修回日期: 2016-08-16
接受日期: 2016-08-23
在线出版日期: 2016-09-28
色素框同源蛋白8(chromobox protein homolog 8, CBX8)是PcG家族蛋白PRC1复合体的核心组成部分, 在细胞增殖、衰老、维持干细胞自我更新和全能性及肿瘤发生中发挥重要作用. 目前研究发现CBX8在多种恶性肿瘤中表达增高, 并与肿瘤的进展及预后密切相关, 已成为当前肿瘤领域的研究热点. 本文就当前CBX8在肿瘤中的研究作一综述.
核心提要: 肿瘤的发生和发展是极其复杂的过程, 色素框同源蛋白8(chromobox protein homolog 8, CBX8)作为PcG家族蛋白的核心成员, 其在多种实体肿瘤中过度表达并与肿瘤的发生、发展、侵袭、转移等生物学行为及预后密切相关, 本文就CBX8蛋白与肿瘤相关性研究进展进行综述.
引文著录: 罗伟, 谭盛葵. CBX8蛋白与肿瘤相关性研究进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(27): 3899-3904
Revised: August 16, 2016
Accepted: August 23, 2016
Published online: September 28, 2016
Chromobox protein homolog 8 (CBX8), the core component of the polycomb group (PcG) protein family PRC1 complex, plays an important role in cell proliferation, senescence, maintenance of stem cell self-renewal and/or relapse, and the occurrence of tumors. Recently, CBX8 was found to be overexpressed in a variety of malignant tumors and closely related to the progression and prognosis of tumors. This paper reviews the current progress in research of CBX8 in tumors.
- Citation: Luo W, Tan SK. Correlation between CBX8 protein and tumors. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(27): 3899-3904
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i27/3899.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i27.3899
肿瘤的发生是一个多因素、多阶段的演进过程, 涉及原癌基因激活、抑癌基因失活、DNA损伤修复基因等多种基因的突变及其表观遗传改变[1-3]. PcG蛋白是一类在转录过程发挥表观遗传调控作用的蛋白, 在调控干细胞分化及自我更新、细胞周期、细胞命运决定、信号转导、X染色体失活及肿瘤发生等方面发挥着重要作用[4-10]. 色素框同源蛋白8(chromobox protein homolog 8, CBX8)作为PcG家族蛋白PRC1复合体的核心组成部分, 可通过直接或间接作用于相关靶点, 在干细胞分化和肿瘤形成等过程中发挥重要作用[11]. CBX8蛋白在人类多种恶性肿瘤中表达增高, 并与肿瘤的进展和预后密切相关, 有望成为肿瘤治疗的新靶点. 因此, 深入研究CBX8在肿瘤发生、发展中的作用及机制, 对寻找肿瘤早期诊断及判断预后的分子标志物, 同时为开发针对CBX8的靶向治疗药物提供依据. 现对CBX8与肿瘤关系的研究进展综述如下.
CBX8基因定位于17号染色体17q25.3, 是1个蛋白编码基因, 全长编码序列为9552 bp, 编码389个氨基酸而得到1个分子量约为43 kDa的CBX8蛋白. CBX8蛋白具有独特的功能结构区域, 已知的功能结构包括: (1)N末端的染色质结构域, 参与绑定CBX8到组蛋白甲基化位点, 介导CBX8蛋白结合到染色质的特定区域. 此区域若发生变异, PRC1复合体将发生解体, 其沉默效应也将消失[12-15]; (2)C末端高度保守的多梳抑制盒, 该功能域是CBX8发挥抑制作用的核心, 也称为PcR box[16-20]; (3)与N末端相邻高度保守的ATHL结构域, 该功能域常在许多DNA结合蛋白中出现, 与AT含量丰富的DNA区域相互作用, 增强CBX8蛋白与染色质和/或DNA的相互作用[21]. CBX8蛋白主要表达于细胞核, 具有参与高尔基体转运和修饰、SUMO化修饰、绑定到单链RNA及泛素蛋白转运酶活性等功能, 同时作为PcG家族蛋白PRC1复合体的核心组成部分, 参与维持许多基因的转录抑制状态, 还直接调控某些基因的表达[22]. CBX8的mRNA在人体正常组织中广泛表达, 在人的睾丸和输卵管中含量较高, 在肾、小脑、甲状腺、乳腺、肝、脾、胰腺和皮肤组织中含量中等, 在骨骼肌中含量最低. CBX8蛋白在人体正常组织也广泛表达, 其在视网膜、胰腺和胎儿脑中表达较高. CBX8蛋白在肿瘤组织中差异表达明显, 在乳腺癌、大肠癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌等组织中表达较高, 在淋巴瘤中表达较低.
