修回日期: 2016-05-09
接受日期: 2016-05-16
在线出版日期: 2016-08-08
MicroRNAs(miRNAs)是一类进化高度保守的内源性、小分子非编码RNA, 其异常表达时不仅可以通过调控DNA甲基化或诱导肿瘤微环境的改变, 也可以直接或间接的作用Wnt/β-catenin、PI3K、K-RAS和上皮-间质转化(epithelial mesenchymal transitions, EMT)等信号调节通路的相关靶点, 在各类肿瘤的发生、发展、转移以及复发中起着至关重要的作用. 近年来研究发现, 许多miRNAs在结直肠癌中异常表达, 并且参与和调控了结直肠癌形成和发展的各个阶段. 因而深入研究miRNAs在结直肠癌中的作用及其机制, 有望在结直肠癌的早期诊断、临床分期、治疗以及预后评估等方面提供一系列崭新的思路.
核心提示: 异常表达的MicroRNAs(miRNAs)在结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的形成与发展, 转移与复发等多个环节中发挥至关重要的作用, 并有望成为CRC早期诊断、临床分期、个体化治疗以及预后评估的新策略.
引文著录: 周彤, 李利发. MicroRNAs在结直肠癌中的作用及其机制. 世界华人消化杂志 2016; 24(22): 3362-3372
Revised: May 9, 2016
Accepted: May 16, 2016
Published online: August 8, 2016
MicroRNAs (miRNAs) are a class of endogenous, evolutionarily conserved small non-coding RNAs, which play a vital role in tumour formation, development, metastasis and recurrence by inducing DNA methylation, changing tumor microenvironment and regulating signal pathways such as Wnt/β-catenin, phosphoinositide3-kinase (PI3K), K-RAS, epithelial mesenchymal transitions (EMT) and so on. Recent studies have found that the expression of many miRNAs is dyregulated in colorectal cancer, and they participate in and control the formation and development of colorectal cancer. Thus, understanding the roles and mechanisms of action of miRNAs in colorectal cancer can provide a new avenue for its early diagnosis, clinical staging, treatment and prognosis evaluation.
- Citation: Zhou T, Li LF. Roles and mechanisms of action of microRNAs in colorectal cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(22): 3362-3372
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i22/3362.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i22.3362
结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一, 在经济发达国家和发展中国家, 他分别占恶性肿瘤相关死亡率的第1、2位[1]. 近年来, 由于吸烟、肥胖、过度饮酒、高脂少纤维素类饮食和缺乏体力活动等危险因素的不断影响, CRC的发病率仍在持续缓慢的增长[2]. 2014年, 美国估计新增CRC患者近14万例, 死亡例数超过5万, 而其中早期CRC在新增CRC患者中仅占40%, 其5年生存率尚可达到90.3%, 而转移性CRC患者5年生存率却只有12.5%[3]. 唯一庆幸的是, 由癌前病变到肿瘤形成仍是一个缓慢发展的过程, 并且非常有望通过有效的早期诊断和个体化治疗来降低CRC的发生率和减轻肿瘤性疾病的负担[4]. 早期研究[5]发现, 如果能够通过稳定的技术发现并去除癌前病变的威胁, 那么在因CRC死亡的患者中, 有70%-90%是可以被避免的. 因而, 寻找一种具有高度敏感性和特异性的结直肠肿瘤标志物, 对CRC患者早期诊断、临床分期、治疗以及预后评估等显得尤为重要.
