文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2016-01-18; 24(2): 203-208
在线出版日期: 2016-01-18. doi: 10.11569/wcjd.v24.i2.203
内镜分子影像学诊断胃黏膜肠上皮化生的应用进展
刘敏黎, 屈亚威, 刘海峰
刘敏黎, 屈亚威, 刘海峰, 中国人民武装警察部队总医院消化内科 北京市 100039
基金项目: 首都临床特色应用研究基金资助项目, No. Z141107002514099.
作者贡献分布: 本文综述由刘敏黎与屈亚威共同完成; 刘海峰审校.
通讯作者: 刘海峰, 教授, 主任医师, 100039, 北京市海淀区永定路69号, 中国人民武装警察部队总医院消化内科. haifengliu333@163.com
电话: 010-57976559
收稿日期: 2015-11-02
修回日期: 2015-12-02
接受日期: 2015-12-07
在线出版日期: 2016-01-18

胃黏膜肠上皮化生(gastric intestinal metaplasia, GIM)是肠型胃癌的癌前病变, 对其进行早期诊断和随访能够提高早期胃癌的检出率. 近年来, 分子影像学的理念逐渐融入到内镜的发展历程, 出现了自体荧光内镜、拉曼光谱技术、双光子显微内镜以及共聚焦显微内镜等新式内镜, 提高了GIM的检出率. 现就内镜分子影像学诊断GIM的应用进展作一综述.

关键词: 内镜; 分子影像学; 胃黏膜肠上皮化生

核心提示: 胃黏膜肠上皮化生(gastric intestinal metaplasia, GIM)发生率较高, 是肠型胃癌的癌前病变, 而白光内镜对于GIM的诊断和随访不理想. 随着分子影像学技术与内镜的结合越来越紧密, 内镜分子影像学技术的发展使得GIM的检出率进一步提高.
引文著录: 刘敏黎, 屈亚威, 刘海峰. 内镜分子影像学诊断胃黏膜肠上皮化生的应用进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(2): 203-208
Application of endoscopic molecular imaging in diagnosis of gastric intestinal metaplasia
Min-Li Liu, Ya-Wei Qu, Hai-Feng Liu
Min-Li Liu, Ya-Wei Qu, Hai-Feng Liu, Department of Gastroenterology, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Beijing 100039, China
Supported by: Capital Clinical Characteristic Application Research on Funded Projects, No. Z141107002514099.
Correspondence to: Hai-Feng Liu, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, 69 Yongding Road, Haidian District, Beijing 100039, China. haifengliu333@163.com
Received: November 2, 2015
Revised: December 2, 2015
Accepted: December 7, 2015
Published online: January 18, 2016

Gastric intestinal metaplasia (GIM) is a precancerous lesion of intestinal type gastric carcinoma. Early diagnosis and follow-up can improve the detection rate of early gastric cancer. In recent years, with the integration of molecular imaging into endoscopy, auto fluorescence endoscopy, Raman spectroscopy, two-photon fluorescence endomicroscopy, and confocal laser endomicroscopy have emerged, which improves the detection rate of GIM. This paper reviews the progress of the application of endoscopic molecular imaging in the diagnosis of GIM.

Key Words: Endoscopy; Molecular imaging; Gastric intestinal metaplasia
0 引言

1992年Correa[1]提出肠型胃癌的发生模式, 即正常胃黏膜-慢性浅表性胃炎-萎缩性胃炎-胃黏膜肠上皮化生(gastric intestinal metaplasia, GIM)-不典型增生-早期胃癌-进展期胃癌. GIM是胃黏膜长期慢性炎症损伤导致的胃正常上皮细胞被肠型上皮细胞取代, 进而出现杯状细胞、潘氏细胞及吸收上皮细胞的一种病理形态学改变, 最主要的组织学特征是杯状细胞的出现[2,3]. GIM是普遍存在的一种胃黏膜病变, 有一项研究[4]表明世界范围内GIM发生率约25%. Du等[5]进行的一项多中心研究显示, 在因消化系症状而行首次白光内镜检查(white light imaging, WLE)的患者中, GIM占23.6%. GIM是肠型胃癌的癌前病变, 每年约有0-10%的GIM患者进展为胃癌, 早期发现和随访能够提高早期胃癌的检出率并改善早期胃癌的预后[2,6,7].

