修回日期: 2016-05-19
接受日期: 2016-05-23
在线出版日期: 2016-09-08
消化系恶性肿瘤目前已成为威胁人类健康最主要的因素之一. 近年来, 随着手术技术、放化疗策略的不断进步, 患者的生存期得到了很大改善. 但仍有部分患者无法从目前的治疗方案中获益. 癌症诊治已逐步从单纯的组织病理分类时代进入到依靠分子生物学手段分型的精准治疗时代. 随着对于肿瘤及其对机体影响的研究的深入, 肿瘤免疫状态可能成为认识肿瘤, 描述肿瘤, 判断预后的新手段. 免疫治疗也可能成为继手术, 化疗, 放疗之后, 肿瘤治疗策略的第四大治疗方式.
核心提要: 目前, 癌症诊治已逐步从单纯的组织病理分类时代进入到依靠分子生物学手段分型的精准治疗时代. 随着免疫研究的深入和技术的发展, 肿瘤免疫状态将成为描述肿瘤, 判断预后的新手段. 免疫治疗也将成为肿瘤治疗新选择.
引文著录: 项金峰, 刘亮. 消化系恶性肿瘤的肿瘤免疫状态和分子分型: 描述肿瘤特征及影响临床预后及治疗的重要因素. 世界华人消化杂志 2016; 24(25): 3666-3672
Revised: May 19, 2016
Accepted: May 23, 2016
Published online: September 8, 2016
Digestive malignant tumors have become a major threat to human health. In recent years, the advances in surgical technique, radiation and chemotherapy strategies have greatly improved the prognosis of tumor patients. However, some patients are still unable to benefit from current treatments. The classification of tumors has relied on the molecular biological features of tumors more than histopathological characteristics. Analysis of the human immune microenvironment offers a novel paradigm by which the immune response affects clinical outcome. Immunotherapy may be a meaningful treatment in the development of novel cancer therapies.
- Citation: Xiang JF, Liu L. Immune contexture and classification in human digestive malignant tumors: A novel way to evaluate tumors and impact on clinical outcome and therapy. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(25): 3666-3672
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i25/3666.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i25.3666
消化系恶性肿瘤主要包括胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌及胆管癌等, 目前占据恶性肿瘤的前10位. 针对早期消化系恶性肿瘤, 外科手术切除仍是主要的治疗方式, 而对于那些不能手术的患者, 传统放化疗及新兴靶向药物的出现为这类患者带来了生机. 尽管如此, 仍有部分患者无法从目前的治疗策略或治疗方案中获益. 究其原因, 肿瘤异质性及其特殊的生物学性状起到了决定性的作用. 以往临床是依据细胞和组织类型等传统病理分类进行癌症差异性治疗; 随着测序技术的出现, 进一步揭示出不同肿瘤之间, 甚至同类肿瘤的不同"亚群"之间存在重要的基因组、转录组以及表观遗传学异质性, 据此可对肿瘤进行再分类, 开启了以分子靶向治疗为代表的癌症精准治疗时代.
继手术、化疗、放疗之后, 免疫治疗成为肿瘤治疗策略的第四大主流治疗. 近年来无论在研究领域或是临床应用上, 均突飞猛进. 免疫治疗疗效与肿瘤异质性, 免疫治疗靶点及特异性药物的研发, 免疫治疗与传统肿瘤治疗的有效协同是目前关注的焦点.
前期许多研究揭示了免疫状态低下或者年龄相关的免疫衰退与恶性肿瘤的发生、发展密切相关[1,2]. 然而, 异常或增强的免疫效应途径与肿瘤发生的关联和机制却知之甚少, 有许多问题亟待阐明: 免疫系统如何识别组织特异性介质触发点和维持慢性炎症反应? 肿瘤细胞如何在效应T细胞的免疫攻击下幸存下来? 免疫平衡精细而迅速调节的生理机制是什么? 什么样的致癌事件及相关的代谢改变会导致新抗原(neo-antigens)的产生, 进而刺激T细胞应答? 宿主微生物是否会影响肿瘤免疫应答?
