文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2016-01-18; 24(2): 236-241
在线出版日期: 2016-01-18. doi: 10.11569/wcjd.v24.i2.236
炎症性肠病患者血栓形成机制及抗凝治疗现状
甘冠华, 杨丽敏, 王进
甘冠华, 杨丽敏, 王进, 郑州大学第一附属医院消化内科 河南省郑州市 450052
甘冠华, 在读硕士, 主要从事消化系统疾病的研究.
作者贡献分布: 本文综述由甘冠华与杨丽敏完成; 王进审校.
通讯作者: 王进, 教授, 主任医师, 450052, 河南省郑州市建设东路1号, 郑州大学第一附属医院消化内科. wangjin3@medmail.com.cn
电话: 0371-66862072
收稿日期: 2015-11-16
修回日期: 2015-11-30
接受日期: 2015-12-07
在线出版日期: 2016-01-18

血栓栓塞作为炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的一种肠外表现越来越受到关注, 约1%-8%的IBD患者存在血栓栓塞, 而进行黏膜活检证实的血栓发生率可高达41%. 尽管已有较多既往研究证实血栓栓塞可威胁IBD患者的生命, 但在日常临床工作中这种肠外表现仍常常被忽视. IBD患者合并血栓栓塞受多种因素影响, 且与炎症状态相关, 但其具体机制尚不完全明确. 本文旨在综述目前IBD患者血栓形成的病理生理机制及抗凝治疗的研究概况, 呼吁在控制IBD炎症活动的同时, 亦注重血栓栓塞的预防.

关键词: 炎症性肠病; 血栓; 机制; 抗凝治疗

核心提示: 血栓栓塞在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患者中的发病率较正常人明显升高. 本文从血小板计数及活化异常, 凝血及纤溶系统异常, 血液黏稠度, 血管内皮损伤等方面阐述了IBD合并血栓栓塞的机制, 并分析了其防治现状.
引文著录: 甘冠华, 杨丽敏, 王进. 炎症性肠病患者血栓形成机制及抗凝治疗现状. 世界华人消化杂志 2016; 24(2): 236-241
Thrombotic mechanism and anticoagulant therapy in inflammatory bowel disease patients
Guan-Hua Gan, Li-Min Yang, Jin Wang
Guan-Hua Gan, Li-Min Yang, Jin Wang, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, He'nan Province, China
Correspondence to: Jin Wang, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, 1 Jianshe East Road, Zhengzhou 450052, He'nan Province, China. wangjin3@medmail.com.cn
Received: November 16, 2015
Revised: November 30, 2015
Accepted: December 7, 2015
Published online: January 18, 2016

Thromboembolism (TE) in inflammatory bowel disease (IBD) is an increasingly noted extra-intestinal manifestation with high morbidity (about 1%-8%), and the incidence rate can reach 41% by mucosal biopsy. Although TE is a life-threatening complication of IBD, this complication is often overlooked. To date, the mechanism behind this prothrombotic state encountered in IBD patients is not fully understood, and it is multifactorial and related to the inflammatory state. In this review, we provide an overview of the current understanding of thrombotic mechanism and anticoagulant therapy in IBD. While controlling the activity of the disease with appropriate therapy, thromboembolism prophylaxis should be considered.

Key Words: Inflammatory bowel disease; Thromboembolism; Mechanism; Anticoagulant therapy
0 引言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病, 包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)及克罗恩病(Crohn's disease, CD). 临床表现以反复发作的腹痛、腹泻、黏液脓血便等肠内表现为主, 也可出现累及口腔、关节、皮肤等肠外表现. Bargen等[1]于1936年首次报道了UC患者并发巨大动静脉血栓. 此后, 有关UC和CD患者血栓栓塞风险增高的报道逐年增多[2,3]. Grainge等[4]的研究发现IBD患者发生血栓的风险较健康人高3倍, 而在IBD活动期, 此风险则高达16倍. 约1%-8%的IBD患者存在血栓栓塞[5,6], 但进行黏膜活检证实血栓发生率可高达41%[7]. 而90.4%的栓塞症为深静脉血栓及肺栓塞, 此外肠系膜静脉、门静脉、视网膜静脉及部分动脉也会受到影响[8]. 血栓栓塞已成为威胁IBD患者生命的严重肠外表现, 其发生机制及防治策略也成为国内外的研究热点.