目前, 内镜下取活检行组织病理学检查是确诊GIM的金标准. 但是, 由于GIM具有多灶分布性、在内镜下缺乏特异性, WLE下多点活检对于肠化的检测和随访效果不理想, 漏诊率高于50%[8]. 董来华等[9]对WLE发现的可疑肠化病灶进行同部位多块活检, 发现内镜诊断与病理诊断的总符合率仅41.8%. Lim等[10]的研究发现, WLE下多点活检诊断胃窦及胃体GIM的敏感性和特异性分别为24.0%、91.9%和24.2%、88.0%, 可见WLE对GIM诊断的特异性较高而敏感性极低. 而且, 多点活检创伤大, 存在出血、感染等风险; 活检标本小、组织坏死, 容易出现模棱两可或是阴性结果; 组织病理学检查过程复杂、费时, 增加患者经济负担[11,12]. 因此, 如何在减少标本数目的同时提高GIM的检出率成为亟待解决的问题.

近年来, 随着分子影像学技术的发展, 将分子影像学的原理融入内镜的发展历程中, 设计出的新式内镜[如宏观检测的自体荧光内镜(autofluoresence imaging, AFI)、拉曼光谱、光子成像; 微观检测的共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy, CLE)]对于GIM诊断的敏感性较白光内镜有明显的提高, 使肠型胃癌的早期发现、早期治疗成为可能. 本文就内镜分子影像学在GIM的应用进展作一综述.

1 自体荧光内镜

AFI是通过激发光照射到组织, 引发内源性荧光物质(如胶原、烟酰胺、腺嘌呤二核苷酸、黄素和卟啉等)产生自体荧光, 由于组织成分、黏膜厚度、血流量的改变而形成不同的颜色. 组织在癌变过程中, 细胞新陈代谢的变化将引起荧光物质的浓度、血液浓度、细胞核大小和上皮层厚度等发生变化. 在AFI下能够观察到普通白光内镜下看不到的胃黏膜改变, 能够提高对胃黏膜癌前病变的检测和分类的准确性[13-15].

Inoue等[13]开展的一项评估AFI对慢性萎缩性胃体胃炎诊断价值的研究发现, 在绿色区域取活检相比于紫色区域能够发现更多的胃黏膜萎缩与肠化, 在绿色区域取活检诊断胃体肠化的敏感性和特异性分别为77%、75%. 按检出每例患者统计, 肠化的诊断准确性为81%; 按检出每例病变统计, 其准确性为76%. 从上述数据可以看出, 与WLE相比, AFI诊断GIM的敏感性明显提高, 但特异性略低. 特异性低的原因有2点: (1)AFI不能评估GIM的确切分布; (2)AFI图像的分辨率较低, 使病灶显示相对模糊, 且容易受坏死组织、黏液、胆汁的影响. 除此之外, AFI尚存在其他不足, 如穿透深度有限, 只能观察黏膜表面的病变[16-18]. 为了弥补AFI的缺陷, 一些学者将AFI与WLE、内镜窄带成像技术(narrow band imaging, NBI)联合实现三模态成像, 首先在白光内镜下发现可疑病灶, 随后用AFI初步区分病变的性质, 最后通过分析NBI下黏膜表面的微结构和微血管的形态作出更加精确的诊断.

So等[19]首次对比WLE与AFI-NBI对胃癌高危人群癌前病变的诊断价值, 按检出每例患者统计, AFI-NBI诊断GIM的敏感性、特异性和准确性分别为68%、23%、50%(WLE为34%、65%、47%); 按检出每例病变统计, 则分别为67%、54%、60%(WLE为52%、79%、70%). 与WLE相比, AFI-NBI能够识别更多的GIM. 张毅等[14]对比分析单纯AFI与AFI-NBI对早期胃癌及癌前病变的诊断价值, 结果发现AFI-NBI诊断GIM的敏感性和特异性分别为88.89%、91.58%(>AFI 71.11%、90.53%), 与最终病理结果的一致性好(Kappa值为0.928); AFI-NBI能够提高GIM的检出率. 基于AFI分辨率差、各种病变在AFI、NBI模式下的复杂性, 应由熟悉AFI-NBI的医师进行操作, 且在操作前需将胃黏膜表面充分冲洗.

2 拉曼光谱技术

拉曼光谱是一种分子振动光谱技术, 以特定的分子振动光谱来识别和区分不同的物质结构, 是研究物质分子结构的有效手段. 在癌变的早期, 组织和细胞的各种生物分子的构型、构象及各成分的构成比例已经发生变化, 但尚未出现临床症状和医学影像学的变化. 而拉曼光谱技术能够从分子水平上检测出这些变化, 且具有非侵入性、客观性、准确性及特异性高、分辨率高、不用试剂和高度自动化等优点, 已应用于多种肿瘤的检测, 展现出良好的应用前景[20-22].

