修回日期: 2015-11-27
接受日期: 2015-12-08
在线出版日期: 2016-01-18
目的: 为探讨艾灸启动内源性保护信息对胃黏膜的保护效应与腓总神经通路的关系.
方法: 将48只SD大鼠随机分为正常组A组, 模型组B组, 艾灸模型组C组, 艾灸模型手术组D组, 每组12只. 予C、D组腓总神经切断术, 术后护理处理3 d. 除A予以生理盐水灌胃外, 其余各组用无水乙醇、阿司匹林灌胃制备胃黏膜损伤模型. C组、D组给予艾灸"足三里(ST36)"治疗, 2次/d, 连续治疗3 d. 3 d后观察胃黏膜损伤指数(ulcerindex, UI); 胃黏膜相关修复细胞因子, 表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、前列腺素2(prostaglandin E2, PGE2)检测; 胃黏膜细胞凋亡指数(apoptosis index, AI)检测.
结果: 与C组相比, D组在病理切片, UI改变效果较差(P = 0.014); 血清与组织中胃黏膜细胞相关修复因子EGF、PGE2增加不明显(血清EGF: P = 0.003, 组织EGF: P = 0.000; 血清PEG2: P = 0.000, 组织PGE2: P = 0.000); 胃黏膜凋亡蛋白AI比例增加不明显(P = 0.000).
结论: 艾灸刺激足三里穴可通过腓总神经途径传递信息, 调节胃黏膜保护因子的释放, 并调控细胞凋亡相关蛋白表达, 从而达到修复胃黏膜的效应.
核心提示: 本实验证明了艾灸足三里可改善胃黏膜损伤大鼠的胃黏膜细胞凋亡指数指数, 及胃黏膜组织与血清中表皮生长因子、前列腺素2表达来修复胃黏膜组织损伤的作用部分受到神经调节的影响, 其中腓总神经通路是艾灸对胃黏膜损与保护因子表达的重要调节途径.
引文著录: 陈果, 向娟, 欧阳里知, 李飞, 向丽婷, 陈英, 杨舟, 于隽, 李铁浪, 彭亮. 艾灸刺激对腓总神经横断术后大鼠胃黏膜修复作用机制的影响. 世界华人消化杂志 2016; 24(2): 248-254
Revised: November 27, 2015
Accepted: December 8, 2015
Published online: January 18, 2016
AIM: To explore the mechanism underlying the protective effect of moxibustion on gastric mucosal lesions by investigating the relationship between endogenetic information started by moxibustion and the peroneal nerve pathways.
METHODS: Forty-eight SD rats were randomly and equally divided into four groups: a normal group (A), a model group (B), a gastric mucosal injury + moxibustion group (C), and a gastric mucosa injury + moxibustion + surgery group (D). Groups C and D were given 3 days of recovery after reroneal neurotomy. Group A was given saline and the other 3 groups were administered absolute ethanol and aspirin to induce gastric mucosa injury. After that, moxibustion was applied on Zusanli (ST36) in groups C and D, twice a day for 3 days. Finally, gastric ulcer index (UI) was assessed by gastric biopsy, gastric mucosa repair related cytokines such as epidermal growth factor (EGF) and prostaglandin E2 (PGE2) were detected, and mucosal apoptosis index (AI) was evaluated.
RESULTS: The improvement of UI was better in group C than in group D (P = 0.014). Compared with group C, serum and gastric levels of EGF and PGE2 (EGF in serum P = 0.003, EGF in tissue P = 0.000; PGE2 in serum P = 0.002, PGE2 in tissue P = 0.000), and mucosal AI (P = 0.000) did not significantly rise in group D.
CONCLUSION: Moxibustion on Zusanli can transmit information by peroneal nerve pathways to regulate the release of gastric mucosal protective factors and the expression of apoptosis-related proteins, thus achieving the effect of repairing the gastric mucosa.