血栓栓塞在IBD患者中发生的病理生理过程考虑为多因素共同作用, 目前尚未完全明确. 较多研究尝试通过凝血途径中各种因素的质或量的异常来解析IBD患者高发血栓栓塞事件的原因. 现有的多项研究证实UC患者存在血小板、凝血及纤溶系统等异常, 然而在整个病理生理过程中, 各种因素的作用仍无完整的解释. 此外, 虽然加拿大消化病学会发布了相应的共识[9], 但是否行预防性抗凝治疗及相关治疗方案存在争议. 本文旨在综述目前IBD患者血栓形成的机制及治疗策略的相关研究, 分析其病理生理过程, 并为进一步的防治提供更可靠的方案.

1 IBD患者血栓形成机制
1.1 血小板计数及活化异常

既往研究[10,11]发现, IBD患者血小板计数较健康人显著升高, 考虑与其肠道炎症反应相关. IBD活动期, 机体释放的多种炎性因子[如白介素-3(interleukin-3, IL-3), IL-6及血小板生成素等], 刺激血小板的生成; 部分患者应用糖皮质激素治疗会刺激骨髓造血, 引起血小板增多; 另外, 对于腹泻患者血容量下降、血液浓缩也会引起血小板计数相对升高.

此外, 反应血小板活化的多种指标在活动期UC患者中均可见显著升高, 如P选择素、血小板活化复合物-1(first procaspase-activating compound, PAC-1)、血栓素B2(thromboxane B-2, TXB2)、血小板聚集率(maximal aggregation ratio, MAR)等[10,12,13]. 其可能的机制为: 由于IBD患者慢性炎症的发展及内毒素影响致使肠黏膜血管系统内皮细胞损伤, 基底膜胶原暴露从而激活血小板; IBD活动期患者机体内毒素水平较高, 联合其他细菌产物激活单核细胞、中性粒细胞, 从而间接激活血小板; 活化的血小板释放的血小板因子-4(platelet factor-4, PF-4)、血栓素A2(thromboxane A-2, TXA2)、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)等促使其他炎症细胞聚集, 加重炎症反应, 进一步促进血小板的活化而形成恶性循环.

而血小板计数的增加和活化在血栓的形成中起到重要作用. 首先, P选择素及CD-40L在活化血小板表面的高表达, 增强了血小板对中性粒细胞及血管内皮细胞的黏附作用; 激活的血小板释放的PF-4可迅速被内皮细胞吞噬, 趋化中性粒细胞及早到达内皮细胞; β血小板球蛋白与血管内皮细胞表面的特异性受体结合, 使内皮细胞合成和分泌前列腺环素减少, 腺苷酸环化酶活性降低, 进而使环磷酸腺苷合成减少, 环磷酸腺苷对血小板聚集的抑制作用减弱, 使血小板聚集反应增强; 受损的内皮细胞合成大分子糖蛋白血管性血友病因子(von willebrand factor, vWF)增多并释放入血, 介导血小板与损伤的血管内皮细胞下胶原的黏附. 此外, 血小板能促进纤维蛋白单体沉淀, 加速纤维蛋白单体的聚合, 促进血液凝固, 使凝血酶原转化为凝血酶的速度加快.

1.2 凝血及纤溶系统异常

凝血系统异常也是IBD患者高凝状态的重要原因. 多项研究显示, IBD患者的纤维蛋白原, 凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等均较健康人群高, 其他反应血液高凝状态的纤维蛋白肽(FPA、FPB)、血浆凝血酶原片段F1+2、凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex, TAT)等也有所增高. 然而需要特别强调的是, 血浆中凝血因子Ⅻ水平下降, 但在受损的局部肠黏膜表面有大量沉积, 考虑与其在形成微血栓时或受损组织修复过程中被消耗相关[14,15]. 以上变化均与血栓前状态相关, 但出现上述变化的原因与一般的炎症反应相关还是IBD的特异性改变, 目前尚不明确. 此外, 血管内皮细胞受损又可促进凝血因子活化, 凝血因子的增多及活性增强为血栓形成提供条件.