代剑华等[23]提取正常胃黏膜、GIM及胃腺癌的DNA进行拉曼光谱检测, 研究发现正常胃黏膜、GIM、胃腺癌的DNA磷酸骨架链由稳定、不稳定发展到断裂. Teh等[24]对88例胃活检标本及切除标本进行近红外拉曼光谱检测, 发现其诊断GIM的敏感性和特异性分别为80%、92.7%. 研究发现从正常组织到幽门螺杆菌感染、GIM, 代表蛋白质(酰胺Ⅰ、Ⅲ, CH2弯曲蛋白)的拉曼信号增强, 而代表脂质的拉曼信号减弱. Shim等[25]首次将拉曼光谱仪整合到传统内镜实现胃组织活体检测, 结果显示该系统可以区分正常和癌变组织. Hattori等[26]应用显微拉曼光纤探头对活体动物进行检测, 结果显示拉曼光谱可以活体检测表层下组织的拉曼信号, 实现无损实时检测. Bergholt等[27]首次应用光纤式拉曼内镜在体观察正常胃黏膜与病变胃黏膜(GIM、不典型增生、腺癌), 结果发现其识别GIM的特异性和准确性分别为87.55%、85.16%, 而敏感性仅有46.67%, 可能是因为其探测深度可达800 µm, 但不能有效定位局限于上皮的肠化, 导致表层肠化组织的拉曼信号受到深层组织拉曼信号的干扰而减弱. 尽管光纤式拉曼内镜的在体研究很成功, 但是, 尚有一些问题需要解决, 如开发采集效率高且没有硅干扰的小型化光纤拉曼探头等. 随着技术的进步, 拉曼光谱技术将得到更广泛的应用.

3 双光子显微成像

双光子显微成像技术是近年发展起来的一种新型非线性光学成像方法, 是共聚焦激光扫描显微镜和双光子激发技术的结合, 具有光漂白及光毒性低、层析穿透深度较深、信噪比高等优点, 已广泛应用于细胞、组织的长时间三维成像[28-30].

Bao等[31]利用鼠大肠作为GIM的模型, 静脉注射荧光素后通过观察黑色卵圆形的杯状细胞, 对比单光子荧光显微内镜与双光子荧光显微内镜对杯状细胞的三维成像效果发现, 两种成像模式的成像深度都能达到176 µm. 与单光子荧光显微内镜相比, 双光子荧光显微内镜在任一层面均具有更高的分辨率和图像对比度, 并且具有更高的光纤切片能力、光漂白更小. 总之, 双光子荧光显微内镜更有利于GIM的识别. 但是, 到目前为止, 尚未有双光子荧光显微内镜对人体胃黏膜肠上皮化生的临床研究.

4 共聚焦激光显微内镜

共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomi-croscopy, CLE)是近年来出现的新式显微内窥技术, 是小型化的共聚焦显微镜与传统消化内镜的有机结合, 共有两种模式: eCLE与pCLE, 可以在WLE检查的同时, 通过静脉注射或黏膜表面喷洒荧光造影剂, 实时观察消化系黏膜上皮细胞、腺体及血管等显微结构, 获取最高达1000倍的横切面图像, 提供即时可靠的组织学诊断, 达到光学活检的目的, 避免重复内镜检查和活检, 是内镜检查史上一次里程碑式的突破. 自2005年商业化销售至今, 已广泛应用于胃肠道、胰腺、胆管等多种器官疾病的诊断[32-36].

研究者[37-39]通过先期研究首先制订了CLE下GIM的诊断标准: CLE下可见杯状细胞、柱状吸收上皮细胞、刷状缘以及绒毛状胃小凹结构, 随后通过前瞻性研究发现, 上述标准诊断GIM的敏感性和特异性分别可达98.13%和95.33%. 根据杯状细胞形态、是否存在吸收上皮细胞或刷状缘、胃小凹及上皮下血管形态, CLE还能区分完全型GIM和不完全型GIM, CLE诊断完全型GIM的敏感性和特异性分别为68.03%和89.66%, 诊断不完全型GIM的敏感性和特异性分别为68.42%和83.41%, CLE和病理学检查对GIM的分型诊断的一致性较高(Kappa值为0.67). 根据肠化面积和杯状细胞的多少, GIM分为轻、中、重度, CLE对轻、中、重度GIM诊断的敏感性和特异性分别为90.2%和73.9%、69.4%和92.2%、71.4%和95.9%, CLE与病理诊断的一致性较好(Kappa值介于0.63-0.70). CLE可对GIM进行分型和分级诊断, 判断GIM进展为胃癌的危险程度, 帮助进行预后判断并制定随访计划[40]. 李文波等[41]分析了182例患者的共聚焦图像, 发现CLE诊断GIM的准确性、敏感性、特异性分别为96.2%、93.9%、97.0%. 最近的一项前瞻性、随机、双盲对照研究[42]纳入168例患者, 比较了WLE结合常规活检与CLE结合靶向活检对GIM的诊断价值. 结果发现, 按检出每例患者统计, CLE对GIM的诊断效能(44.71%)略高于WLE(31.33%); 按检出每例病变统计, CLE对GIM的诊断效能(65.70%)明显高于WLE(15.73%). 研究结果表明, 对于肠化的诊断与随访, CLE结合靶向活检明显优于WLE结合常规活检, 且明显减少活检数目.