- Citation: Chen G, Xiang J, Ou-Yang LZ, Li F, Xiang LT, Chen Y, Yang Z, Yu J, Li TL, Peng L. Effect of moxibustion stimulation on repair of gastric mucosal lesions in rats after peroneal neurotomy. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(2): 248-254
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i2/248.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i2.248
胃黏膜损伤是指由于理化因素、细菌等引起的胃肠黏膜炎症、出血、糜烂的统称, 表现为黏膜充血、水肿、糜烂、脱落、坏死、浅表溃疡形成等. 随着现代医学的不断发展, 医学研究者们在不断探索治疗胃黏膜损伤的方法和药物时, 取得了可喜的成绩, 但在药物的使用过程中, 研究者们也发现化学药物对胃黏膜本身及机体的损害较大, 同时也给人类带来了较大的伤害[1]. 而艾灸的"简、便、廉、验", 使其在临床治疗上得以广泛使用. 实验研究[2,3]表明艾灸可改善胃黏膜损伤指数(ulcerindex, UI), 对胃黏膜损伤具有修复作用. 有研究[4]证明, 有效的刺激足三里可通过腓总神经通路调节胃肠效应细胞, 而切断腓总及坐骨神经后作用消失. 本实验旨在进一步讨论艾灸足三里刺激对胃黏膜损伤修复过程中腓总神经途径信息的传导作用.
选用清洁级健康SD大鼠48只, 3-4月龄, 体质量200-250 g, ♀♂各半, 购自湖南中医药大学实验动物中心[合格证号: SYXK(湘)2013-0005]. 李时珍微烟蕲艾条Φ4 mm×120 mm×70支/盒(蕲春时珍本草科技有限公司), 阿司匹林泡腾片500 mg×10片/盒(阿斯利康制药有限公司), 生理盐水(长沙维尔), 注射用青霉素(华北制药股份有限公司), 水合氯醛(国药集团化学试剂有限公司), TGL-16台式冷冻离心机(湘仪), PW-812全自动酶标洗板机(汇松), MB-530酶标仪(汇松), THZ-C恒温振荡器(强乐), Tris(Sigma), TS-92摇床(其林贝尔), E-201-C精密PH计(雷磁), DY89-1电动玻璃匀浆器(新芝), 自制艾灸架.
1.2.1 分组: 按照随机数字表法, 将48只SD大鼠分为4组: (1)A组12只, 予生理盐水灌胃, 捆绑处理, 2次/d, 每次30 min, 连续3 d; (2)B组12只, 造胃溃疡模型, 捆绑处理; (3)C组12只, 造胃溃疡模型, 艾灸刺激足三里; (4)D组12只, 造胃溃疡模型, 腓总神经横断模型, 艾灸刺激.
1.2.2 腓总神经横断造模: (1)术前禁食不禁水24 h, 称质量; (2)大鼠大腿背侧剪毛备皮, 腹腔麻醉(10%水合氯醛, 0.35 mL/100 g), 碘伏常规消毒; (3)纵行切开大腿背侧皮肤, 钝性分离股二头肌, 玻璃分针分离腓总神经, 用眼科剪剪断, 术后剖面撒少量青霉素粉, 逐层缝合切口; (4)手术后, 动物分笼喂养, 每只动物肌肉注射青霉素钠16万U/d, 连续3 d; (5)观察3 d后进行胃溃疡造模.
1.2.3 胃溃疡造模: 造模方法参考文献[5]改良(此模型已在预实验中证实可行性): (1)所有大鼠均禁食不禁水24 h, 24 h后行无水乙醇灌胃(A组采用生理盐水灌胃), 灌胃按照每只大鼠0.6 mL/100 g无水乙醇剂量灌入相应剂量. 按一般的灌胃方法将无水乙醇灌入胃内1次; (2)将阿司匹林(Asp)泡腾片每2000 mg溶于100 mL生理盐水配置成Asp混悬液, 无水乙醇灌胃完成1 h后再予Asp混悬液连续灌胃, 按Asp200 mg/kg灌胃(A组采用生理盐水灌胃, 下同). 大鼠每次灌胃给药前禁食不禁水12 h, 1次/d予阿司匹林灌胃, 连续4 d; (3)观察3 d后进行艾灸足三里穴刺激.
1.2.4 取穴方法: 定位根据《实验针灸学》[6]足三里: 膝关节后外侧, 在腓骨小头下约5 mm处定位.