体内研究表明, 肿瘤细胞依靠自身多样性和招募辅助细胞以促进自身的发展[3]. 肿瘤体系中辅助细胞目前被认为是"肿瘤细胞的外源性癌症特征", 这类细胞包括形成血液和淋巴脉管的内皮细胞, 组织间质支持细胞以及髓系和淋巴系免疫细胞. 辅助细胞结合入动态的可溶或非溶基质, 从而最终参与形成复杂的"肿瘤间质", 滋养并促进肿瘤进展. 辅助细胞与细胞外基质的特殊结构, 以及肿瘤细胞间的相互作用调节了致瘤性的各个方面[4,5]. 事实上, 肿瘤在发生之初完全暴露于宿主免疫监视下的[6], 但整个免疫调控包括监视、消除、平衡在内一系列动态演进的过程, 并且这一过程似乎本身具有"两面性"和"阶段性": 一方面, 在持续的免疫压力下, 肿瘤抗原被反复不断呈递给T细胞反而最终促成一种"脱敏感"状态, 致使肿瘤细胞免疫逃逸, 并不断增殖[6,7]; 另一方面, 组织中淋巴细胞集落的存在与预后改善密切相关[8], 免疫系统对于肿瘤的影响似乎还具有"阶段性", 如以抗原特异性T细胞为代表的免疫效应细胞通过对初始高突变负荷肿瘤细胞产生细胞毒作用以"消除"肿瘤, 但是这一"消除"过程将会刺激新抗原(neo-antigens)的产生[9], 从而刺激新生代大量免疫效应细胞的繁殖. 随着肿瘤浸润过程的发生发展, 肿瘤微环境中特征性存在的部分慢性炎症组织中会出现大量特殊类型的淋巴细胞(Ⅱ型细胞因子活化的髓样细胞, 抑制性T细胞, B细胞亚群), 逆转了T细胞介导的免疫清除效应. 这种新建立的以免疫抑制效应为主的"促瘤免疫状态"同时伴随新生血管, 淋巴管以及间质重构, 最终构建起肿瘤生长的温床[10]. 宿主免疫局部以及系统性的动态演进、免疫应答的错误歧化在影响肿瘤异质性从而促进克隆存活以及耐药性的产生中发挥重要作用[11].
由此可见, 如果加以更好的利用, 宿主免疫系统将会是一个强大的工具, 能够显著提高细胞毒性疗法的有效性, 改善癌症治疗的结果. 为了实现这一愿景, 有大量的研究工作正在或即将进行, 包括开发中和肿瘤诱导炎症反应的策略, 扩大T细胞库, 阐明免疫肿瘤微环境调节T细胞活性的机制. 这些研究方向将为开发新的靶点铺平道路, 推动联合疗法的发展.
目前, 临床上仍然主要通过TNM分期来判断肿瘤进展的状态, 用来指导治疗模式的选择. 然而, 即使是同一分期的不同患者的预后也存在显著差异, 这说明传统TNM分期只是描述了肿瘤的浸润范围而忽视了机体应答对于癌症的影响. 癌症是一种复杂的疾病, 涉及肿瘤与机体免疫系统之间的相互作用[12]. 先前有研究报道, 在人类结直肠癌组织中心及侵袭边缘组织中大量协调性Th1细胞和细胞毒性免疫细胞的浸润与良好的临床预后相关联. 相对应的, 组织中较低的T细胞分布密度与肿瘤不良预后相关[13,14]. 实际上, 目前已有不少来自消化系肿瘤的人群研究发现, 以T细胞为主的免疫细胞浸润与临床预后密切相关[15,16]. 生存周期与免疫特征的相关性在动物学试验中同样获得有力佐证[17,18]. 然而, 在消化系肿瘤中, 癌及癌旁组织中浸润的细胞成分是具有高度异质性的, 浸润的免疫细胞中除T细胞外尚包括其他类型的髓性和淋巴细胞成分. 