虽然pCLE的可视范围和侧面分辨率不及eCLE, 但其能够插入普通内镜的活检通道对靶组织进行检查, 更轻便、操作更容易[43]. Pittayanon等[44]首次联合放大内镜+内镜智能分光比色技术(flexible spectral imaging color enhancement, FICE)与pCLE用于诊断GIM, 结果发现联合诊断的敏感性、特异性和准确性分别为96.5%、90.5%和92.5%, 均高于单独应用放大内镜+FICE(95.6%、79.2%、85.8%). Lim等[45]对20例患者的125个部位分别进行WLE、AFI、NBI、pCLE观察, 发现实时pCLE诊断GIM的敏感性和准确性分别为90.9%、88.0%(>WLE 37.9%、64.8%, >AFI 68.2%、68.8%); 异时回顾pCLE诊断GIM的敏感性和准确性分别为94.9%、95.2%, 略高于实时pCLE. 该研究结果表明, pCLE尤其是异时回顾pCLE能够提高GIM的检出率.

目前, Zhang等[46]、Li等[47]初步建立了eCLE、pCLE下胃小凹及微血管的分型诊断标准. 为了确保诊断的准确性, 需要对内镜医师进行CLE读片的培训. Lim等[48]对比有CLE读片经验医师与无经验医师诊断GIM的差异, 结果显示, 有经验医师诊断的敏感性、特异性分别为95.2%、93.3%, 与病理结果一致性较高(Kappa值为0.864), 均显著高于无经验医师(61.9%、62.2%, Kappa值为0.217). Pittayanon等[49]对比无经验医师在培训前后诊断GIM的表现, 结果发现, 5名医师在培训前诊断GIM的敏感性和特异性均高于70%, 培训后均能达到80%以上的准确性.

CLE还能够发现一些微观的改变. Ji等[50]利用CLE观察肠化上皮的屏障功能改变, 发现GIM黏膜存在上皮屏障功能受损, 荧光素钠可跨越上皮细胞间的紧密连接渗透到上皮细胞间而使上皮细胞周围呈现白色荧光信号. 这可能有助于将来更好地研究GIM的发生机制, 同时协助临床治疗. 然而, CLE存在价格昂贵、操控性不如常规内镜、受对比剂限制等不足, 以致未在临床上大范围推广.

5 结论

随着内镜和分子影像技术的结合与发展, GIM的诊断准确性得到了明显的提高, 尤其是CLE的出现, 使得GIM的内镜下分级、分型诊断成为可能. 但是, CLE价格昂贵, 寻求价格低廉的新型显微内窥技术是目前的一个研究热点. 高分辨率光纤显微内镜与CLE相似, 能够达到"光学活检"的目的, 且其具有操作简单, 成本低的优势, 能够有助于提高低资源配置区GIM的检出率. 另外, 将多种成像模式(如AFI、CLE、拉曼光谱、光子成像等)联合实现多模态成像是未来的发展趋势, 可进一步提高GIM诊断的准确性, 更好的指导临床治疗.

评价
背景资料

胃黏膜肠上皮化生(gastric intestinal metaplasia, GIM)是肠型胃癌的癌前病变. 早期发现和随访能够提高早期胃癌的检出率并改善患者的预后.

同行评议者

沈君, 教授, 中山大学孙逸仙纪念医院放射科

研发前沿

由于GIM呈多灶分布, 在内镜下缺乏特异性, 如何在减少活检数目的同时提高GIM的检出率是亟待解决的问题.

相关报道

对GIM精确分型在实际临床工作中并不可取, 内镜评价胃癌前病变时, 并不被推荐; 对范围较广的萎缩性胃炎或GIM, 适宜进行3年1次的内镜监测. 内镜监测往往会导致患者情绪紧张及生活质量下降, 需增进患者对疾病的理解及合适的沟通可以改善这种状态.

创新盘点

本文从分子影像学与内镜结合的角度阐述GIM的诊断进展.

应用要点

本文中提到的几项技术能够提高GIM的检出率, 有利于临床的诊断和随访, 发现胃癌的高危患者, 尽早发现早期胃癌.

名词解释

Kappa值: 常用于评价不同检验(或诊断)方法结果间的一致性或是度量评估者之间评定结果的一致性.

同行评价

本文对内镜下分子影像学对胃黏膜肠上皮化生的早期诊断及其进展进行综述, 囊括了最新的进展, 具有较好的前瞻性.

编辑:郭鹏 电编:闫晋利

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