艾灸方法: 大鼠成功造模后采用温和灸. 将大鼠捆缚于鼠板, 取穴定位后剪毛, 将隔热贴剪3 mm孔, 贴于穴位上, 将艾条固定在自制艾灸支架上, 两侧各距同侧足三里约5 mm, 局部艾灸温度控制在42 ℃左右, 每次艾灸30 min, 2次/d, 连续刺激3 d. 各组每日处理后松绑, 回笼正常饲养.
1.2.5 检测胃黏膜损伤指标UI: 大鼠处死后进行取材, 将幽门和贲门部结扎, 在两结扎线的两端切断食道及十二指肠, 摘下全胃. 用冰生理盐水冲洗胃内残留物, 放在冰块上用直尺和放大镜按GUTH法[7]计算: 损伤≤l mm(包括糜烂点)为1分; l mm<损伤≤2 mm为2分; 2 mm<损伤≤3 mm为3分; 3 mm<损伤≤4 mm为4分; >4 mm为5分; 损伤宽度>2 mm者计分加倍. 每只大鼠的UI = 胃黏膜各处糜烂的计分值的和.
1.2.6 检测表皮生长因子、前列腺素2: 胃黏膜组织匀浆的制备: 取0.2-1.0 g胃组织块, 在0 ℃左右生理盐水中漂洗, 除去血液, 滤纸拭干, 称质量, 放入10 mL的烧杯中; 用移液管量取预冷的匀浆介质(pH 7.4, 0.01 mol/L Tris-HCl, 0.0001 mol/L EDTA-2Na, 0.01 mol/L蔗糖, 0.8%氯化钠溶液), 用移液管取总量的2/3的匀浆介质于烧杯中, 用眼科剪在冰浴条件下尽快的剪碎组织块; 用组织捣碎机将组织在10000-15000 r/min研磨制成10%组织匀浆. 取少量组织匀浆做涂片, 显微镜下观察细胞是否磨破, 若没有破则可以延长匀浆时间或增加冻融次数; 将制备好的10%匀浆在低温低速离心机3000 r/min离心20 min, 将离心好的匀浆留下上清, 用于检查胃组织表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、前列腺素2(prostaglandin E2, PGE2).
血清制备: 腹主动脉采血3 mL左右, 收集的血液置于室温下1 h左右, 凝固后, 置4 ℃下冰箱, 过夜析出血清, 离心, 12000 r/min, 15 min, 保存于-80 ℃超低温冰箱, 用于检测血清EGF、PGE2.
1.2.7 Western blot检测B淋巴细胞瘤-2、Bcl-2相关X蛋白: 取50-100 mg胃黏膜组织在冰浴条件下剪成碎片, 用预冷的PBS洗涤2次离心弃去PBS; 加入0.25-0.50 mL预冷RIPA使缓冲液裂解; 裂解液用之前加入1 mmol/mL PMSF和10 μg/mL广谱的蛋白酶抑制剂; 用玻璃匀浆器匀浆20-40次, 直至95%的细胞被破碎, 然后在冰浴中放置30 min, 并每隔10 min在漩涡混合仪上振荡30 s; 12000 g离心15 min, 将上清转移到新的离心管中, 即得组织总蛋白产物; 假如所得蛋白产物较为黏稠, 95 ℃加热5 min, 然后迅速冰浴5 min, 12000 g 4 ℃离心15 min, 将上清转移到新的离心管中, 即得组织总蛋白产物, 分装后放-80 ℃超低温冰箱保存; 采用Western blot方法检测胃黏膜组织中B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)、Bcl-2相关x蛋白(bcl-associated x protein, Bax).
统计学处理 采用SPSS23.0软件进行处理. 全部计量资料用样本含量以mean±SD表示, 所有数据都进行正态性与方差齐性检验. 满足正态性者, 多组计量资料采用单因素方差分析(One-Way ANOVA), 方差齐时选择LSD法, 方差不齐时选择Dunnett T3法; 不满足正态性时选择秩和检验. P<0.05为差异具有统计学意义.