纤溶系统由纤溶酶原、组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator, t-PA)、尿纤溶酶原激活物(urinary plasminogen activator, u-PA)、纤溶抑制物和相关受体组成. 纤溶系统激活分为外激活与内激活, 外激活途径为t-PA及u-PA激活纤溶酶原形成纤溶酶, 降解纤维蛋白、纤维蛋白原及各种凝血因子等, 进而产生纤维蛋白(原)降解产物(FDP/FgDP), 其中某些成分又起到抗凝、抗血小板聚集和增加血管通透性等作用. 在整个纤溶过程中, t-PA起到重要作用. 此外纤溶酶原激活物的抑制物、纤溶酶的抑制物及纤溶的抑制物在此过程中起到负调节作用. 1型纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)是最重要的t-PA及u-PA抑制物, 主要由内皮细胞、单核巨噬细胞、血小板等表达, 一旦出现炎症反应, 多种炎性因子将刺激以上细胞释放PAI-1抑制纤维蛋白溶解. 纤溶酶抑制物α2-PI及α2-MG均存在于血小板α颗粒, 在循环中或血栓附近一旦形成少量的纤溶酶就立即被α2-PI中和抑制纤溶. 纤溶的拮抗物(thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI)主要由肝细胞合成, 也有部分存在于血小板中, 可被凝血酶、纤溶酶及凝血酶血栓调节蛋白复合物活化从而拮抗纤溶过程. 由于IBD患者血小板计数增多及异常活化, 纤溶酶抑制物及纤溶拮抗物生成增多, 对纤溶过程的抑制及拮抗作用也就增强. 总之, IBD患者中t-PA的减少及纤溶抑制物(α2-PI和TAFI)的增多使纤溶功能受到影响[16-18], 间接导致血栓的形成.

1.3 血液黏稠度

血液黏滞度是决定血流阻力的因素之一, 徐德亮等[19]对IBD患者进行血液黏滞度检测, 结果表明UC患者反映高黏滞血症的全血黏度低切值、全血黏度高切值、血浆黏度、全血还原黏度、红细胞压积等较正常人显著升高.

血浆蛋白是影响血浆黏度的重要因素, 并与其的含量、分子形状和大小明显相关, 其中纤维蛋白原对血浆黏度的影响最大, 其次是球蛋白, 且纤维蛋白原在细胞之间起连接作用, 易使红细胞聚集、血液黏度升高. IBD患者的纤维蛋白原及球蛋白水平较健康人群显著升高, 从而提高了血浆黏滞度, 此外活化的血小板产生的TXA2、PAF、缓激肽(bradykinin, BK)等可引起血管通透性增高, 导致局部血浆黏度增加, 推测IBD患者的血浆高黏滞状态使肠黏膜的血流阻力增加, 血液灌注减低, 易发微小血栓, 引起肠黏膜缺血、缺氧, 进而出现局部黏膜坏死并形成溃疡.

1.4 血管内皮损伤

内皮细胞是血管壁与血液之间的天然屏障, 他参与血小板的功能调节、血浆促凝因子的激活、活化的凝血因子的清除及纤溶等过程, 并通过分泌一系列血管活性物质发挥调节血管紧张性、抑制平滑肌细胞增殖及血管壁炎症反应等功能. 研究[20-22]表明, 反应血管内皮细胞损伤的vWF、血栓调节蛋白(thrombomodulin, TM)等在IBD患者中的表达增加, 且与疾病的活动度呈正相关.