但是这些复杂的免疫细胞成分与临床预后的相关性却在不同类型研究中获得彼此矛盾的结果. 一个崭新的观点指出, 宿主的"免疫应答网络"和肿瘤进展是会在基因和蛋白水平上反映出微妙的扰动, 相关调节网络随着时间的推移而改变, 并与肿瘤临床预后密切相关[19,20]. 基于此, 以Fridman为首的一批国外科学家尝试在以结直肠癌为代表的消化系肿瘤中建立一套以肿瘤免疫应答为基础的新分型手段. 在对105例结直肠癌患者中主要的固有免疫和适应性免疫细胞亚群的mRNA转录谱的概况分析, 研究者建立了一套名为"免疫组学"的新型肿瘤免疫预后分型手段[21]. 发现包括Th细胞(Th1、Th2、Th17)、B细胞、T细胞(特别是CD8+CD45RO+ T cells)Treg细胞等大多数免疫细胞的瘤内及瘤旁浸润状态对结直肠癌患者生存产生影响: 在TNM分期为Ⅰ-Ⅲ期的结直肠癌患者中, 以细胞毒性T细胞、记忆性T细胞和Th1细胞为代表的免疫细胞在癌组织或癌旁组织的高分布密度是一项独立于TNM分期的强预后预测因子, 而其他一些淋巴细胞如Treg细胞、NK细胞、Th2细胞等于组织中的密度与癌症预后的关系尚未十分明确[22]. 并且, 不同类型免疫细胞在不同种消化系肿瘤中与预后的相关性也具有差异, 如Th17细胞在结直肠癌中与不良预后相关[23], 但在胃癌或食管癌中却预示着更长的生存期[24,25]. Treg细胞在结直肠癌中与较好预后有关[26], 而在胰腺癌中却与不良预后关系密切[27]. 与此同时, 相关研究还对免疫网络中出现的大量趋化因子和趋化因子受体与癌细胞的染色体不稳定性进行了相关性分析, 阐明了主要免疫细胞浸润与结直肠癌进展的机制联系,并指出肿瘤免疫在结直肠癌进展过程特有的"空间"和"时间"动态变迁的特点[21,22]. 随着研究的深入, 更多的实验发现在肿瘤发生的不同时期, 不同类型的细胞占据"阶段性"优势并具有与预后相关的分布特点, 而部分免疫细胞在癌症发生早期的出现能够帮助人们更早的监视肿瘤发生发展[28,29]. 为了推进肿瘤免疫状态的概念实用化的进程, Galon等[14]量化了组织中肿瘤相关免疫应答反应, 并由此提出了免疫评分(immunoscore, IS)的概念. 在该项评分体系中, 研究者在结直肠癌及癌旁组织中, 通过计数CD3+ T细胞及CD45RO+ T细胞(高密度者1分, 低密度者0分)最终得到5个免疫评分等级(IS 0-4级). 并且发现此分级可以很好的区分开患者预后(IS = 4分者, 5年RFS为95.2%, 而IS-0者仅为25%)[30]. 此评价系统颇具创新意义及应用前景, 很有可能改变未来以结直肠癌为代表的消化系肿瘤分型分期的模式, 相关验证试验也在积极开展[31]. 由此可见, 通过对肿瘤免疫分"成分"、分"时相", 分"空间相"的系统分析, 可以形成一整套颇具应用前景的新型肿瘤分型模式, 而对于伴随肿瘤发生进展演变的免疫应答网络的动态分析, 能够方便我们更好地认知肿瘤、监测肿瘤、预测预后及评估治疗.
