修回日期: 2015-12-08
接受日期: 2015-12-15
在线出版日期: 2016-01-18
目的: 研究肝癌患者BANCR的表达与其临床病理参数的关系, 并探讨BANCR与E-cadherin、Vimentin表达的相关性.
方法: 应用荧光实时定量PCR(real-time quantitative PCR, qRT-PCR)检测BANCR在108例肝癌和癌旁组织中表达水平, 免疫组织化学技术检测E-cadherin、Vimentin标记蛋白在肝癌组织中的表达情况, 统计分析BANCR表达与临床病理特征之间关系及其与E-cadherin、Vimentin表达的相关性.
结果: BANCR在82.4%(89/108)的肝癌组织中表达上调, 其相对表达量为1.95±0.89, 高于癌旁组织的0.86±0.54, 差异有统计学意义(P<0.05). BANCR的表达水平与淋巴结转移和AJCC分期明显相关(P<0.05), 而与性别、年龄、甲胎蛋白、肿瘤的大小、肿瘤数目、血管侵袭及Edmondson-Steiner病理分级无明显统计学差异(P>0.05). 通过Spearman等级相关分析, BANCR的表达与Vimentin的表达呈正相关(r = 0.459, P<0.05), 与E-cadherin的表达呈负相关(r = -0.492, P<0.05).
结论: BANCR在肝癌组织中高表达, 可能参与肝癌的发生发展和转移; BANCR与E-cadherin、Vimentin表达具有相关性.
核心提示: 肝癌组织中BANCR表达上调, 并与肝癌的淋巴转移和TNM分期有关; BANCR的表达与上皮间质转化标记蛋白的表达存在相关性; 恶性肿瘤的分期及是否有淋巴结转移和远处转移是决定其预后的重要因素. 因此, BANCR高表达可能作为肝癌的预后指标, 且BANCR可能参与肝癌的侵袭和转移过程, 但是其具体机制仍有待进一步深入研究.
引文著录: 王浩联, 张金平, 李东颖, 韩莉莉, 李建生. BANCR在肝细胞肝癌中的表达及其临床意义. 世界华人消化杂志 2016; 24(2): 196-202
Revised: December 8, 2015
Accepted: December 15, 2015
Published online: January 18, 2016
AIM: To examine the expression of BANCR, E-cadherin and Vimentin in hepatocellular carcinoma (HCC) and to analyze their relationship with clinicopathological status of HCC patients.
METHODS: The expression of BANCR was studied in 108 HCC tissues and adjacent non-tumor tissues by using quantitative real-time-PCR, and its correlation with clinical parameters was analyzed. E-cadherin (an epithelial biomarker) and Vimentin (a mesenchymal biomarker) expression was evaluated by immunocytochemistry.
RESULTS: BANCR expression in HCC tissues was significantly increased compared with that in adjacent non-tumor tissues (P < 0.05). High expression of BANCR was associated with lymph node metastasis (P = 0.001) and TNM stage (P = 0.000), but not with age, gender, tumor size, α-fetoprotein, Edmondson-Steiner grade, tumor number, or vascular invasion (P > 0.05). There was an inverse correlation between BANCR and E-cadherin expression and a positive correlation between BANCR and Vimentin expression in HCC tissues.
CONCLUSION: BANCR is highly expressed in HCC tissues and it may play crucial roles in the invasion and metastasis of HCC. BANCR expression is correlated with E-cadherin and Vimentin expression in HCC.