血管内皮损伤促进血栓形成的原因考虑有以下几个方面: (1)内皮细胞脱落, 血液中的血小板黏附于内皮下组织, 并与血小板之间发生聚集; (2)受损的内皮细胞表达的组织因子增多, 激活外源性凝血系统; (3)内皮细胞受损使局部组织因子通道抑制剂(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)、TM、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ, ATⅢ)及t-PA减少, PAI-1增多, 使局部抗凝及纤溶活性降低; (4)受损的内皮细胞分泌内皮素、TXA2及PAF等缩血管物质增多, PGI2、NO等扩血管物质减少, 而局部聚集的血小板释放的花生四烯酸代谢产物也有缩血管作用, 从而导致血栓的形成.

1.5 其他

临床常见的引起血栓的获得性因素在IBD合并血栓症患者中也起到一定作用, 如高龄、高血压、糖尿病、手术治疗、长期卧床或少活动、留置静脉导管、摄入避孕药、糖皮质激素及因吸烟或维生素缺乏引起高同型半胱氨酸血症等. 但其内在的病理生理学联系尚待进一步研究证实及解析[23-26].

2 IBD并发血栓患者的抗凝治疗

目前针对IBD患者是否进行预防性抗凝及IBD并发血栓栓塞患者的抗凝治疗在2014年加拿大消化病学会公布的共识中均有涉及[9], 但中药及中成药的相关作用均未提及, 而且部分建议内容证据水平不足, 仍存在争议.

2.1 肝素治疗

肝素具有抗凝、抗血栓、抗炎等作用, 其抗炎作用近年来逐渐受到重视, 抗炎机制主要与参与炎症反应的炎症细胞及相关炎症因子和黏附分子有关, 其抗炎作用也为IBD的临床治疗提供理论基础. 低分子肝素是由普通肝素经化学方法或酶降解后生成的肝素片段, 较普通肝素生物利用度高、半衰期长、出血风险小[27,28].

肝素或低分子肝素能否改善IBD患者病情目前仍存在争议[29-31]. 近期发表的一篇系统评价[32]显示, 低分子肝素在治疗活动期UC患者中具有一定疗效, 给予轻中度UC患者口服低分子肝素肠溶缓释片的效果优于安慰剂组, 但皮下注射小剂量低分子肝素或给予普通肝素治疗对UC患者病情改善并无意义. 另有研究[31]发现, 应用低分子肝素皮下注射能改善轻一中度活动性UC患者的部分炎症和凝血指标, 但对临床症状和内镜下表现无显著改善作用.

因此, 对于不存在高凝状态的IBD患者并不建议应用肝素或低分子肝素预防血栓形成; 对于处于高凝状态的患者可考虑给予适量低分子肝素治疗, 但同时应警惕其出血的不良反应. 另外, 国内外报道[32-35]应用低分子肝素的口服制剂治疗IBD取得了显著疗效, 新型的口服制剂具有pH依赖性, 在回盲部及结肠崩解释放, 从而减少了肝素的全身不良反应, 并使局部的药物浓度升高, 有利于发挥更好的疗效[36]. 此外, 口服制剂具有使用方便的重要优势, 能提高患者的依从性.

2.2 中药及中成药治疗

丹参是临床常用的中药, 通过调节PGI2和TXA2的平衡、调节血管的舒缩运动、抑制血小板活化、降低血细胞对血管内皮细胞和血管壁的黏附而发挥抗血栓作用; 丹参通过影响内皮细胞的纤维蛋白溶解系统、影响内皮细胞分泌和表达抗凝因子、降低内皮细胞促凝因素三个方面发挥抗凝作用; 丹参多酚酸B还能降低TNF-α、IL-6的分泌, 下调CD40的基因表达, 从而抑制炎症反应[37-39]; 丹参可通过提高胃肠黏膜防御能力和抑制细胞凋亡两种途径来加速溃疡愈合[40]; 此外, 丹参的有效成分丹参多酚还具有调节机体免疫力、清除肠黏膜细胞中的氧自由基、稳定肠黏膜细胞通透性、减少黏膜出血的能力[41]. 国内多项研究[42-44]均表明丹参及丹参制剂对IBD尤其是UC患者无论是在治疗原发病还是预防血栓栓塞方面均疗效显著.

