currently a lack of ideal drugs for these conditions. Recent studies have indicated that the effective components of traditional Chinese medicine show certain efficacy in prevention and treatment of liver injury and liver fibrosis, and the mechanisms are related to the protection of liver cells, anti-oxidation and anti-inflammation. This paper discusses the protective effects of the effective components of traditional Chinese medicine against liver injury and liver fibrosis and the mechanisms involved, with an aim to promote the development of therapeutic drugs for liver injury and liver fibrosis.
- Citation: Wu YL, Lian LH, Nan JX. Protective effects of Chinese traditional medicine against liver injury and liver fibrosis and mechanisms involved. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(30): 4144-4150
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i30/4144.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i30.4144
肝损伤及肝纤维化的防治一直是临床研究热点. 目前, 现代医学缺乏较为理想的治疗药物. 基于中医药的长期肝病临床治疗经验, 研发中药有效成分/组分, 是探寻治疗肝损伤和肝纤维化的捷径. 天然中药成分复杂, 阐明确切作用机制较为困难, 但多途径、多层次、多靶点的综合药理作用是中药的优势. 因此, 深入研究中药组分/有效成分, 可为阐明中药有效成分治疗肝损伤及肝纤维化的物质基础提供更多科学依据.
肝损伤是一种递进性破坏性肝病, 可在急性/慢性肝病、其他系统器官衰竭等的过程中发生[1]. 肝损伤原因可包括药物性肝脏损伤、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、休克或低灌注, 另外有近20%的肝损伤无病因可寻[2-4]. 欧美国家, 对乙酰氨基酚过量服用和其他药物毒性是导致肝损伤最常见的原因[5,6]. 我国则以病毒性肝炎为主, 约占75%左右[7]. 诱发的原因虽然各异, 但临床表现颇为相似. 寻找有效的治疗药物及药物作用靶点已成为研究者们的重要课题[8,9].
临床上肝损伤的治疗以针对不同基础病因进行药物治疗, 但可供选择的药物非常少. 目前较公认N-乙酰半胱氨酸作为自由基消除剂, 可消除对乙酰氨基酚中毒症状. 临床多以维生素类、核苷类似物、护肝降酶药物、干扰素-α(interferon-α, IFN-α)为主. 若为药物性肝损伤, 治疗以停药及对症支持治疗为主. 病毒性肝炎引起肝损伤可给予核苷类似物(如拉米夫啶/恩替卡韦)抗病毒治疗, 但尚缺乏大样本研究资料. 研发安全有效抗肝损伤药物, 明确其作用机制和作用靶点, 是临床合理用药的迫切需要.
1.2.1 刺五加酸: 刺五加酸是由朝鲜刺五加的根皮部提取的一种海松二烯二萜类物质. 常用于滋补剂和镇静剂, 还可以用于治疗风湿病和糖尿病. 目前已发现刺五加酸可以抑制致炎细胞因子, 如白介素-1(interleukin-1, IL-1), 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、IL-8等, 包括许多炎症介质和合成与释放[10-16]. 刺五加酸对CCl4、对乙酰氨基酚以及D-氨基半乳糖/内毒素诱导肝损伤均具有较好的肝保护作用. 给药后动物血清生化指标和病理组织变化均获得大幅改善. 在急性肝衰竭模型中, 刺五加酸显著降低血清转氨酶、TNF-α、一氧化氮(nitric oxide, NO)以及过氧化物指标. 研究发现刺五加酸通过抗氧化作用、调控细胞凋亡途径以及小分子NO、缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)等干预机制发挥肝保护作用[17,18]. HIF-1α是介导细胞对缺氧微环境进行适应性反应的关键性转录调控因子, 与肝损伤的发生、发展密切相关, 可见通过抑制HIF-1α活性可能是刺五加酸肝保护作用的核心[19]. D-氨基半乳糖/内毒素诱导肝损伤模型中, 刺五加酸减轻TLR4依赖性的细胞因子的释放[20]. 民间刺五加与人参具有相似的疗效和作用, 刺五加酸作为刺五加中有效成分, 不仅本身几乎没有毒性, 而且表现出较好的肝保护作用, 对于刺五加酸以及刺五加传统中药材的临床应用具有重要的意义.