B组、C组、D组相比A组UI上升明显(P = 0.000、0.000、0.000); C组较B组(P = 0.001)、D组(P = 0.014)UI上升明显; D组较B组UI上升不明显(P = 0.380)(表1).
大鼠血清中EGF: C组较A组血清中EGF值下降不明显(P = 0.254); B组、D组相比A组血清中EGF值下降明显(P = 0.000、0.000); C组较B组、D组血清中EGF值上升明显(P = 0.002、0.003); D组较B组血清中EGF值下降无差异(P = 0.866). 大鼠胃黏膜组织中EGF: B组、C组、D组较A组组织中EGF值上升明显(P = 0.032、0.000、0.002); C组较B组、D组组织中EGF值上升明显(P = 0.000、0.000); D组较B组组织中EGF值上升不明显(P = 0.837). 大鼠血清中PGE2: C组较A组血清中PGE2值上升不明显(P = 0.117); B组、D组较A组血清中PGE2值下降明显(P = 0.000、0.001); C组较B组、D组血清中PGE2值上升明显(P = 0.000、0.000); D组较B组血清中PGE2值下降不明显(P = 0.837). 大鼠胃黏膜组织PGE2: C组较A组组织中PGE2值上升不明显(P = 0.050), B组、D组相比A组组织中PGE2值下降明显(P = 0.000、0.008); C组较组、D组组织中PGE2值上升明显(P = 0.000、0.000); D组较B组组织中PGE2值下降不明显(P = 0.230)(表1).
大鼠胃黏膜组织中Bcl-2: C组较A组组织中Bcl-2值上升明显(P = 0.000); B组、D组较A组组织中Bcl-2值下降明显(P = 0.000、0.000); C组较B组、D组组织中Bcl-2值上升明显(P = 0.000、0.000); D组较B组组织中Bcl-2值下降不明显(P = 0.326). 大鼠胃黏膜组织中Bax: C组较A组组织中Bax值上升不明显(P = 0.380); B组、D组较A组组织中Bax值下降明显(P = 0.000、0.004); C组较B组、D组组织中Bax值下降明显(P = 0.000、0.033); D组较B组组织中Bax值下降明显(P = 0.007). 大鼠胃黏膜组织的细胞凋亡指数(apoptosis index, AI)值: C组较A组组织的AI值上升不明显(P = 0.101); B组、D组较A组组织的AI值下降明显(P = 0.000、0.000); C组较B组、D组组织的AI值下降明显(P = 0.000、0.000); D组较B组组织的AI值上升明显(P = 0.012)(表2, 图1).
目前研究中制造大鼠胃溃疡模型多采用禁食24 h后予以1 mL/200 g比例的无水乙醇[8-10]或100-200 mg/kg比例的阿司匹林[10-12]灌胃等, 亦有用200%大黄浓缩液[13,14]灌胃者等. 其他模型还有水浸拘束法胃溃疡模型、幽门结扎胃溃疡模型、胃窦前壁注射乙酸胃溃疡模型、幽门螺杆菌感染胃溃疡模型等, 由于实验准备条件要求高、操作复杂等原因未被广泛使用. 此次实验造模先用乙醇灌胃造成急性胃黏膜损伤, 后用非甾体类消炎药Asp续灌使溃疡加重、延缓溃疡愈合[15-18], 具有简单、经济、易复制的特点, 适用于各类胃溃疡模型实验使用.
艾灸是临床常用有效治疗胃病的方法之一, 其"简、便、廉、验"得到古今的广泛使用, 《扁鹊心书•住世之法》云: "保命之法, 灼艾第一", 说明艾灸疗法早在古代就具有重要的保健与治疗作用. 艾叶性"苦、温、辛"归肝、脾、肾经, 有理气血, 驱寒湿, 温经止血之功效, 是治疗胃病的外用效药. 经络学说是祖国传统医学理论体系的重要组成部分, 十二经脉作为经络系统的主体, 其核心理论是"经脉-脏腑相关". 最早的中医理论专著《黄帝内经》提出经脉与相应脏腑有着密切的联系, 如《灵枢•海论》记载: "夫十二经脉者, 内属于府藏, 外络于肢节". 足阳明经属胃络脾, 在生理和病理上皆与脾胃密切联系, 《灵枢•五邪》曰"邪在脾胃, 则病肌肉痛......皆调于三里", 故足阳明经是艾灸治疗胃腑疾病中的重要纽带. 《四总穴歌》中首句提到"肚腹三里留", 意为足三里穴善治肚腹诸疾, 足三里既是胃腑下合穴, 又是胃经五输穴之合穴, "经络-脏腑相关"理论中足三里在胃黏膜修复中发挥了重要的信息传递作用. 故本次实验根据既往临床研究[19]与实验研究[20]取大鼠足三里为艾灸刺激点.
