文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2016. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2016-01-18; 24(2): 242-247
在线出版日期: 2016-01-18. doi: 10.11569/wcjd.v24.i2.242
克罗恩病并发下消化道大出血的临床诊治进展
余婷婷, 张红杰
余婷婷, 张红杰, 南京医科大学第一附属医院消化内科 江苏省南京市 210029
余婷婷, 在读硕士, 主要从事炎症性肠病的研究.
作者贡献分布: 本文综述由余婷婷完成; 张红杰审校.
通讯作者: 张红杰, 教授, 主任医师, 210029, 江苏省南京市广州路300号, 南京医科大学第一附属医院消化内科. hjzhang06@163.com
电话: 025-68136255
收稿日期: 2015-11-10
修回日期: 2015-11-21
接受日期: 2015-12-07
在线出版日期: 2016-01-18

克罗恩病(Crohn's disease, CD)是一种病因不明的肠道慢性、肉芽肿性炎症. 随着人们生活方式的改变及诊断方法的进步, 确诊为CD的患者呈增多趋势. 在疾病发展过程中, 部分患者可出现肠梗阻、腹腔内脓肿、急性穿孔或消化道出血等并发症. 下消化道大出血并非CD的常见并发症, 其诊断存在一定难度, 较其他原因所致下消化道大出血, CD并发下消化道大出血治疗上有其特点, 本文将对CD并发下消化道大出血近年在诊断和治疗方面的进展作一综述.

关键词: 克罗恩病; 下消化道出血; 临床诊治; 并发症

核心提示: 本文将近年来克罗恩病(Crohn's disease, CD)并发下消化道大出血的诊治进展作一综述, 拟为进一步增加临床医生对该并发症的认识, 并为CD并发下消化道大出血诊治提供有益的指导.
引文著录: 余婷婷, 张红杰. 克罗恩病并发下消化道大出血的临床诊治进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(2): 242-247
Diagnosis and treatment of Crohn's disease complicated by massive lower gastrointestinal hemorrhage
Ting-Ting Yu, Hong-Jie Zhang
Ting-Ting Yu, Hong-Jie Zhang, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
Correspondence to: Hong-Jie Zhang, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, 300 Guangzhou Road, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China. hjzhang06@163.com
Received: November 10, 2015
Revised: November 21, 2015
Accepted: December 7, 2015
Published online: January 18, 2016

Crohn's Disease (CD) is a chronic granulomatous inflammatory disorder of the gastrointestinal tract. With the change of the life style and the progress of the diagnosis method, the number of patients diagnosed with CD has increased in China. In the course of disease development, some patients may have intestinal obstruction, abdominal abscess, acute perforation, gastrointestinal bleeding or other complications. Massive lower gastrointestinal hemorrhage is not a common complication of CD, and is a challenge for diagnosis and therapeutic management. It is more difficult to diagnose and treat CD associated lower digestive tract hemorrhage, compared with massive hemorrhage of lower digestive tract caused by other reasons. This paper reviews recent advances in the diagnosis and management of CD complicated with severe lower gastrointestinal hemorrhage.

Key Words: Crohn's disease; Gastrointestinal hemorrhage; Diagnosis; Complication
0 引言

克罗恩病(Crohn's disease, CD)并发下消化道大出血并非CD的常见并发症, 其诊断和治疗存在一定难度, 尤其当下消化道大出血作为首发或唯一症状时, 需结合症状、体征、影像、内镜及组织病理等检查, 综合作出CD并发消化道大出血的诊断. 胶囊内镜及气囊辅助式小肠镜的应用提高了CD并发消化道大出血的诊断率, 英夫利昔是FDA第一个批准的抗肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)制剂[1], 2013年美国胃肠病协会推荐英夫利昔用于中重度CD的诱导和维持缓解[2], 英夫利昔亦可有效促进CD患者的瘘管闭合[3]. 近年来, 英夫利昔用于治疗CD并发消化道大出血也取得满意疗效. 其他治疗药物如沙利度胺、基因重组活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)也被尝试用于治疗CD并发下消化道大出血. 本文将对CD并发下消化道大出血近年在诊断和治疗方面的进展, 作一综述.

1 CD并发下消化道大出血的发病概况

文献报道[4], 约40%的CD患者可发生不同程度的消化道出血, 其中多数患者仅表现为粪便隐血阳性, 大量黑便或便血及危及生命的消化道大出血少见. 消化道大出血的定义不同, 其发生率亦有差别. 综合多项研究, 消化道大出血指: 短时间内血红蛋白浓度至少下降2 g/dL[5-7]; 24 h内至少输注红细胞悬液2单位(1单位 = 200 mL)[8-11](至少满足其中1项). 依据此定义, 国外报道CD并发下消化道大出血的发生率约1.2%-4.0%[6,7], 国内报道其发生率略高, 约5.3%[12]-5.6%[10]. Cirocco等[13]将大出血定义为24 h内至少输血5单位; 肠系膜动脉造影阳性; 伴有循环衰竭或死亡(至少满足其中一项), 统计自1979-1991年631例CD患者中仅有4例发生下消化道大出血, 发生率为0.6%.