1.2.2 红景天苷: 高山红景天具有抗疲劳、抗缺氧、抗衰老、抗辐射、防肿瘤及消炎、解毒、提高自身免疫力作用, 在国内主要用于高山缺氧症的治疗. 红景天苷是高山红景天主要成分之一. 现代药理研究[21]表明红景天苷改善对心肌缺血、抑制心肌细胞凋亡、维持细胞膜稳定性和抗氧化能力、抑制大鼠缺血再灌注引起的IL及TNF表达、提高运动疲劳大鼠的耐力、抑制Ⅰ型胶原、透明质酸和层黏连蛋白分泌以及抑制人脐静脉内皮细胞等药理作用. 研究证实红景天苷对急性肝衰竭具有较好的保护作用, 有效降低谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)和谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST), 抑制细胞凋亡, 且这种抑制作用具有明显的量效关系. 同时分别在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤动物模型组织切片中发现HIF-1α的表达[22]. 红景天苷对肝损伤中HIF-1α表达的抑制作用也是其抗缺氧作用的表现. 另外, 研究[23]发现红景天苷对刀豆蛋白A诱导肝损伤具有保护作用, 保护机制可能与红景天苷抑制趋化因子CXCL-10表达、降低CD4+ T及CD8+ T淋巴细胞在肝脏组织浸润, 以及抑制核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)p65和IκBa表达, 调控TNF-α、IFN-γ、IL-6及IL-10等炎症因子分泌有关. 红景天苷对呋喃诱导肝损伤发挥预防保护作用, 其机制可能与其抗氧化性质相关[24].
1.2.3 龙胆苦苷: 龙胆苦苷是东北龙胆主要有效成分, 具有保护肝脏、抗氧化、抗炎以及抗肿瘤等作用. 研究发现龙胆苦苷对D-氨基半乳糖/内毒素诱导的肝损伤具有明显保护作用, 而且该作用与抗凋亡有关. 龙胆苦苷显著降低血清转氨酶浓度和脂质过氧化产物水平, 降低小鼠血清TNF-α水平, 通过抑制Caspase 3和PARP裂解, 抑制Caspase 8和9的裂解, 降低细胞质内细胞色素C, 增高Bax和Bcl-2比值, 阻断JNK和ERK被磷酸化, 从而减轻D-氨基半乳糖/内毒素所致肝细胞凋亡[25]. 体外研究发现龙胆苦苷对人肝细胞中CYP1A2、CYP3A4和CYP2B6无明显诱导作用, 对CYP2A6和CYP2E1抑制呈剂量依赖关系, 结果表明龙胆苦苷对肝脏的保护作用与其对P450酶的影响无关, 对CYP2A6影响值得进一步研究[26]. 龙胆苦苷对CCl4诱导肝损伤具有明显的保护作用, 降低血清转氨酶, 增加肝组织过氧化物酶活力, 提高胆红素含量[27-30]. 东北龙胆提取物也可以改善对乙酰氨基酚诱导肝损伤, 通过维持肝脏内抗氧化物平衡和抗凋亡活性、抑制JNK/Erk MAPK通路, 从而达到肝保护效果[31].