1993年, Lee等[6]在线虫基因中发现了一种由18-25个核苷酸组成、进化高度保守的非编码单链RNA-microRNAs(miRNAs). 此后20多年研究者[7,8]对其进行了大量的研究, 目前已有超过2000种人类miRNAs通过克隆技术和序列分析被识别, 由此预测至少50%的人类蛋白编码基因由miRNAs集群所控制. MiRNAs是由其原始转录体(pri-microRNA)经两次剪切和一次解螺旋后所形成. 成熟的miRNAs分子与RNA诱导沉默复合体(RNA-induced silencing complex, RISC)结合后, 通过碱基不完全配对的形式与靶向mRNA的3'端非翻译区(3' untranslated region, 3'UTR)结合, 从而诱导靶向mRNA降解或抑制其翻译, 从转录后水平抑制基因的表达[8]. miRNAs的此种生物学效应, 使其在包括乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、口腔癌、肝癌以及CRC等的各种肿瘤的形成和发展中发挥着尤为重要的作用[9-13]. 与早期报道显示miRNAs在肿瘤中的表达水平呈现出普遍性降低的现象不同, CRC中miRNAs表达却普遍呈现高水平状态[14,15]. Luo等[4]对23篇文献进行了二次研究, 发现164种miRNAs的表达水平在CRC中出现了有意义的改变, 其中2/3的miRNAs表达量上调, 其余1/3的表达量下调. 因而表明miRNAs可能在CRC发生发展的许多环节中发挥着重要的作用. 本文通过对近年来相关领域的主要研究进行概述, 从而简要说明miRNAs在CRC发生发展、复发转移、诊断治疗以及预后评估中所起到的作用及其相关作用机制.
CRC的发生是一个由外界环境因素和内在基因水平相互作用的复杂事件, 其挑战在于如何弄清个体对于CRC敏感性的分子基础和病理路径, 以及促使CRC发生、发展的关键因素[16]. Michael等[17]在2003年首次发现miRNA-143和miRNA-145在CRC与癌旁正常组织中的差异性表达. 随后大量研究者对miRNAs在CRC形成发展过程中的作用及其机制进行了全面深入的探究. 目前, 研究者[18]普遍认可miRNAs家族与CRC的相关基因和信号通路存在广泛的联系, 认识miRNAs的调控机制, 能够更加清楚的了解CRC形成发展过程中的不同癌变机制和病理基础.
MiRNAs在CRC的发病机制中作用非常复杂, 简单概述为以下几个方面[16,19-22]: (1)miRNAs诱导APC、P53和SMAD4等肿瘤抑制基因的失活; (2)miRNAs能够调控DNA甲基化, 从而导致基因的表观遗传沉默; (3)miRNAs靶基因位点内单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)遗传修饰的改变; (4)肿瘤微环境改变(缺氧)诱导miRNAs异常表达; (5)miRNAs作用于传统的信号通路: 如Wnt/β-catenin通路、磷脂酰肌醇-3激酶(phospho inositide3-kinase, PI3K)通路、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)通路、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)通路和K-RAS信号通路等; (6)miRNAs对CRC细胞外基质的破坏及上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的影响等. 通过这些作用机制, miRNAs在CRC的发生发展中扮演着致癌基因或抑癌基因的作用[23].
Wnt/β-catenin信号通路在CRC发生的早期扮演着至关重要的角色[24]. 在超过60%的结直肠腺瘤和癌症患者中, APC基因的失活是最主要的起源事件, 他能通过游离的β-catenin分子激活Wnt信号通路[24,25]. Strillacci等[26]利用RT-PCR检测NCM-460和HCA-7细胞系发现, miR-101低表达可以降低E-cadherin mRNA的表达水平, 同时增加CD133、CD44s、SNAIL1、SLUG和ZEB1 mRNA的表达水平, 从而激活Wnt/β-catenin信号通路, 导致CRC的发生. 最近, Nagel等[27]通过对43例结直肠肿瘤样本和CRC细胞系的研究发现, 从正常的结直肠上皮细胞到结直肠腺瘤再到CRC, miRNA-135家族(miRNA-135a和miRNA-135b)的表达量呈现出逐渐增加的现象, 并且这种过度表达的miRNA-135家族能够下调APC基因的表达, 从而在缺乏Wnt配体的情况下激活Wnt/β-catenin信号通路.