阿魏酸钠是当归、川芎等多种中药的有效成分阿魏酸的钠盐, 属于非肽类内皮素受体拮抗剂, 可拮抗内皮素引起的血管收缩、降低血管通透性、清除氧自由基; 抑制血小板集聚、改善血液循环; 抑制巨噬细胞活化及免疫过激; 还有一定的镇痛、解痉作用. 研究[45]表明, 阿魏酸钠能降低UC小鼠肠道NF-κB的表达及活性, 从而减轻肠道炎症反应. 因此, 阿魏酸钠对IBD患者有一定临床治疗价值[46-48].

2.3 其他

阿司匹林具有抗血小板聚集的作用, 有研究提出UC缓解后, 加用阿司匹林口服维持治疗可预防UC复发及血栓形成[19]. 但阿司匹林对肠上皮细胞有直接杀伤作用, 并损伤紧密连接, 破坏上皮细胞屏障功能, 抑制细胞再生, 进而导致肠黏膜受损[49]; 且有阿司匹林肠溶片致UC相关报道[50]. 因此阿司匹林能否在IBD患者中维持应用需进一步临床研究.

此外, 华法林治疗IBD患者并发血栓栓塞的治疗目前仅见于部分病例报告[51], 尚缺乏临床研究在安全性及有效性方面的证实. 而相对于华法林抗凝效果及出血平衡较难控制, 新型口服抗凝药(如利伐沙班等)在IBD患者预防血栓栓塞方面是否具有较好的表现, 我们需进行进一步研究.

3 结论

近年来, 随着流行病学研究的进行, 血栓栓塞作为炎症性肠病的肠外表现受到越来越多的关注, 他是一种威胁生命的全身性的肠外表现, 具有较高的发病率和死亡率. 而IBD患者易发血栓栓塞事件考虑与较多因素综合作用相关, 本文综述了目前相关研究进展, 从血小板计数及功能、凝血及纤溶系统、内皮功能等多个方面进行分析, 为其病理生理过程进行了展现. 另外, 分析了IBD患者血栓栓塞防治的现状, 包括肝素、低分子肝素、中药等药物治疗策略. 然而, 治疗方案的制定尚存在争议, 其安全性和有效性的验证仍需进行进一步的大规模临床随机对照研究.

评价
背景资料

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种不明原因的以慢性炎症为特征的肠道疾病, 包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)及克罗恩病(Crohn's disease, CD). 临床表现为反复的腹痛、腹泻、黏液脓血便等, 并可出现结肠出血、穿孔、癌变等多种并发症, 近年来关于IBD并发血栓栓塞的报道越来越多. 研究IBD并血栓栓塞的机制及其防治有重要的临床意义.

同行评议者

李姝, 副主任医师, 天津医科大学总医院消化科

研发前沿

IBD合并血栓栓塞受多种因素影响, 且与炎症状态明显相关, 但具体机制尚不完全明确, 防治方案也存有争议, 各治疗方案的安全性和有效性的验证仍需进一步的大规模临床随机对照研究.

相关报道

Chande等的研究显示, 给予轻中度UC患者口服低分子肝素肠溶缓释片的效果明显优于安慰剂组, 但皮下注射小剂量低分子肝素或给予普通肝素治疗对UC患者病情改善并无意义, 说明应用低分子肝素的口服制剂治疗IBD可取得显著疗效.

创新盘点

既往文献多以研究IBD与血小板及凝血功能变化的相关性为主, 研究方向较局限, 本文从血小板计数及活化异常, 凝血及纤溶系统异常, 血液黏稠度, 血管内皮损伤等方面对IBD并发血栓栓塞的机制进行全面概述, 且分析了肝素、低分子肝素、部分中药及其不同的给药方式在防治血栓中的临床价值.

应用要点

对于存在高凝状态的轻中度IBD患者在一般抗炎治疗的基础上加用肝素、低分子肝素、丹参等药物不仅能纠正高凝状态预防血栓形成, 还能减轻炎性反应, 值得临床推广应用.