1.2.4 垂盆草: 垂盆草是景天科植物, 具有利湿退黄, 清热解毒之功效, 临床上单品用于治疗传染性肝炎, 包括黄疸型肝炎、迁延性肝炎, 慢性肝炎活动期, 对降低血清转氨脢有一定作用. 研究发现垂盆草提取物对D-氨基半乳糖/内毒素所致小鼠肝损伤具有较好的肝保护作用, 降低小鼠死亡率并降低了TNF-α水平和血清转氨酶, 减少肝细胞凋亡和阻断了DNA片段化和Caspase 3裂解. 另外, 垂盆草提取物抑制了TLR4表达, 降低MAPK信号通路的磷酸化, 并抑制NF-κB转录因子活性. 在脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)激活的RAW264.7细胞中, 垂盆草提取物可以抑制TLR4表达, 降低TNF-α分泌[32]. 垂盆草提取物对乙醇诱导小鼠肝损伤具有保护作用, 可降低血清转氨酶, 调控氧化应激[33]. CCl4诱导小鼠肝损伤模型纵, 垂盆草也表现出较好的保护作用, 显著降低血浆转氨酶和乳酸脱氢酶, 提高小鼠肝损伤模型生存率[34]. 垂盆草由于降低血浆转氨酶效果突出[35], 临床上常用于保肝降酶药物使用.
1.2.5 黄芩素: 黄芩素是黄芩中主要有效成分, 是一种天然类黄酮物质, 具有抗炎、解热作用. 预处理黄芩素可有效预防D-氨基半乳糖/内毒素所致小鼠肝损伤, 黄芩素能够降低血清AST和ALT水平, 降低TNF-α和NO的水平以及iNOS的表达. 黄芩素通过保护线粒体功能, 升高Bcl-2和Bax比例, 降低细胞质内细胞色素C表达以及阻断IκBα、ERK和JNK磷酸化而抑制了D-氨基半乳糖/内毒素所致肝细胞凋亡. 此外, 黄芩素能够激活c-FLIPL、XIAP and cIAP2的表达, 从而阻断NF-κB信号分子. 结果表明黄芩素能够抑制细胞凋亡从而起到治疗急性肝损伤的作用[36]. 黄芩素通过调控TNF-α和IL-6通路加速肝脏再生, 改善CCl4诱导小鼠肝损伤[37]. 黄芩素选择性诱导活化的淋巴细胞凋亡和抑制刀豆蛋白A诱导肝损伤, 抑制血清TNF-α和IFN-γ水平, 降低单核细胞肝脏浸润, 促进肝脏浸润单核细胞和脾细胞的凋亡率; 体外同样促进小鼠脾细胞、刀豆蛋白A刺激脾细胞、LPS刺激小鼠脾细胞的凋亡[38]. 黄芩素可以防止脓毒症引起的肝损伤, 改善脓毒症小鼠的存活, 其保护作用机制与其减少炎症反应, 抑制肝细胞凋亡, 并抑制MAPK和NF-κB的激活有关[39]. 黄芩素可降低心肌缺血再灌注诱导的肝损伤, 降低血清转氨酶和TNF-α、IL-1水平, 增加肝脏Bcl-2降低Bax表达, 促进Akt和Erk磷酸化, 结果提示在急性心肌梗死和心脏手术中黄芩素可用于预防肝损伤[40].
肝纤维化是肝脏对各种刺激因素(肝炎病毒、肝脏感染、毒性损伤等)所致慢性损伤的修复过程, 是一种损伤愈合反应, 表征为细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的过度沉积[41]. 肝纤维化为一可逆过程, 不及时治疗可进展为失代偿期肝硬化, 以及各种终末期肝病并发症, 严重者只能依靠肝移植等方法维持生命. 因此, 阻断/逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的一个非常重要的目标. ECM主要来源于肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSCs). 正常情况下HSCs呈静止状态, 在肝脏中生理功能主要参与维生素A的代谢, 储存脂肪的功能, HSCs的胞浆中含有视黄酯、甘油三酯和胆固醇酯的脂滴. 肝脏损伤时, HSCs被激活并转化为肌成纤维样细胞, 失去其脂滴内容物、增殖、进入纤维形成过程[42].