2 CD并发下消化道大出血的特点及相关因素

在发生下消化道大出血的CD患者中, 约1/5-1/4的患者以急性下消化道大出血为首发表现[8,14]. 首次出血后, 无论采取保守治疗或手术治疗, 约2/5的患者会再次出现消化道大出血[15]. 研究[12,13]发现, 手术治疗的患者术后出血复发率明显低于内科治疗.

研究[8,16]认为, 病变累及结肠相对于病变局限于小肠的患者, 出血的发生率明显增高. 另有学者发现[12], 病变累及左半结肠时出血风险亦增加, 年长患者出血复发的风险低于年轻患者. 而另外一项大样本的病例对照研究则表明: 年龄、性别、肠切除史、疾病病变范围和疾病行为(基于蒙特利尔分型)与出血风险无关[6], CD活动程度与出血风险亦无明显相关性[6,8], 但CD病程的进展可能会增加下消化道大出血的风险[6]. 此外, 发生过下消化道大出血及两次出血间隔<3 mo的CD患者, 再次出血的风险增加[6,12].

研究[6]认为, 免疫抑制剂如硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的治疗可减少CD患者并发下消化道大出血的风险, 可能与硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤促进病变的黏膜愈合有关, 也有研究[12]认为, 硫唑嘌呤治疗时间<1年的CD患者并发下消化道大出血的风险增加. 糖皮质激素治疗与CD患者是否并发消化道大出血无相关性[16,17]. 但有学者研究[18]发现, 糖皮质激素治疗和血小板计数升高是预测出血复发的独立危险因素.

Barreiro de Acosta等[5]探讨了基因变异和吸烟与CD并发下消化道大出血的关系, 发现CARD15、Toll样受体4(Toll-like receptors type 4, TLR-4)、CD14三种基因的变异及吸烟情况与发生下消化道大出血无明显相关性, 考虑到其研究对象中仅3例发生下消化道大出血, 其研究结果还有待进一步验证.

3 诊断

在以下消化道大出血为首发症状的患者, CD并发下消化道大出血的诊断困难, 详细的病史询问和仔细的体格检查, 结合实验室检查结果, 可提供诊断思路, 明确诊断需结合内镜、影像及组织病理等检查. 自身免疫性疾病及血液系统疾病累及消化道时也可表现为消化道大出血, 特别在有CD病史的患者, 鉴别诊断CD和其他系统疾病的肠道表现导致消化道大出血有重要意义[19]. 对于有明确CD史的患者, 其出血部位确定有时相当困难.

内镜检查对明确诊断有重要价值, 在病情许可的情况下, 应尽早行内镜检查. 急诊结肠镜是下消化道出血的首要诊断手段, 可直观看到位于回肠末端、回盲部及结肠内病变. 小肠镜可对全小肠实现可视性检查, 有助于发现小肠内病变, 并实施内镜下干预及活检, 行组织病理学检查, 明确诊断[20]. 文献报道, 气囊辅助小肠镜在不明原因消化道出血中的诊断率约为62.5%[21]-90.7%[22]. 胶囊内镜可无创、安全地完成全小肠检查, 因不明原因消化道出血行胶囊内镜检查的患者中, 约6%诊断为CD[23], <50岁的患者中这一比例为21.6%[24]. 但胶囊内镜有胶囊滞留风险, 尤其对于CD患者, 其胶囊滞留率达7.4%[25]-13%[26]. 对于急性活动性消化道大出血患者, 由于难以充分地进行肠道准备, 影响了结肠镜、胶囊内镜及小肠镜对病变的检出[27], 此时可以根据患者病情先选择核素扫描、血管造影或多层螺旋增强CT等检查帮助诊断.

放射性核素扫描敏感性高, 可检出出血量为0.1 mL/min的病灶[28]; 其成像时间长, 在诊断间歇性消化道出血方面有一定优势, 缺点是难以准确定位出血部位[29]. 腹部血管造影检查见造影剂外溢有助于定位出血部位, 并进行栓塞或注入血管升压素治疗, 但出血速度小于0.5 mL/min时假阴性率高[18,29], 且该检查为有创检查, 价格昂贵. 多层螺旋增强CT(multidetector computed tomography, MDCT)无创、方便、迅速, 可用于急诊检查, 出血量达0.3 mL/min可显示阳性影像[18], 发现肠壁节段增厚、血管迂曲扩张等影像学表现时, 倾向于CD的诊断[4]. 国内文献报道[18], MDCT用于CD并发下消化道大出血时, 其阳性检出率达77.8%. 对于出血部位不明、反复出现消化道出血的患者, 术中肠镜检查可发现出血部位[15], 结合手术所见及术后病理亦有助于明确诊断.