同行评价

栓塞在IBD患者中具有较高的发病率和死亡率. 本文系统性综述了IBD患者血栓形成机制及抗凝治疗现状, 为诊断、治疗和预防血栓栓塞提供了理论依据.

编辑:郭鹏 电编:闫晋利

1.  Bargen JA, Barker NW. Extensive arterial and venous thrombosis complicating chronic ulcerative colitis. Arch Intern Med (Chic). 1936;58:17-31.  [PubMed]  [DOI]
2.  Kume K, Yamasaki M, Tashiro M, Yoshikawa I, Otsuki M. Activations of coagulation and fibrinolysis secondary to bowel inflammation in patients with ulcerative colitis. Intern Med. 2007;46:1323-1329.  [PubMed]  [DOI]
3.  Miehsler W, Reinisch W, Valic E, Osterode W, Tillinger W, Feichtenschlager T, Grisar J, Machold K, Scholz S, Vogelsang H. Is inflammatory bowel disease an independent and disease specific risk factor for thromboembolism? Gut. 2004;53:542-548.  [PubMed]  [DOI]
4.  Grainge MJ, West J, Card TR. Venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease: a cohort study. Lancet. 2010;375:657-663.  [PubMed]  [DOI]
5.  Talbot RW, Heppell J, Dozois RR, Beart RW. Vascular complications of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc. 1986;61:140-145.  [PubMed]  [DOI]
6.  Jackson LM, O'Gorman PJ, O'Connell J, Cronin CC, Cotter KP, Shanahan F. Thrombosis in inflammatory bowel disease: clinical setting, procoagulant profile and factor V Leiden. QJM. 1997;90:183-188.  [PubMed]  [DOI]
7.  Irving PM, Pasi KJ, Rampton DS. Thrombosis and inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:617-628.  [PubMed]  [DOI]
8.  Papay P, Miehsler W, Tilg H, Petritsch W, Reinisch W, Mayer A, Haas T, Kaser A, Feichtenschlager T, Fuchssteiner H. Clinical presentation of venous thromboembolism in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2013;7:723-729.  [PubMed]  [DOI]
9.  Nguyen GC, Bernstein CN, Bitton A, Chan AK, Griffiths AM, Leontiadis GI, Geerts W, Bressler B, Butzner JD, Carrier M. Consensus statements on the risk, prevention, and treatment of venous thromboembolism in inflammatory bowel disease: Canadian Association of Gastroenterology. Gastroenterology. 2014;146:835-848.e6.  [PubMed]  [DOI]
10.  韦 红, 苗 新普, 黄 咏东, 王 裕宣. 溃疡性结肠炎患者血小板计数及凝血功能检测的临床意义. 临床内科杂志. 2011;28:752-754.  [PubMed]  [DOI]
11.  汪 亮, 何 莉. 炎症性肠病的凝血功能研究. 胃肠病学和肝病学杂志. 2015;24:946-949.  [PubMed]  [DOI]
12.  张 连峰, 田 曙光, 王 国新. 溃疡性结肠炎患者血小板功能状态的研究. 中国实用内科杂志(临床版). 2000;20:98-99.  [PubMed]  [DOI]
13.  唐 庆, 范 恒, 沈 霖, 张 丽娟. 溃疡性结肠炎患者血小板膜糖蛋白Ⅰb/Ⅸ/Ⅴ复合物与疾病严重程度、血小板激活的相关性. 华中科技大学学报(医学版). 2010;39:550-553.  [PubMed]  [DOI]
14.  Giannotta M, Tapete G, Emmi G, Silvestri E, Milla M. Thrombosis in inflammatory bowel diseases: what's the link? Thromb J. 2015;13:14.  [PubMed]  [DOI]
15.  Soendergaard C, Kvist PH, Seidelin JB, Nielsen OH. Tissue-regenerating functions of coagulation factor XIII. J Thromb Haemost. 2013;11:806-816.  [PubMed]  [DOI]