随着对肝纤维化发生机制认识的不断深入, 特别是对ECM的合成与降解的调控有了更多的了解, 人们提出了在各环节上进行治疗的方法, 但目前多数仍处于实验研究阶段, 经过临床研究者较少, 证明临床有效者更少. 肝纤维化的形成机制非常复杂, 许多体外及动物实验证实有效的治疗手段, 用于临床后并未达到预期效果. 理想的抗肝纤维化药物及手段应仅作用于肝脏, 通过某种调控作用特异性抑制胶原等, 而对机体无其他不良反应[43]. 因此, 开发作用靶点明确、安全有效、无不良反应的中药有效成分为主的抗肝纤维化药物是临床亟待解决的问题.
2.2.1 刺五加酸: 刺五加酸可能通过激活LXRα和LXRβ抑制NF-κB的核转录进而改善CCl4诱导的肝纤维化, 体外通过激活LXRβ抑制HSCs的激活. 刺五加酸抑制CCl4导致的肝纤维化小鼠血清中ALT、AST、TNF-α活力的升高, 降低α-SMA、Collagen-1的表达, 调整MMP-13/TIMP-1, 上调LXRα和LXRβ表达, 同时抑制NF-κB核转录; 刺五加酸体外显著抑制TGF-β刺激的α-SMA表达, 同时显著增加LXRβ表达, 与LXR激动剂GW3965相似, 可显著活化LXR表达, 促进NF-κB p65从细胞浆转录到细胞核. 结果表明刺五加酸是一种天然LXRs激动剂, 通过增加LXR活性, 抑制α-SMA、Collagen-1表达, 也可能通过调控NF-κB的核转录抑制HSCs的激活, 进一步表明刺五加酸在抗肝纤维化中具有潜在的治疗价值[44].
2.2.2 百里香醌: 百里香醌(thymoquinone, TQ)是黑种草中一种主要活性成分, 东北霍香中也含量较高. 很多体内外结果表明TQ具有抑制多肿瘤细胞生长的作用. 近年发现TQ对肝纤维化具有较好的调控作用. TQ有效改善硫代乙酰胺(thioacetamide, TAA)诱导小鼠肝纤维化, 显著逆转肝组织损伤, 减少TAA造成炎症浸润和细胞外机制蛋白的沉积, 降低α-SMA、Collagen-1的表达, 下调TIMP-1; 对TQ降低TAA诱导肝纤维化机制研究中发现其能够降低TLR4的升高以及P13K的磷酸化, 同时增加LKB1-AMPK的磷酸化, 体内表明TQ通过调控LKB1-AMPK信号通路改善肝纤维化[45]. 体外实验结果表明, TQ能够有效降低HSCs细胞活性. TQ能够抑铺CD14、TLR4的蛋白水平. 同时, TQ明显抑有PI3K/Akt的磷酸化, 以及Collagen-1、α-SMA蛋白的表达[46]. 可见TQ可能是肝纤维化治疗的一个潜在候选药物. 另外研究也发现TQ对CCl4诱导肝纤维化模型也具有较好的改善作用, TQ显著降低COL1A1和α-SMA mRNA表达水平; 体外TQ显著降低活化HSC和LX2细胞α-SMA mRNA水平, 降低IL-6、MCP-1 mRNA表达从而抑制LPS诱导LX-2细胞炎症反应, 其抗炎作用可能与降低NF-κB活性有关[47].