DNA、组蛋白、染色体水平的修饰也会造成基因表达模式的变化, 并且这种改变是可以遗传的, 这种现象被称为表观遗传. 作为一种重要的调控机制, 表观遗传调控在多种生命过程中扮演着重要角色[11]. 越来越多的证据表明PcG蛋白在胚胎发育、干细胞分化、细胞周期控制、基因表达、细胞记忆、衰老以及肿瘤发生等发面发挥重要作用[23,24]. CBX8蛋白可通过直接结合到细胞增殖相关调控基因的启动子区域, 与相关信号转导因子、染色质重塑因子、DNA特异序列结合因子等相互作用, 动态调控干细胞分化、细胞周期、基因表达及X染色体失活[25-27]. Creppe等[28]通过在分化的小鼠胚胎干细胞中确定CBX8的结合位点, 发现几个分化的基因在其早期活动中短暂招募CBX8, 最后发现包含CBX8蛋白的复合体有助于多梳抑制染色质激活, 在胚胎干细胞分化过程中发挥重要作用. Klauke等[29]发现CBX7通过整合到PRC1复合体, 然后绑定H3K27me3促进造血干细胞(hematopoietc stem cells, HSCs)自我更新和诱导白血病发生, 虽然免疫共沉淀发现CBX7与CBX8共享很多作用靶点, 但过表达CBX8反而促进HSCs分化和自身耗尽. O'Loghlen等[30]发现CBX7可抑制CBX8的表达, 在胚胎干细胞分化时CBX7表达下降而CBX8表达增高, 当CBX7表达升高, CBX8的表达受到抑制, 胚胎干细胞分化受到抑制并出现X染色体失活. 以上研究表明CBX8在调控造血干细胞自我更新和分化之间的平衡中发挥着重要作用.
CBX8作为PRC1复合体核心组分之一, 可通过依赖PRC1复合体或直接作用于相关靶基因, 参与细胞增殖、周期及衰老的调控. 早期研究[10]发现CBX8调控细胞增殖和衰老可通过依赖和非依赖INK4A-ARF通路, CBX8可直接绑定到INK4A-ARF位点, 使INK4A-ARF位点抑制而绕过衰老, 导致细胞永生化, 从而调控成纤维细胞增殖. CBX8还可直接调控许多对细胞生长和存活相关的重要基因和通路, 从而发挥调控细胞增殖的作用. 研究[31]发现当CBX8耗尽时p21、Wee1、CHK1的磷酸化水平增加, 导致细胞周期依赖性激酶抑制和细胞周期的延迟, 细胞增殖受到抑制. 细胞衰老主要是由DNA损伤所介导, CBX8在细胞衰老过程中也发挥着重要作用, Xiao等[31]的研究发现CBX8是一种新的DNA修复蛋白, CBX8可与EZH2、EED相互合作参与DNA的损伤修复, 进而促进细胞增殖和参与调控细胞衰老. 周旭[32]在大鼠椎间盘髓核细胞退变的相关性研究中也发现, CBX8可促进髓核细胞增殖及抑制细胞周期阻滞, 同时对细胞的DNA损伤有一定的修复作用. 以上研究表明, CBX8在细胞增殖、周期及衰老调控方面发挥着重要作用.
PcG家族蛋白CBX可调控造血干细胞自我更新和分化之间的平衡, 而异位表达的CBX蛋白在白血病的发生发展中也扮演着重要角色[29,33-35]. PcG家族蛋白CBX8作为MLL白血病一个必不可少的组分和潜在的治疗靶点, 在MLL白血病中发挥着重要作用[36,37]. Tan等[38]研究发现CBX8蛋白是MLL-AF9诱导的白血病所必需的, 当用点突变的方法在MLL-AF9诱导的白血病细胞中敲低CBX8的表达, Hox基因表达上调消失, 同时MLL-AF9诱导生成的白血病细胞发生逆转. 应激诱导性早衰(stress induced premature senescence, SIPS)在慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)中发挥着重要作用, 被认为是一种潜在的抗癌治疗方式, 但具体机制尚且不清. Lee等[39]通过使用SIRT1抑制剂Sirtinol诱导白血病K562细胞建立早衰模型, 当在白血病K562细胞中过表达CBX8时早衰被抑制, 而沉默CBX8时抑制作用解除, 最后研究发现在白血病K562细胞中CBX8可通过AKT-RB-E2F1通路调控SIPS, 这个发现为CML治疗提供了新的视角.
越来越多的证据表明PcG蛋白表达失调与人类消化系肿瘤的发生发展关系密切[4,31,40-46]. CBX8作为PcG家族蛋白核心组成成员, 可直接调控相关基因的表达, 目前研究发现CBX8在食管癌、肝癌、大肠癌中扮演着重要角色. Zhang等[44]应用全基因组测序及外显子测序对食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)组织样本测序筛选出表达差异显著的CBX4、CBX8、AJUBA、ZNF750和PTCH1基因, 并对他们进行了功能分析. 发现当CBX4、CBX8基因被沉默后, ESCC细胞(KYSE2、KYSE510)增殖、侵袭及克隆形成能力下降, 提出CBX4、CBX8在ESCC中扮演着癌基因角色并有望成为潜在的治疗靶点. Gao等[47]研究发现CBX8及BMI1在肝细胞癌组织中高表达并提示预后不良, 但并未进一步深入机制研究. Tang等[43]发现CBX8在大肠癌组织中高表达并提示预后不良, 当在大肠癌HCT116和HT29细胞中敲低CBX8的表达, 大肠癌细胞增殖能力及裸鼠皮下移植瘤形成能力减弱, 细胞侵袭及迁移能力增强, 进一步通过基因芯片技术寻找调控机制, 发现下调CBX8的表达可增加p53及其下游效应, 抑制体内外大肠癌细胞增殖, 同时通过上调整合素β4, 增强RhoA活性, 促进体内外大肠癌细胞侵袭和转移. Yang等[48]的研究证明胰岛素样生长因子1可以通过促进CBX8的表达从而促进大肠癌细胞增殖. 以上研究表明CBX8与消化系统肿瘤的发生发展密切相关, 扮演着重要的癌基因角色, 有望成为肿瘤靶向治疗的新靶点.