另外, K-RAS和p53基因在CRC的发生发展过程中也起到了重要的作用[24]. Malhotra等[28]通过对30例肿瘤样本的分析发现, APC、K-RAS和p53基因的突变频率分别是46.7%、26.7%和20.0%, 然而3种基因在同一肿瘤组织中同时突变仅占3%. 因此猜想, 在CRC的发生过程中, 这些基因的突变可能发生在不同的病理路径中. 国外研究发现, p85α和CDC42是miRNA-29调控P53路径的关键靶基因, miRNA-29可通过下调这两种靶基因的表达水平来降低PI3K活性, 减少磷酸化AKt的表达, 进而引起p53基因表达量增加, 最终实现抑制CRC细胞系生长的目的[29,30]. 近年来, 许多研究者通过对CRC组织和细胞系的研究发现, 过度表达的Let-7、miRNA-18a*和miRNA-622能够下调K-RAS基因的表达, 从而在CRC的发生过程中充当抑癌基因的作用[31-33].
CRC侵袭转移是一个复杂的、多步骤的生物学过程, EMT、增殖侵袭、迁移以及血管生成等在肿瘤细胞的转移过程中起着至关重要的作用[34,35]. 近年来, Zhou等[36]利用微阵列分析法对20例CRC肝转移和27例无肝转移的患者进行研究发现, 在CRC肝转移患者中有10种miRNA表达量升高, 同时也有3种miRNA表达量降低. 借此表明, miRNA可能在CRC的转移过程中可能起到了一定的作用. Geng等[37]研究表明, miRNA-103能够通过调控肿瘤抑制基因DICER和PTEN的表达, 从而促进CRC细胞的增殖和迁移. 同样, 我们近期的研究也发现, miRNA-106b可通过直接作用于目标分子DLC-1, 在CRC细胞侵袭和转移过程中起到正向调节的作用[38]. 与此相反, 部分miRNA还能够通过其他的调节途径, 在CRC转移过程中发挥抑制因子的作用, 如miRNA-224和miRNA-338-3p能够分别作用目标分子CDC42和SMO, 从而抑制CRC细胞的侵袭和转移[39,40]. 并且随着更加深入的探索, 研究者发现miRNAs与EMT、血管生成、K-RAS通路和PI3K通路等一些重要的CRC转移路径有着密切的联系[34,35].
EMT是一个集合事件, 他允许组织间相互紧密连接的上皮细胞转化为独立且具有迁移和侵入细胞外基质能力的成纤维细胞, 因而能够在肿瘤细胞侵袭和转移过程中发挥致关重要的作用[41]. 多中心研究[42-45]表明, 部分miRNAs能够通过作用促锌指结合蛋白(ZEB)、程序性细胞死亡因子4(PDCD4)和锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)等靶基因, 调控EMT过程的发生. 例如, 据我们之前的相关研究发现, 异常表达的miRNA-155能够上调CRC细胞中紧密连接蛋白-1(claudin-1)的表达水平, 从而在诱导ZEB-1表达的同时, 还对E-cadherin起到了抑制的作用, 最终促使EMT, 导致肿瘤细胞发生淋巴结或远处转移[46,47]. 并且, Shibuya等[48]在关于miRNA-155和miRNA-21的研究文献中也有相似的报道. 此外, Ji等[49]通过对CRC细胞系及病理组织的研究发现, miRNA-181a能够直接作用于Wnt抑制因子-1(Wnt inhibitory factor-1), 抑制上皮标志物E-cadherin和β-catenin的表达, 同时促进间叶细胞标志物vimentin的表达, 从而诱导EMT的发生.