4 治疗

美沙拉嗪、激素、免疫抑制剂等药物的应用对消化道出血可能是获益的, 但在发生急性下消化道大出血时, 其疗效并不确定[4]. 随着英夫利昔的出现, 关于英夫利昔治疗CD并发消化道大出血的报道越来越多, 且效果显著. 基因重组活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)、沙利度胺近年来也被尝试用于治疗CD并发下消化道大出血, 由于报道较少, 无法评估其有效性和安全性. 尽管有较多新药物出现, 对于持续大量出血的患者, 手术仍是唯一理想的选择[4].

4.1 药物治疗

4.1.1 糖皮质激素: 糖皮质激素多用于活动期CD的诱导缓解治疗, Belaiche等[8]曾对34例CD并发下消化道大出血患者进行分析, 采用包含糖皮质激素在内的保守治疗方案可以使大部分患者出血停止. 但也有研究[30]报道, 糖皮质激素对于CD并发下消化道大出血的治疗效果并不确切, 即使出血停止, 也极有可能再次出血[6].

4.1.2 英夫利昔: 英夫利昔是人鼠嵌合(人75%; 鼠25%)的抗TNF-α单克隆抗体, 英夫利昔可对抗TNF-α介导的CD肠道炎性反应, 迅速减轻肠壁炎症, 促进溃疡愈合, 有效预防和控制出血的发生[31]. Aniwan等[31]报道了7例CD并发消化道大出血的患者, 在应用英夫利昔(5 mg/kg)治疗1-2次后, 所有患者均出血停止. 另有文献[32]报道了2例反复出现消化道大出血的CD患者, 应用英夫利昔(5 mg/kg)后达到黏膜愈合, 出血未再反复, 由此, 我们认为英夫利昔是有效的内科治疗方法. 对于CD并发消化道大出血的患者, 其他保守治疗方法无效且手术风险大或术后发生短肠综合征风险较大时, 英夫利昔可能是一个理想的选择[31].

Peyrin-Biroulet等[33]通过Meta分析发现: 英夫利昔不会增加CD患者死亡、发生肿瘤及严重感染的风险, 但是该结论尚存在一定的争议, 最近一项临床研究[34]发现英夫利昔组和对照剂组上呼吸道和泌尿道感染的发生率分别为36%、26%. 文献报道[35], 英夫利昔会使非活动性结核再次活动并使机会感染增加(特别是结核分枝杆菌), 因此英夫利昔治疗前必须排除结核感染.

4.1.3 基因重组活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa): FⅦ是外源性凝血途径的启动因子, 在正常人血浆中的浓度为0.5-2.0 ng/L. 活化的凝血因子Ⅶ在损伤部位与组织因子(TF)形成复合物, 通过激活Fx发挥局部止血作用, 这种选择性机制减少了诱发全身凝血级联反应被激活的风险[36]. rFⅦa最初主要用于血友病A、B型患者的治疗, 近年来, rFⅦa已经被应用于肝脏移植、颅内出血、消化道出血、心脏外科手术后出血等治疗[37].

Girona等[38]在2007年用rFⅦa成功治疗1例CD相关的下消化道大出血患者. CD并发下消化道大出血目前并不是rFⅦa的适应证, 考虑到CD的特殊病理变化, 如固有肌层纤维蛋白沉积、动脉闭塞, 应用rFⅦa后是否会加重上述病变尚不能明确[39]. rFⅦa治疗CD并发下消化道大出血的有效性和安全性仍需进一步验证.

4.1.4 沙利度胺: 沙利度胺为谷氨酸衍生物, 1997年Wettstein和Meagher首次报道应用沙利度胺使一名激素依赖的CD患者获得缓解, 其作用机制可能是通过抑制外周血和病变局部的TNF-α、IL-12的生成[40], 从而促进病变部位炎症的恢复. 文献报道[41], 沙利度胺不仅能够抑制TNF-α的表达, 还通过抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)而抑制病变部位血管的生成, 并能够促进CD患者黏膜溃疡愈合. Bauditz等[42]报道了3例反复下消化道大出血的CD患者, 所有患者口服沙利度胺后出血得以控制. 沙利度胺的剂量为300 mg/d, 在治疗6-9 mo后应减量至50-100 mg/d. 治疗过程中应严密观察有无外周神经病变、皮疹、嗜睡、头晕等不良反应发生, 并及时给予相应处理[43].