CBX8除了与血液、消化系肿瘤发生密切相关, 研究还发现CBX8与乳腺癌和多形性胶质母细胞瘤发生发展密切相关. Ghalandary等[49]通过在乳腺癌组织中检测SUZ12及CBX8的表达, 发现SUZ12与CBX8在乳腺癌中的表达存在关联, CBX8作为SUZ12潜在的靶基因, 二者促进乳腺癌发生的作用机制值得深入研究. Lee等[50]研究发现CBX8可与STRT1相互合作, 抑制由应激引起的人乳腺癌MCF细胞过早衰老和生长停滞, 当CBX8被敲低后这种抑制作用减弱或消失. 最近的研究[51]还发现CBX8在乳腺癌中高表达并提示预后不良, 运用shRNA干扰技术敲低CBX8的表达, 人体外乳腺癌细胞克隆形成能力降低, 乳腺癌癌细表型改变, 说明CBX8可维持乳腺癌细胞的表型, 进一步机制分析发现CBX8与Wdr5相互合作, 通过调节H3K4me3促进Notch的表达, 最后通过Notch信号通路促进乳腺癌的发生. Li等[52]在多形性胶质母细胞瘤的研究中发现CBX8表达升高, 提示CBX8可能促进多形性胶质母细胞瘤形成.
肿瘤的发生和发展是极其复杂的过程, 许多肿瘤相关基因、蛋白和信号通路在这一过程中发挥着重要作用. CBX8作为PcG家族蛋白的核心成员, 其在多种实体肿瘤中过度表达并与肿瘤的发生、发展、侵袭、转移等生物学行为及预后密切相关, 目前研究显示其在多种肿瘤的发生发展中扮演着癌基因角色, 进一步探讨CBX8与肿瘤的关系, 明确其在肿瘤中的作用及分子机制, 对肿瘤的治疗与预后判断有着潜在价值. 目前, CBX8与肿瘤的研究仍处于初级阶段, CBX8在肿瘤中的作用及机制仍需进一步探索.
表观遗传在肿瘤方面的快速发展是肿瘤研究的一大进步, PcG蛋白是一类在转录过程发挥表观遗传调控作用的蛋白, 色素框同源蛋白8(chromobox protein homolog 8, CBX8)作为PcG家族蛋白的核心成员与肿瘤发生发展密切相关, 有望成为肿瘤治疗的新靶点.
高林波, 副研究员, 四川大学华西第二医院; 郭强, 主任医师, 云南省第一人民医院
肿瘤的发生是一个多因素、多阶段的演进过程, 涉及原癌基因激活、抑癌基因失活、DNA损伤修复基因等多种基因的突变及其表观遗传改变. 研究证实CBX8与多种肿瘤的发生发展密切相关, 但CBX8在肿瘤中的作用及机制仍需进一步明确.
CBX8在大肠癌组织中高表达并提示患者预后不良, 下调CBX8可增加p53及其下游效应, 抑制体内外大肠癌细胞增殖, 同时通过上调整合素β4, 增强RhoA活性, 促进体内外大肠癌细胞侵袭和转移.
本文阐明CBX8在肿瘤发生、发展、转移和治疗中的作用及机制具有重要的生物学意义和临床应用价值, 但是目前的研究和临床应用十分有限, 值得更进一步研究.
本文深入研究CBX8在肿瘤中的作用及分子机制, 将为肿瘤的诊断和治疗带来新的突破.
PcG蛋白: 主要由PRC1和PRC2两个核心复合体组成并行使不同的生物学功能. 哺乳动物典型的PRC1由RING1蛋白(包括RING1A/B)、CBX蛋白(包括CBX2/4/6/7/8)、PCGF蛋白(包括PCGF1/2/3/4/5/6)以及HPH蛋白(包括HPH1/2/3)组成, PRC1中CBX蛋白被认为是维持靶基因稳定沉默的主要成分.
本文首先叙述了CBX8调节干细胞分化、细胞增殖及周期等方面的生物学功能, 然后分别叙述了CBX8在血液肿瘤、消化系肿瘤中的研究进展, 有一定价值.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 广西壮族自治区
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编辑:马亚娟 电编:李瑞芳
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