血管生成不仅是原发肿瘤和转移性肿瘤生长的必要条件, 也是原发肿瘤发生转移的重要开关[50,51]. 大量研究发现, 部分miRNAs可通过直接作用于低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)来调控血管生成过程中的关键细胞因子, 即血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达水平, 从而控制CRC细胞内缺氧诱导的血管生成[52,53]. 此外, Zhang等[54]研究表明, 被DNA甲基化诱导沉默的miRNA-126能够上调VEGF的表达, 从而促使CRC细胞的血管生成与侵袭转移. 除了作用于VEGF之外, 研究者[55,56]还发现在结直肠肿瘤中, 低表达的miRNA-497能够上调血管生成激活物胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)受体(IGF-1R), 从而诱导肿瘤细胞的血管形成. 与之对应, Sundaram等[57]研究发现, miRNA-194能够通过下调血小板反应蛋白1(thrombospondin-1, TSP-1), 从而诱导CRC新生血管的产生.
近年来, CRC有效的临床筛查手段主要包括癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)检测、粪便隐血试验(fecal occult blood test, FOBT)、粪便免疫化学实验(fecal immunochemical test, FIT)和结肠镜检查等[58-60]. 虽然CEA检测、FOBT和FIT均无创且简单易行, 但因为其敏感性相对较差, 故无法作为CRC最为有效的筛检手段[60-62]. 并且, 作为CRC早期诊断金标准的结肠镜检查, 由于他本身具有侵袭性和昂贵性等缺点, 因此他的运用和发展也收到了极大的阻碍[63]. 显然, 寻找一种具有高度敏感性和特异性的CRC早期筛检方法, 早已成为一个迫在眉睫的任务.
3.1.1 循环中miRNAs的检测: 多中心研究表明, miRNAs作为一种新颖的肿瘤标志物, 在个体的血浆或血清样本中具有显著的稳定性、一致性和可重复性[64,65]. 此外, 因其参与和调节了几乎所有的细胞功能, 并且与各类肿瘤都有着密切的联系, 故他可能成为目前最有希望的CRC早期筛检标志物[66]. 近年来, Kanaan等[66]利用RT-PCR技术对16例结直肠腺瘤、45例CRC和26例非结直肠肿瘤患者的血浆样本中的380种miRNA进行定量分析, 发现了15种miRNAs在结直肠腺瘤患者的血浆中出现异常表达, 而同样的现象在结直肠癌患者血浆中只有10种; 因此表明, 与健康个体相比, 结直肠腺瘤和CRC患者的血浆中, 的确存在某些miRNAs的异常表达, 同时也更深层次的说明了, 在结直肠腺瘤与CRC患者的血浆中, 也的确存在一些miRNAs(例如: miRNA-331、miRNA-15b、miRNA-21、miRNA-142-3p和miRNA-339-3p)的差异性表达. 相似的情况在Ho等[67]针对血清样本的研究中也有所报道. 因而, 循环miRNA有望充当一种潜在的肿瘤标志物, 用于CRC的早期筛查.
目前, CRC中研究最为深入的miRNAs主要包括miRNA-92a、miRNA-21和miRNA-29a等, 并且miRNA-92a也是第一个被发现在CRC患者血浆中异常表达的miRNAs[68]. 据Ng等[69]和Huang等[68]研究报道, 血浆miRNA-92a在CRC早期诊断中的敏感性和特异性分别可达到80%和70%以上. 此外, Zheng等[59]利用RT-PCR技术对上百例健康个体和结直肠肿瘤患者的血清样本研究发现, miRNA-92a、miRNA-19a、miRNA-223等在CRC早期诊断中具有高度的准确性和重要的临床意义. 近来年, Yang等[70]还利用Meta分析的方法对循环miRNA-92a在CRC中的早期诊断价值进行了评估, 通过对6篇文献的合并分析发现, miRNA-92a在CRC早期诊断中的敏感性和特异性分别为76%和64%, 从而表明miRNA-92a具有潜在的早期诊断价值. 同样, 大量的研究也明确的指出了循环miRNA-21和miRNA-29a在CRC早期筛检中的重要价值[71-73]. 并且, Shan等[74]通对Meta分析发现, 循环miRNA-21在CRC的早期诊断中的敏感性和特异性分别高达77.4%和84.6%; 因而提示, 在CRC的早期筛检过程中, miRNA-21甚至可能较miRNA-92a更加稳定可靠.