2.2.3 白桦脂醇和白桦脂酸: 白桦脂醇和白桦脂酸由白桦树皮中提取获得, 白桦脂酸可由白桦脂醇合成, 具有消炎、抗病毒、抑制头发纤维中蛋白质溶解等活性, 目前广泛应用于食品、化妆品及医药等行业. 白桦脂酸对TAA诱导大鼠肝纤维化表现较好的预防和治疗作用, 白桦脂酸通过衰减TAA介导的肝组织中羟脯氨酸和α-SMA的增加改善肝纤维化; 在体外实验中, 白桦脂酸能够有效地降低TNF-α诱导的大鼠HSCs的活性, 同时又在人正常的细胞中表现出较低的毒性. 此外, 白桦脂酸能显著减弱TIMP-1和α-SMA的表达同时又能增加MMP-13的表达. 白桦脂酸也能抑制TLR4、MyD88的表达, 抑制NF-κB的活化, 具有明显的时间依赖性. 研究[48]表明, 白桦脂酸通过调节TLR4/MyD88/NF-κB信号通路进而达到抗肝纤维化的作用. 另有研究[49]表明白桦脂醇和白桦脂酸可以降低大鼠HSCsα-SMA和Collagen-1表达, 抑制活性氧、TNF-α、TGF-β, 调控MMP-2和TIMP1、TIMP-2. 体外研究发现保护大鼠HSCs不受乙醛诱导毒性影响的是白桦脂醇而不是白桦脂酸, 但白桦脂醇和白桦脂酸均能抑制乙醛诱导大鼠HSCs释放ROS, 抑制细胞迁移, 下调一圈又到产生的TIMP-1和TIMP-2, 结果可见白桦脂醇和白桦脂酸均可抑制乙醛诱导的HSCs活化. 白桦脂醇和白桦脂酸可抑制乙醇诱导HSC活化, 发挥抗氧化剂作用, 抑制细胞因子产生, 抑制TGF-β和NF-κB的信号转导途径. 白桦脂醇抑制JNK和p38 MAPK信号转导, 而白桦脂酸仅抑制JNK[50]. 以白桦脂醇、白桦脂酸为代表的三萜类物质, 可能通过一定组方后会成果更有希望的抗纤维化治疗药物.
中药有效成分/组分抗肝损伤及肝纤维化药物的研究多停留于治疗效果的观察层次上, 在揭示治疗作用机制研究的深度和广度上还较为欠缺, 从分子水平上阐明其调控信号转导途径的研究还不够. 肝脏疾病发展较为复杂, 病程进展是动态过程, 真正实现肝脏损伤的修复和肝纤维化的逆转, 任重道远.
近年已发现不少抗肝损伤和肝纤维化的中药组分和有效成分, 如扶正化瘀片, 美国Ⅱ期临床验证了较好的药物安全性和患者耐受性, 也为中医药发展带来新的契机, 并打下了良好的基础. 相信中医药的进一步深入研究必将有所创新, 阐明中药抗肝损伤和肝纤维化的调控机制和物质基础, 最终将服务于临床.
肝损伤和肝纤维化是临床多发病和常见病, 目前现代医学缺乏较为理想的治疗药物. 近年研究表明多种中药有效成分对于肝损伤和肝纤维化具有一定的预防和治疗作用, 作用机制与保护肝细胞、抗氧化以及抗炎相关.
中药有效成分或组分抗肝损伤及肝纤维化药物的研究多停留于治疗效果的观察层次上, 在揭示治疗作用机制研究的深度和广度上还较为欠缺, 亟待从分子水平上阐明其调控信号转导的途径.
刺五加酸、红景天苷、龙胆苦苷、百里香醌、白桦脂醇和白桦脂酸等中药有效成分具有较好的肝保护和抗肝纤维化作用, 并对其作用机制也进行了深入的研究.
针对中药有效成分肝保护和抗肝纤维化作用进行总结提炼, 可以为临床成药提供参考依据.
近年已发现不少抗肝损伤和肝纤维化的中药组分和有效成分, 必将为中医药发展带来新的契机, 并打下了良好的基础. 相信中医药的进一步深入研究必将有所创新, 阐明中药抗肝损伤和肝纤维化的调控机制和物质基础, 最终将服务于临床.
张永生, 副研究员, 浙江中医药大学药学院; 阳学风, 教授, 南华大学附属南华医院消化内科
肝损伤及肝纤维化防治一直是研究的热点问题. 近年来发现不少中药有效成分具有抗肝损伤和肝纤维化作用. 本文就此进行了总结, 为肝损伤及肝纤维化防治提供了丰富的有新意的中药有效成分信息, 对于肝损伤及肝纤维化防治及其研发新的治疗药物可能会起到一定的推动作用.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 吉林省
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编辑:郭鹏 电编:胡珊
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