16.  Saibeni S, Bottasso B, Spina L, Bajetta M, Danese S, Gasbarrini A, de Franchis R, Vecchi M. Assessment of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) plasma levels in inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol. 2004;99:1966-1970.  [PubMed]  [DOI]
17.  van Bodegraven AA. Haemostasis in inflammatory bowel diseases: clinical relevance. Scand J Gastroenterol Suppl. 2003;51-62.  [PubMed]  [DOI]
18.  Gris JC, Schved JF, Raffanel C, Dubois A, Aguilar-Martinez P, Arnaud A, Sanchez N, Sarlat C, Balmès JL. Impaired fibrinolytic capacity in patients with inflammatory bowel disease. Thromb Haemost. 1990;63:472-475.  [PubMed]  [DOI]
19.  徐 德亮, 穆 平, 沙 士义, 王 雪萍, 金 廷, 刘 云涛. 溃疡性结肠炎血液流变学及抗凝治疗的临床研究. 胃肠病学和肝病学杂志. 2005;14:413-415.  [PubMed]  [DOI]
20.  Boehme MW, Autschbach F, Zuna I, Scherbaum WA, Stange E, Raeth U, Sieg A, Stremmel W. Elevated serum levels and reduced immunohistochemical expression of thrombomodulin in active ulcerative colitis. Gastroenterology. 1997;113:107-117.  [PubMed]  [DOI]
21.  Meucci G, Pareti F, Vecchi M, Saibeni S, Bressi C, de Franchis R. Serum von Willebrand factor levels in patients with inflammatory bowel disease are related to systemic inflammation. Scand J Gastroenterol. 1999;34:287-290.  [PubMed]  [DOI]
22.  Papa A, Scaldaferri F, Danese S, Guglielmo S, Roberto I, Bonizzi M, Mocci G, Felice C, Ricci C, Andrisani G. Vascular involvement in inflammatory bowel disease: pathogenesis and clinical aspects. Dig Dis. 2008;26:149-155.  [PubMed]  [DOI]
23.  Danese S, Sans M, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: the role of environmental factors. Autoimmun Rev. 2004;3:394-400.  [PubMed]  [DOI]
24.  Oussalah A, Guéant JL, Peyrin-Biroulet L. Meta-analysis: hyperhomocysteinaemia in inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34:1173-1184.  [PubMed]  [DOI]
25.  Koutroubakis IE. Therapy insight: Vascular complications in patients with inflammatory bowel disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2005;2:266-272.  [PubMed]  [DOI]
26.  Magro F, Soares JB, Fernandes D. Venous thrombosis and prothrombotic factors in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2014;20:4857-4872.  [PubMed]  [DOI]
27.  Törkvist L, Thorlacius H, Sjöqvist U, Bohman L, Lapidus A, Flood L, Agren B, Raud J, Löfberg R. Low molecular weight heparin as adjuvant therapy in active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:1323-1328.  [PubMed]  [DOI]
28.  de Bièvre MA, Vrij AA, Schoon EJ, Dijkstra G, de Jong AE, Oberndorff-Klein Woolthuis AH, Hemker HC, Stockbrügger RW. Randomized, placebo-controlled trial of low molecular weight heparin in active ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2007;13:753-758.  [PubMed]  [DOI]