炎性反映是高等动物对各种损伤性刺激的一种天然防御反应, 主要发生在有血管分布的组织内, 起限制损伤、促进损伤组织修复等作用[21]. 乙醇等条件下所致的胃黏膜损伤, 在损伤部位极其周围组织细胞生成并释放大量细胞因子, 某些细胞因子间还形成相互制约、相互作用的细胞因子网络, 对细胞的增殖和凋亡发挥调节作用, 对溃疡的发生、发展和修复过程产生广泛影响. 胃黏膜的内源性保护因子具有扩张血管, 改善胃黏膜供血, 保护、提高血管内皮细胞和胃上皮细胞功能的作用, 尤其是在致损伤因子存在的情况下, 发挥着重要的胃黏膜保护作用, 主要包括: EGF、前列腺素(prostaglandin, PGs). 内源性物质EGF具有抑制胃酸分泌、促进上皮增殖、增加胃黏膜的血流、组织修复和细胞保护的作用, 在保护胃黏膜免受损伤因子破坏, 维持胃肠黏膜完整性与促进细胞分裂增殖中起重要作用. 内源性物质PGs可抑制胃的运动, 减少胃黏液的消耗及胃黏膜的机械性损伤. 其保护胃黏膜的机制可能与刺激细胞的主动转运过程和激活腺苷酸环化酶, 稳定溶酶体及维持黏膜巯基化合物含量, 刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌等方面相关[22]. 本实验研究中, 采用ELISA法检测胃黏膜组织与血清中EGF、PGE2的含量, 结果显示无水乙醇、Asp灌胃后, 大鼠血清中EGF、PGE2含量与组织中PGE2含量下降, 但组织中EGF含量上升, 说明造模后大鼠防御能力降低, 而在艾灸足三里后, 血清与组织中EGF、PGE2含量明显回升, 但是艾灸在行腓总神经横断术大鼠的血清与组织中EGF、PGE2含量未见明显改变, 说明艾灸足三里促进内源性EGF、PGE2释放, 保护胃黏膜以减轻损伤, 且作用是基于腓总神经通路完整的条件下的. Bcl-2最先是作为原癌基因在滤泡B细胞淋巴瘤中被发现[23], 根据其功能分为两组, 抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白, 前者主要有Bcl-2、Bcl-xl等; 后者主要为Bid、Bax、Bad等[24]. Bcl-2与Bax形成的异源二聚体使彼此的抗凋亡与促凋亡活性相互抵消, 然而当细胞受到细胞内外各种刺激后, 细胞内两者的相对比例决定细胞发生凋亡的发生与否. 如果是Bcl-2表达增加, Bax减少, 则Bcl-2/Bax比例增加, 同源二聚体Bcl-2/Bcl-2数量增多, 抑制细胞凋亡; 相反, 若Bax高表达, 则Bcl-2/Bax比例下降, Bax/Bax同源二聚体得以形成, 促进细胞凋亡. 本实验中, 采用Western blot方法检测胃黏膜组织中Bcl-2、Bax, 结果显示无水乙醇、Asp灌胃后, 大鼠组织中Bcl-2含量下降, Bax含量上升, 说明造模后大鼠胃黏膜细胞凋亡增加, 但在艾灸足三里后, 组织中Bcl-2上升, Bax下降, 而在行腓总神经横断术大鼠的组织中Bcl-2、Bax含量未见明显改变, 说明艾灸足三里促进Bcl-2、Bax改变, 抑制细胞凋亡, 且作用是基于腓总神经通路完整的条件下的.