3.1.2 粪便中miRNAs的检测: 相对于循环miRNAs而言, 粪便中miRNAs的检测在CRC早期诊断中重要性的研究就比较少见, 但仍然是一种不可忽略的手段. Phua等[75]利用RT-PCR技术对17例CRC患者和28例健康个体粪便中miRNAs的定量检测发现, 有17种miRNAs序列出现了差异性表达, 并且miRNA-223和miRNA-451是其中最有希望的CRC早期检测标志物. 此外, Koga等[76]通过对上百例CRC患者和健康个体的研究发现, 与健康个体相比, 无论在免疫化学粪便潜血实验(iFOBT)阳性还是阴性的CRC患者中, 粪便中miRNA-106a的表达水平均更高; 进一步研究发现, 将粪便中miRNA-106a的检测与iFOBT联合应用, 能够明显提高CRC早期诊断的敏感性. 因而表明, 粪便中miRNAs的检测在CRC早期筛检中也具有重要的价值.
众所周知, 异常表达的miRNAs在CRC侵袭和转移中具有相当重要的作用, 因此通过对不同TNM分期的CRC患者的肿瘤组织、血液或粪便的检测, 必然能够发现某些miRNAs在不同分期的CRC中的表达情况, 从而找到这些异常表达的miRNAs与CRC临床分期的关系. Schee等[77]通过检测196例CRC患者miRNAs的表达情况发现, miRNA-31和肿瘤分期密切相关, 并且其表达水平从T1-T4期逐渐增加. 近年来, 国内Xu等[78]利用RT-PCR技术检测了31例CRC及其周边正常组织, 发现在1547种人类miRNAs中有569种在TNM分期Ⅱ-Ⅳ期的CRC中出现异常表达, 其中CRCⅡ期、Ⅲ期和Ⅳ期中异常表达的miRNA分别有241、320和55种; 深入分析发现, 这些异常表达miRNAs单独出现在CRCⅡ期、Ⅲ期和Ⅳ期的种数却分别只有28、51和12种; 在这些异常表达的miRNAs中, miR-145和miR-145*最具代表性, 前者在Ⅱ期CRC中明显下调, 后者Ⅲ期和Ⅳ期CRC中均明显下调, 且在Ⅳ期CRC下调更加显著. 因此表明, 通过对某种miRNAs的检测, 从而判定CRC的临床分期是具有实际价值的方法.
目前, 关于CRC治疗方案的选择主要基于肿瘤的临床分期. 对于有机会治愈的患者, 根治性手术伴或不伴辅助放化疗仍是主流的治疗方案. 而对于晚期CRC患者, 恰当的辅助化疗也能够在一定程度上阻碍肿瘤细胞的侵袭, 从而延长此类患者的生存期. 研究发现, 异常表达的miRNAs不仅能够作为CRC早期诊断和临床分期的生物标志, 还能够在调节CRC患者化疗敏感性的过程中扮演重要角色, 并且有望成为CRC靶向治疗中的关键靶点.
半个世纪以来, 以联合应用氟嘧啶[如: 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)、S-1]为基础的化疗方案, 在改善晚期CRC生存期方面有着重大的贡献[79]. 并且近十多年, 奥沙利铂(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、卡培他滨(capecitabine)等在CRC的辅助化疗中也取得了良好的效果[80]. 然而随着化疗药物和化疗方案的不断增多, 抗药性问题也渐渐成为了耐药患者化疗的巨大难题. 因此, 了解各种化疗药物的作用机制以及CRC患者潜在的耐药原因显得尤为重要.