目前, 许多肿瘤疫苗或抗体免疫药物是以消化系肿瘤高表达的蛋白(如CEA、K-ras、BRAF和PI3K等)作为靶点发挥作用. 全细胞疫苗是指肿瘤细胞经过特殊处理, 使其丧失增殖能力而保留其免疫原性, 从而能够被抗原提呈细胞摄取, 诱导抗肿瘤免疫反应. 肿瘤细胞的全细胞蛋白为免疫系统提供了全面、丰富和特异性的肿瘤信息, 避免了很多传统疫苗特异性差, 效能低的缺点. 可以高效而特异性地激活免疫系统发挥抗肿瘤效应. 此类疫苗细胞可以是自体肿瘤细胞, 也可以是同种异体肿瘤细胞. 而一种被使用在胰腺癌中的GM-CSF修饰的全细胞抗肿瘤疫苗(GM-CSF gene modified tumor vaccine, GVAX)近期显示出很好的治疗效果. 一项关于CRS-207联合GVAX的Ⅱ期临床试验显示患者生存时间可显著延长, CRS-207是经基因工程修饰能够表达间皮素的减毒李斯特菌疫苗. 90例转移性胰腺癌患者随机分为2组, 分别接受2次CY/GVAX(GVAX前1 d给予环磷酰胺)治疗后序贯4次CRS-207疫苗治疗或者6次CY/GVAX治疗. 中期分析的结果显示两种疫苗的联合使用能够延长患者的中位生存时间(6.1 mo vs 3.9 mo, P = 0.011), 特别对于既往接受2线及以上治疗的转移性胰腺癌患者总生存的改善更为明显(5.1 mo vs 3.7 mo, P = 0.011)[32]. 而对于术前给予患者GVAX+低剂量环磷酰胺的胰腺癌患者, 术后的标本分析显示这类患者的癌及癌旁组织伴有大量淋巴细胞浸润, 提示其机制可能是通过免疫治疗将如胰腺癌这样的低免疫原性肿瘤转变为免疫原性肿瘤, 诱导T细胞浸润, 改变肿瘤微环境从而提高辅助治疗的疗效. 此外, 一种名为algenpantucel-L的免疫疫苗也在最近的临床试验中显示出可喜的结果, 该免疫疫苗制剂来源于经基因工程修饰的低分化胰腺癌细胞系, 在对70例接受根治性手术的胰腺癌患者进行术后化疗联合免疫治疗的Ⅱ期临床试验中, 患者术后接受以吉西他滨和5-Fu为主的辅助放化疗以及algenpantucel-L免疫治疗后, 其中位随访时间, 1年无病生存率, 1年生存率都得到了显著改善. 提示在标准辅助放化疗基础上联合应用algenpantucel-L免疫治疗可能改善胰腺癌患者预后[33].
3.2.1 靶向免疫监测点抗体: 自从抗CTLA-4抗体ipilimumab在2011年被批准用于晚期黑色素瘤的治疗后, 诱导机体免疫系统抗肿瘤就成为癌症治疗的新兴手段[34]. 另外两种抗PD-1抗体药物pembrolizumab和nivolumab也于近期获得批准用于治疗转移性黑色素瘤[35]. 与此同时, 抗PD-1抗体用于治疗包括肺癌、乳腺癌、膀胱癌和肾癌在内的多种肿瘤的研究正在积极开展[36-39]. 针对其他一些免疫监测点的抗体药物, 如阻断LAG-3、TIM-3等负性免疫调节分子的药物即将进入临床[40]. 此外, 这类靶向免疫监测点的药物联合传统化疗、放疗、小分子抑制剂以及其他免疫疗法的疗效还有待进一步阐明. 遗憾的是, 此类靶向免疫监测点抗体药物在消化系肿瘤中没有获得期望的同样显著的疗效. 一项纳入27例患者的应用ipilimumab治疗晚期胰腺癌的Ⅱ期临床实验结果显示, 肿瘤对治疗并无反应[41]. 在另一项应用PD-L1抗体(BMS-936559)治疗207例实体瘤患者(其中包括18例结直肠癌、14例胰腺癌、7例胃癌)的临床试验中, 尽管其他类型肿瘤均有影像学缓解, 但消化系肿瘤却无显著的疗效获益[42]. 这可能归因于大多数消化系肿瘤并不诱导T细胞免疫. 另一方面, 消化系肿瘤中往往存在大量间质成分, 其产生"阻挡效应"抑制了杀伤性T细胞的浸润. 因此, 诱导T细胞反应并同时联合免疫检测点抗体治疗(如拮抗因IFN-γ上调的肿瘤PD-L1), 成为消化系肿瘤免疫治疗的新思路[40].