本实验结果显示: (1)艾灸可明显改善胃黏膜损伤大鼠的胃黏膜组织形态, 降低胃黏膜损伤指数. 腓总神经横断术对艾灸刺激降低胃黏膜损伤指数效有明显干扰; (2)艾灸刺激调节血清与组织中EGF、PGE2含量, 以及胃黏膜组织Bcl-2/Bax比例来保护胃黏膜的作用部分受到神经调节的影响, 且腓总神经通路是艾灸对胃黏膜损伤与保护因子表达的重要调节途径; (3)腓总神经是艾灸刺激足三里对胃黏膜保护效应信号神经通路的一部分, 起到了传导信息作用.
目前艾灸治病的普遍观点是认为艾灸对穴位的刺激对机体自身功能具有双向调节作用, 并通过神经体液网络综合调节实现的. 本实验证明腓总神经通路对胃黏膜损伤与保护因子表达的重要途径. 但是传导艾灸信息的神经通路完整性以及通过神经、体液等系统影响组织器官的机制还亟待试验研究, 希望以后能更加深入的研究.
胃黏膜损伤是指由于理化因素、细菌等因素引起的胃肠黏膜炎症、出血、糜烂的统称. 西医药物不良反应较大, 而艾灸治疗具有简、便、廉、验、不良反应少的特点, 临床应用广泛, 探讨其效用的神经通路传导机制意义重大.
吴巧凤, 副研究员, 成都中医药大学针灸推拿学院; 吴焕淦, 教授, 博士生导师,上海市针灸经络研究所
神经通路在胃黏膜细胞损伤和修复过程中起到重要作用. 艾灸预处理足三里穴对胃黏膜组织中HSP70表达等胃黏膜保护因素的促进作用信号传导主要是通过神经途径实现的, 说明神经通路是艾灸保护胃黏膜信号的重要传导途径.
本实验组前期研究已经证明, 腓总神经是艾灸预处理足三里穴防治胃黏膜损伤信号传入通路中的重要部位, 而此研究证明了腓总神经是艾灸刺激足三里穴对胃黏膜修复信号传入通路中的重要部位.
本文以腓总神经横断术后胃黏膜损伤大鼠为受试对象, 观察艾灸对胃黏膜损伤指数(ulcerindex, UI)、胃黏膜细胞凋亡指数(apoptosis index, AI)的影响, 及胃黏膜组织与血清中表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、前列腺素2(prostaglandin E2, PGE2)表达的影响, 从而探讨腓总神经在艾灸刺激足三里对胃黏膜修复的可能机制.
通过实验观察艾灸对胃黏膜UI、AI指数的影响, 及胃黏膜组织与血清中EGF、PGE2表达的影响, 从而探讨腓总神经在艾灸刺激足三里对胃黏膜修复的可能机制, 为临床运用艾灸防治胃黏膜损伤相关疾病提供一定的客观依据和理论基础, 从而推动艾灸的临床应用和大规模循证医学的深入研究.
表皮生长因子(EGF): 表皮生长因子是一种小肽, 由53个氨基酸残基组成, 具有抑制胃酸分泌、促进上皮增殖、增加胃黏膜的血流、组织修复和细胞保护的作用; 前列腺素2(PGE2): 即15-(R)甲基前列腺素E2甲酯, 可抑制胃的运动, 减少胃黏液的消耗及胃黏膜的机械性损伤; 细胞凋亡指数(AI): 即抗凋亡蛋白Bcl-2与促凋亡蛋白Bax之比, AI升高说明抑制胃黏膜细胞细胞凋亡, 反之说明促进胃黏膜细胞凋亡增加.
本文通过建立腓总神经横断术后大鼠胃黏膜损耗模型, 观察艾灸刺激对胃黏膜组织与血清中EGF、PGE2, 以及胃黏膜组织中AI的表达的影响, 探讨艾灸对胃黏膜损伤的修复及其修复机制, 具有一定指导意义.
湖南省优秀博士论文基金资助项目, No. 2014-2016.
编辑:于明茜 电编:闫晋利
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