多中心研究表明, 在经5-FU处理后的人CRC细胞系DLD1、HT29和HCT119中, miRNA-21、miRNA-19a和miRNA-19b表达水平明显上调, 并与肿瘤细胞抗5-Fu有着密切的联系[81,82]. Akao等[83]研究证实, miRNA-34a能够通过作用沉默调节因子1(Sirt1)和E2F3基因, 从而负向调控人CRC细胞系DLD1对5-Fu的耐药性; 随后, 相似的发现又在该研究者关于miRNA-34a和miRNA-145在CRC抗5-Fu中的作用机制的文献中有所报道[84]. 与之相反, Karaayvaz等[85]研究发现, miRNA-129能够诱导细胞周期阻滞、抑制肿瘤细胞增殖和增强5-Fu的细胞毒性; 因此, 可以通过恢复CRC细胞中miRNA-129的表达水平, 来调节和提高5-Fu对肿瘤细胞的杀伤作用.
除5-Fu之外, 异常表达的miRNA对奥沙利铂、卡培他滨和西妥昔单抗等化疗药物的治疗效果同样具有密切的联系[86-88]. 例如, 国内Qian等[89]研究表明, miRNA-143能够依赖于IGF-1R来增加CRC细胞对奥沙利铂的敏感性. 相反, Zhou等[90]研究发现, 过度表达的miRNA-203能够抑制毛细血管扩张性共济失调突变基因(ATM)的表达, 从而诱导CRC细胞对奥沙利铂的抗药性. 此外, Hansen等[91]对83例以奥沙利铂+卡培他滨(XELOX)为一线化疗方案的转移性CRC患者进行了分析发现, miRNA-126在XELOX反应组患者中的表达水平明显高于无反应组患者. 总之, 异常表达的miRNAs不但能增加化疗药物的敏感性, 也能诱导其耐药性的产生; 因而合理利用miRNAs的相关功能, 将为未来的CRC治疗提供更加有效的策略.
虽然在未来的CRC化疗计划中, miRNAs有望成为一种可靠的药物增敏因素, 改善化疗效果; 但是化疗药物本身所具有的低特异性和长期应用所产生的药物不良反应仍然无法避免. 因此, 个体化的靶向治疗便越来越受研究者们的重视, 并且miRNAs也有望成为一种新颖的、可靠的治疗靶点. 多中心研究表明, 沉默上调的致癌性miRNAs或恢复下调的抑制癌性miRNAs, 最终可能抑制肿瘤细胞的生长并促进其凋亡[92,93]. 在针对致癌性miRNAs为基础的靶向治疗策略中, 反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides)、掩蔽分子(masking molecules)和锁核酸(locked nucleic acid, LNA)等方法具有重要的作用[94]. 早期研究[95]表明, 静脉注射miRNAs特异性抑制剂"tagomirs", 能够有效的反义阻断组织中miRNA-16、miRNA-122和miRNA-194等miRNAs分子的过度表达, 从而为靶向减弱miRNAs的致癌效应提供了有力的理论依据. 同样, 研究者也利用miRNAs模拟、pre-microRNA以及化学修饰寡核苷酸等方法有效的恢复了沉默的抑癌miRNAs, 并成功消除了CRC细胞系的某些癌症特性[94]. 然而, 目前关于miRNAs在CRC靶向治疗中的作用及机制研究甚少, 活体及临床研究更是寥寥无几, 因此还有待进一步发现了解.
近年来, 越来越多的研究发现肿瘤组织或循环血液中异常表达的miRNA与肿瘤患者的预后有着很大的联系. Cheng等[96]先后对258例CRC患者血浆样本进行研究发现, 在CRC Ⅳ期患者中miRNA-141出现过度的表达, 同时这也预示了此类患者较差的预后. 随后, Tsai等[97]对55例CRC术后早期复发患者和55例术后早期未复发患者的血清样本进行对比研究发现, miRNA-148a能够抑制肿瘤发生, 减少术后早期复发, 同时延长CRC患者的无病生存期. 同样, CRC细胞中miRNAs异常表达与患者的预后也有密切的联系. 我们之前的研究[98]有发现, miRNA-378在CRC组织和细胞系中均下调, 并且这种下调的miRNAs分子与较大的肿瘤体积、较晚的临床分期、淋巴结转移以及较差的预后密切相关; 随后我们继续研究[99]并发现, 过度表达的miRNA-20a通过下调SMAD4的表达水平, 从而诱导EMT的发生, 导致CRC患者预后不良. 此外, Nielsen等[100]通过对130例Ⅱ期结肠癌患者和67例Ⅱ期直肠癌患者的分析表明, miRNA-21是最主要的基质miRNAs, 他的过度表达与Ⅱ期结肠癌患者较短的无病生存期密切相关, 然而在Ⅱ直肠癌患者中没法发现相似的联系. 上述提示, 无论在循环血液还是在肿瘤组织中, miRNAs的异常表达均有可能暗示着CRC患者的预后情况.