3.2.2 靶向共刺激分子抗体: 共刺激因子是一类参与免疫反应的辅助性分子, 存在于T、B细胞、抗原呈递细胞(antigen-presenting cell, APC)及靶细胞表面. 主要包括: APC上的: CD80、CD86; T细胞表面的CD28, CD152(CTLA-4), CD40L; B细胞上的CD40. 在细胞对抗原的识别中通过细胞表面共刺激因子的特异结合, 可有效增强T细胞与其他细胞的黏附, 传导抗原刺激信息, 参与细胞的免疫活化过程, 在细胞抗原识别及免疫应答过程中起着重要作用[43-46]. 最近的临床试验结果显示通过联合使用增强共刺激信号或者下调抑制信号的抗体能够使GVAX发挥更好的抗肿瘤效果[47]. 经典的共刺激因子如CD40能够招募抗原递呈细胞、上调MHC、协同刺激T细胞激活等, 并且联合使用CD40共刺激因子激动剂辅助治疗实体肿瘤的多项临床试验正在开展[48,49].
新兴的淋巴细胞过继治疗是通过分离肿瘤浸润T细胞进行体外扩增培养, 体外识别肿瘤抗原或转染重组DNA使T细胞获得靶向肿瘤抗原能力后重新回输至患者体内进行的免疫疗法. 有证据表明人类机体会对上皮源性肿瘤产生特殊突变的T细胞免疫反应. 基于全外显子测序的方法, 证明转移性胆管癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞中包含有能够识别癌症表达的突变蛋白(ERBB2IP)的CD4+TH1细胞. 该患者接受过继免疫治疗后, 疾病稳定期获得了延长. 即使在肿瘤发生进展后,该患者通过接受>95%纯度突变活化TH1细胞过继治疗, 仍然使肿瘤发生了退缩. 这些证据表明, 针对变异抗原的CD4+ T细胞免疫过继疗法在消化系转移性上皮癌中具有极好的应用前景[50].
肿瘤免疫在消化系肿瘤发生发展中起着非常重要的作用. 各阶段免疫状态的分析甚至可能为我们提供除传统肿瘤学分型以外崭新的分类分析模型. 免疫微环境状态与癌细胞的相互作用更是为新治疗手段的建立提供新思路. 依托免疫分型分析所建立的新型肿瘤监测模型为我们更好的发现肿瘤, 预测预后, 个体化治疗, 疗效判断提供了崭新而丰富的平台.
消化系恶性肿瘤是危害人类健康最主要的因素之一. 尽管治疗策略不断进步, 使生存期有了很大改善. 但仍有部分患者无法获益. 癌症诊治将进入到精准治疗时代, 肿瘤免疫状态检测和免疫治疗将成为研究、治疗肿瘤的新手段.
许钟, 副主任医师, 贵州省人民医院消化内科
肿瘤免疫分型很可能是继TNM分期, 分子生物分型后新的肿瘤分型方法. 免疫分型在结直肠癌中初现价值, 但在更多肿瘤类型中应用的意义需研究明确, 相关机制及药物研究仍然有待探索.
欧洲一系列免疫分型的研究为我们提供了除TNM分期, 分子生物分型以外新的分型思路. Galon等量化组织中肿瘤相关免疫应答是这一领域先驱性的探索, 由此提出的免疫评分的概念更是为大家提供了一个很好的研究范例.
以往, 肿瘤免疫的研究往往着眼于特定通路或分子靶点药物的研究. 肿瘤免疫综合状态与肿瘤系统性关联的研究却十分缺乏. 以免疫状态为基础提出的免疫分型突显了宿主免疫对肿瘤应答反应对于肿瘤检测, 预后判断的价值.
免疫分子分型集中反映除了宿主免疫应答与肿瘤的关系, 以"免疫评分"为代表的新型免疫分型方法的提出将极大拓展人们描述肿瘤、评价肿瘤的方式. 肿瘤免疫研究的深入也将使大家对于癌症治疗的把握和信心进一步加强.
肿瘤免疫分型: 通过系统检测肿瘤患者癌及癌周围组织中免疫细胞成分、时间/空间分布、型别、功能状态的差异, 刻画宿主免疫系统对肿瘤应答的状态, 同时评价不同免疫状态下患者瘤荷及生存的差异所建立的分型模式.
本文结合国际上研究前沿及热点问题, 从肿瘤免疫的角度阐释了消化系肿瘤的发生机制, 介绍了肿瘤免疫分型对患者预后评价的探索, 概括了当前免疫治疗在消化系肿瘤中的应用进展, 能给临床提供有益的启示.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 上海市
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编辑:于明茜 电编:李瑞芳
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