沙利度胺并不是CD并发下消化道大出血的常规治疗方法, 在其他治疗方法无效,仍反复出现消化道出血, 尤其是长期应用英夫利昔、免疫抑制剂后怀疑肺部结核病变的患者, 可以考虑沙利度胺治疗[41].

4.2 内镜下止血

在出血部位局限的患者, 采用内镜下局部注射肾上腺素或凝血酶等, 可有效控制出血[44]. 由于CD引起的肠道损害多不局限, 可累及回肠、结肠, 出血部位较多且出血量大时, 内镜下止血难以取得满意效果.

4.3 介入治疗

介入治疗包括高选择性动脉栓塞和经动脉注入血管升压素, 随着同轴导管的应用和栓塞物质的改进, 对病变血管进行高选择性栓塞, 减少了肠缺血和肠梗死等并发症的发生[45]. 研究[46,47]认为, 选择性动脉栓塞可有效治疗CD并发下消化道大出血, 甚至使患者避免手术, 其缺点是技术难度大. 血管痉挛、扭曲或狭窄是选择性动脉栓塞治疗失败最常见的原因[48].

血管升压素可引起肠系膜动脉和肠壁平滑肌的收缩, 减少出血部位血流、降低灌注压, 有利于血凝块的形成. 在出血部位广泛或出血部位缺乏充足的旁支的情况下, 栓塞治疗会使发生肠梗死的风险大为增加, 此时可选择经动脉注入血管升压素. Alla等[48]和Mellor等[49]分别报道了1例经动脉注入血管升压素成功治疗CD并发消化道大出血. 有学者认为[13], 血管升压素并非止血治疗有效方法, 但可以暂时缓解病情, 为进一步稳定病情及充分复苏赢得时间.

4.4 手术治疗

Cirocco等[13]在1995年报道, 约91%的CD并发消化道大出血患者需手术治疗. 近年来, 随着保守治疗方法的进步, 新的药物如英夫利昔、沙利度胺等的应用, 内科治疗可取得止血效果, 需手术治疗的患者减少, 2012年Kim等[6]统计1988-2011共70例CD并发下消化道大出血患者, 仅7%的患者行手术治疗. 术前综合运用多种诊断方法定位出血部位, 避免大范围的手术切除, 这对于因并发症需要多次行手术治疗的CD患者有较大意义. 国内国外均有术前行肠系膜动脉造影检查定位出血部位的报道[13,44], 另有学者通过术前及术中对CD患者行血管造影加亚甲蓝注射明确出血部位, 有利于术中对病变肠段行局部切除[50]. 术后综合评估患者病情, 选用合适的药物维持治疗对预防消化道大出血的复发也是有利的.

5 结论

尽管目前CD并发下消化道大出血在诊治上还是个难点, 但随着诊疗技术的发展及经验的累积, 综合运用多种方法可提高诊断率和治疗的成功率, 多数患者经过及时、正确的处理可有效控制出血, 并长期生存.

评价
背景资料

随着生活方式及诊疗技术的进步, 我国确诊为克罗恩病(Crohn's disease, CD)的患者逐年增多, 部分CD患者可出现消化道大出血, 或以消化道大出血为首发症状, 增加了诊治难度. 以往多采用手术切除病变肠段, 而目前多种保守治疗方法均可有效治疗CD并发消化道大出血.

同行评议者

杜奕奇, 教授, 中国人民解放军第二军医大学长海医院; 缪应雷, 主任医师, 昆明医科大学第一附属医院消化内科

研发前沿

研究发现, 我国CD并发下消化道大出血的发生率高于国外, 文献报道英夫利昔、沙利度胺及基因重组活化凝血因子Ⅶ可用于治疗CD并发消化道大出血, 并取得满意疗效.

相关报道

英夫利昔是第一个被批准用于治疗CD的抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)抗体, 新型抗TNF-α单抗如阿达木单抗、赛妥珠单抗用于治疗CD亦效果显著, 其在CD并发下消化道大出血中的疗效有待进一步研究.

创新盘点

本文为一综述性报道, 重点介绍了CD并发下消化道大出血的诊断和治疗方法, 特别是关于生物制剂、沙利度胺及基因重组活化凝血因子Ⅶ在治疗CD并发消化道大出血的疗效的总结, 目前尚未发现其他相关的综述性文章.

应用要点

本文综述了CD并发下消化道大出血诊断流程及治疗手段, 为临床诊治提供了新的理论依据和指导.

同行评价

本文综述了CD并发消化道出血的诊断和治疗进展, 资料收集全面, 对临床诊治CD出血有很强的指导意义, 尤其对于生物制剂和沙利度胺等药物的使用提供了很好建议.

编辑:于明茜 电编:闫晋利

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