29.  Chande N, McDonald JW, Macdonald JK, Wang JJ. Unfractionated or low-molecular weight heparin for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2010;CD006774.  [PubMed]  [DOI]
30.  黎 有东. 低分子肝素皮下注射辅助治疗轻中度活动性溃疡性结肠炎的疗效观察. 广西医学. 2014;1648-1649.  [PubMed]  [DOI]
31.  宋 军民, 李 卉, 李 岩. 低分子肝素皮下注射治疗轻-中度活动性溃疡性结肠炎的疗效评价. 胃肠病学和肝病学杂志. 2013;22:997-1000.  [PubMed]  [DOI]
32.  Chande N, McDonald JW, Macdonald JK, Wang JJ. Unfractionated or low-molecular weight heparin for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2010;CD006774.  [PubMed]  [DOI]
33.  Luo JY, Zhong Y, Cao JC, Cui HF. Efficacy of oral colon-specific delivery capsule of low-molecular-weight heparin on ulcerative colitis. Biomed Pharmacother. 2011;65:111-117.  [PubMed]  [DOI]
34.  罗 俊永.  低分子肝素结/直肠给药系统及其治疗溃疡性结肠炎机制的研究. 济南: 山东大学 2010; .  [PubMed]  [DOI]
35.  Pastorelli L, Saibeni S, Spina L, Signorelli C, Celasco G, de Franchis R, Vecchi M. Oral, colonic-release low-molecular-weight heparin: an initial open study of Parnaparin-MMX for the treatment of mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:581-588.  [PubMed]  [DOI]
36.  林 昂, 王 科, 马 铭怿, 李 晗, 吕 中超, 罗 俊永, 崔 慧斐. 复方低分子肝素口服结肠靶向给药胶囊的研制. 中国新药杂志. 2012;21:315-317.  [PubMed]  [DOI]
37.  钟 雨霞. 丹参活性成分的现代中药药理研究进展分析. 医药前沿. 2012;2:322-323.  [PubMed]  [DOI]
38.  杨 淑萍. 中药丹参药理作用研究进展. 医药前沿. 2013;3:149-151.  [PubMed]  [DOI]
39.  李 巧玉, 刘 杨, 包 华音. 近5年丹参化学成分及药理作用研究进展. 食品与药品. 2014;16:145-146.  [PubMed]  [DOI]
40.  张 洪泉, 柳 丽. 丹参饮促进胃溃疡愈合作用及其机理研究. 中国临床药理学与治疗学. 2005;10:812-818.  [PubMed]  [DOI]
41.  范 雪亮. 丹参多酚酸盐药理及临床应用. 中国医药. 2012;7:1343-1344.  [PubMed]  [DOI]
42.  王 辉, 康 志龙. 丹参多酚酸盐在溃疡性结肠炎治疗中临床应用. 临床消化病杂志. 2014;26:343-346.  [PubMed]  [DOI]
43.  蒋 劲松, 曹 火留. 丹参联合柳氮磺胺吡啶治疗溃疡性结肠炎的系统评价. 河南中医. 2015;35:334-337.  [PubMed]  [DOI]
44.  严 银爱. 复方丹参对溃疡性肠炎治疗效果的影响. 吉林医学. 2009;30:2001-2002.  [PubMed]  [DOI]
45.  姚 君, 王 建尧, 王 立生, 张 茹, 李 迎雪, 徐 正磊. 阿魏酸钠对溃疡性结肠炎小鼠肠道NF-kB表达和活性的影响. 中医临床研究. 2015;7:87-90.  [PubMed]  [DOI]
46.  方 春华, 刘 少平, 董 元英, 董 卫国, 余 立群, 何 仁胜. 阿魏酸钠对溃疡性结肠炎患者氧化损伤和花生四烯酸代谢的影响. 中国医师杂志. 2007;9:489-491.  [PubMed]  [DOI]
47.  刘 少平, 方 春华, 余 立群, 王 丹, 何 仁胜, 董 卫国. 阿魏酸钠对溃疡性结肠炎患者血小板功能异常的影响. 医药导报. 2006;25:215-217.  [PubMed]  [DOI]
48.  刘 少平, 方 春华, 董 元英, 董 卫国, 余 立群, 何 仁胜. 阿魏酸钠对溃疡性结肠炎患者重要炎性免疫因子的影响. 中国医药. 2007;2:541-543.  [PubMed]  [DOI]
49.  安 敏, 张 振玉. 阿司匹林对肠上皮细胞的损伤作用及机制. 世界华人消化杂志. 2009;17:1355-1358.  [PubMed]  [DOI]
50.  刘 承书. 小剂量阿司匹林肠溶片致溃疡性结肠炎1例. 心脏杂志. 2000;12:95.  [PubMed]  [DOI]
51.  Calcagno GP, Bagattini JC, Forster TA, Chiarella M, Cohen H. [Intracranial sinus venous thrombosis in ulcerative colitis. Report of one case]. Rev Med Chil. 2015;143:520-524.  [PubMed]  [DOI]