- Citation: Wang HL, Zhang JP, Li DY, Han LL, Li JS. Clinical significance of BANCR expression in hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(2): 196-202
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i2/196.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i2.196
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球第4位常见的恶性肿瘤, 其病死率跃居第2位, 仅次于肺癌[1]. 近年来, 虽然肝癌生存率不断提高, 但术后复发仍然是患者死亡的主要原因, 造成这种结果的主要原因为肝内和/或肝外转移[2]. 尽管诱发肝癌的各种危险因素已初步阐明, 但其发生和转移的分子机制尚不清楚. 长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)是一类不编码蛋白, 转录本长度超过200 nt的非编码RNA分子, 起初认为其是转录过程中的副产物, 无任何生物学功能[3,4]. 但越来越多的证据显示LncRNA在肿瘤的发生发展中起着重要作用, 是指导肿瘤诊断和预后新的研究前沿[5,6]. 研究[7-9]发现BANCR在胃癌、结直肠癌、黑色素瘤等肿瘤中呈高表达状态, 并且其与肿瘤的发生发展密切相关. 但BANCR是否在肝细胞癌中存在异常表达还尚无报道. 通过本研究, 比较BANCR在肝癌和癌旁组织中表达水平并分析其与临床病理特征的关系, 同时分析BANCR与E-cadherin、Vimentin标记蛋白表达是否具有相关性的基础上, 探讨BANCR在肝癌发生发展中的可能作用.
选取2013-06/2014-06于郑州大学第一附属医院肝胆胰外科行肝癌切除术所切除的肝癌组织108例, 术前患者均未接受化疗、放疗等辅助治疗, 术后标本经病理证实为肝细胞癌. 对照组标本来自于同一患者的癌旁组织(距离手术切缘至少3 cm), 术后病理检查未发现癌细胞. 所有标本取下后, 一组标本立即放入液氮中后转至-80 ℃超低温冰箱保存备用, 另一组标本10%甲醛浸泡保存后, 石蜡包埋. 肿瘤分化程度依据Edmondson-Steiner分级标准来确定, 肿瘤分期按美国肿瘤研究联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)2010发布的第七版分期系统的标准确定. 患者相关临床特征如表1所示. 本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会通过. BANCR引物、β-actin引物由上海英潍捷基生物工程有限公司设计及合成; RNA提取试剂TRIzol、RNA逆转录试剂盒均购自日本Takara公司; 荧光实时定量PCR(real-time quantitative PCR, qRT-PCR)试剂盒购自美国Roche公司; 生物分光光度仪购自美国Thermo公司; qRT-PCR仪购自美国Applied Biosystems公司. qRT-PCR引物序列如下: BANCR: (Forward)5'-ACAGGACTCCATGGCAAACG-3'; (Reverse)5'-ATGAAGAAAGCCTGGTGCAGT-3'; GAPDH(Forward)5'-AGAGGCAGGGATGATGTTCTG-3'; (Reverse)5'-GACTCATGACCACAGTCCATGC-3'; 鼠抗人单克隆抗体E-cadherin、兔抗人多克隆抗体Vimentin均购自美国Abcam公司; SP免疫组织化学试剂盒及DAB显色试剂盒分别购自北京博美科生物技术有限公司和武汉博士德生物技术公司.
| 参数 | BANCR(n) | χ2值 | P值 | |
| 高表达组 | 低表达组 | |||
| 年龄(岁) | 0.565 | 0.452 | ||
| ≤65 | 25 | 33 | ||
| >65 | 18 | 32 | ||
| 性别 | 0.012 | 0.911 | ||
| 男 | 28 | 43 | ||
| 女 | 15 | 22 | ||
| 肿瘤直径(cm) | 0.001 | 0.917 | ||
| ≤3 | 23 | 35 | ||
| >3 | 20 | 30 | ||
| 病理分级 | 2.601 | 0.107 | ||
| Ⅰ+Ⅱ | 26 | 29 | ||
| Ⅲ+Ⅳ | 17 | 36 | ||
| AFP(ng/mL) | 0.260 | 0.610 | ||
| ≤400 | 22 | 30 | ||
| >400 | 21 | 35 | ||
| 肿瘤数目 | 0.017 | 0.896 | ||
| 单个 | 27 | 40 | ||
| 多发 | 16 | 25 | ||
| 淋巴结转移 | 10.653 | 0.001 | ||
| 无 | 14 | 42 | ||
| 有 | 29 | 23 | ||
| 肿瘤分期 | 26.541 | 0.000 | ||
| Ⅰ | 8 | 45 | ||
| Ⅱ+Ⅲ | 35 | 20 | ||
| 血管侵袭 | 0.273 | 0.601 | ||
| 无 | 17 | 29 | ||
| 有 | 26 | 36 | ||
1.2.1 RNA的提取: 取100 mg的冻存组织磨成粉末状, 加RNAiso抽提RNA. 细胞中抽提RNA后, 使用分光光度计测定提取的RNA吸收值, 并计算RNA纯度和浓度. 琼脂糖凝胶电泳检测总RNA的完整性, 后按照说明书逆转录成cDNA. qRT-PCR按照SYBR Green说明书配制反应体系. 取cDNA进行qRT-PCR, qRT-PCR条件如下: 95 ℃ 30 s预变性, 95 ℃ 5 s变性, 60 ℃ 31 s退火, 进行40个循环, 每个样品3管重复, 每次都将待测样品及内参同时进行qRT-PCR, 基于2-△△Ct的方法进行相对定量分析.