miRNAs广泛的参与和调节了CRC发生发展、转移复发的各个阶段, 在一系列调控机制中扮演着致癌基因或抑癌基因的作用. 因此, 深入研究miRNAs在CRC中的各种作用及其机制, 有望为CRC的早期诊断、临床分期、个体化治疗以及预后评估提供更加可靠的临床策略和理论依据. 然而目前仍有许多问题亟需我们去研究并解决, 如: (1)能否筛选一套具有高度敏感性和特异性的CRC循环miRNAs检测指标; (2)如何确定每一个检测指标的正常值与异常值范围; (3)怎样寻找一种稳定可靠、快速便捷和经济便宜的临床检测方法; (4)如何将miRNAs与不同的药物治疗方法和个体化治疗策略合理的关联等. 尽管如此, 我们依然相信miRNAs在将来的不就必定会为CRC的治疗来带福音.
尽管结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一, 但目前关于其形成发展、转移复发等过程的生物学行为及其机制仍然了解较少. 近年来, 人们对miRNAs的不断深入研究提示, 其可能参与了CRC的上述生物学过程, 并有望为CRC的研究提供一系列崭新的思路.
冯继红, 副教授, 医学博士, 遵义医学院附属医院肿瘤医院;贾云鹤, 教授, 主任医师, 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院结直肠外科
本文相关领域的研究热点主要包括CRC中miRNAs与上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、Wnt等信号通路的相互调控机制; miRNAs在CRC干细胞中的作用及机制等. 而搞清楚miRNAs在CRC各个生物学过程中的作用机制, 寻求具有高度敏感性和特异性的筛检、治疗和预后评估标记分子仍是亟待研究的问题.
近年来, 国外关于miRNAs在CRC中作用及其机制的研究广泛且深入, 涵盖了CRC一系列演化过程的各类调控机制, 如DNA甲基化、单核苷酸多态性遗传修饰的改变以及肿瘤微环境的改变等; 并且以基础研究和临床研究现相结合的方式阐述了miRNAs在CRC患者诊断、个体化治疗以及预后评估等方面的可靠价值.
目前miRNAs在CRC中的应用仍主要停留在基础科研方面, 国内外相关领域的临床运用甚是少见. 本文从基础机制入手全面总结了miRNAs在CRC形成发展、复发转移、诊断治疗以及以后评估等方面的作用, 为临床实践提供有价值的参考.
本文概述了miRNAs在CRC诊断分期、个体化治疗和预后评估中的作用和相关机制, 揭示了miRNAs在上述过程中的有利前景, 为将来miRNAs运用于CRC患者的日常管理提供了有价值的依据.
MicroRNAs: 是一类由具有发夹结构的约70-90个碱基大小的单链RNA前体经过Dicer酶加工后生成的含18-25 个核苷酸的内源性、单链非编码RNA;
上皮- EMT: 他赋予细胞侵袭和转移的能力, 包括干细胞特征、减少凋亡与衰老等, 不仅在发育过程中起着重要作用, 还与组织愈合、器官纤维化和癌症发生等过程有着密切的联系.
本文从CRC的发生发展、侵袭转移、诊断治疗以及预后评估等方面对miRNAs的相关作用及其机制进行综述, 立意较新颖, 内容较充实, 发展空间较大, 具有发表价值.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 四川省
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编辑:郭鹏 电编:闫晋利
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