1.2.2 染色结果: 实验步骤参照试剂盒说明书, 以PBS液代替一抗作为阴性对照, 以试剂公司提供的阳性照片作阳性对照. 染色结果判断标准: 采用Greenspan半定量法, 根据染色强度和阳性染色细胞构成比进行综合评分. 阳性染色细胞构成比为<10%评为0分, 10%-25%为1分, 26%-50%为2分, ≥51%为3分, 染色强度: 无染色为0分, 染色弱但明显强于阴性对照为1分, 染色清晰, 中等程度为2分, 染色程度强为3分. 上述两项积分相乘, 上述两项积分相乘, 0分是阴性, 1-3分为弱阳性, 4-6分为中等阳性, 7-9分为强阳性.
统计学处理 釆用SPSS21.0软件, 数据以mean±SD表示, 配对资料间的比较采用配对t检验, 采用χ2或者Fisher四格表精确检验比较分析BANCR与主要临床病理特征的关系和E-Cadherin、Vimentin蛋白在高表达和低表达BANCR肝癌组织中的表达差异, BANCR表达水平与E-Cadherin、Vimentin蛋白关联程度用Spearman秩相关检验, P<0.05为差异有统计学意义.
qRT-PCR检查结果显示: BANCR在82.4%(89/108)的肝癌组织中表达上调, 其相对表达量为1.95±0.89, 高于癌旁组织的0.86±0.54, 两者比较, 差异有统计学意义(P<0.001)(图1).
根据癌组织中BANCR相对表达量的均数(1.95)将108例标本分为BANCR高表达组(≥1.95, n = 43)和BANCR低表达组(<1.95, n = 65)[10]. HCC患者肿瘤组织中BANCR的表达水平与淋巴结转移和AJCC分期明显相关(P<0.05). 而与性别、年龄、甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)、肿瘤的大小、肿瘤数目、血管侵袭及Edmondson-Steiner病理分级无明显统计学差异(P>0.05).
用免疫组织化学技术检测肝癌中E-cadherin与Vimentin的蛋白表达如图2. 在43例高表达BANCR的肝癌组织中, Vimentin阳性表达36例(83.7%), 其中弱阳性12例(27.9%), 中等阳性16例(37.2%), 强阳性8例(18.6%); 而在65例低表达BANCR肝癌组织中, 阳性表达31例(47.7%), 其中弱阳性21例(32.3%), 中等阳性7例(10.8%), 强阳性3例(4.6%); 2组差异有统计学意义(χ2 = 17.523, P = 0.001). 同样的方法比较E-Cadherin蛋白在高表达和低表达BANCR肝癌组织中表达统计结果显示差异有统计学意义(χ2 = 10.171, P = 0.017).
通过Spearman等级相关分析, BANCR的表达与Vimentin的表达呈正相关(r = 0.459, P = 0.037), 与E-cadherin的表达呈负相关(r = -0.492, P =0.015).
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一, 其发病率及死亡率也呈逐年上升趋势[11]. 肝癌的发生发展机制复杂, 与多种癌基因激活和抑癌基因的失活密切相关, 其中LncRNA的异常表达在其侵袭和转移过程中也起着重要的作用[12]. 长链非编码RNA曾被称为基因组中的"暗物质", 但近年的研究结果表明他在基因转录翻译、表观遗传、细胞分化等生命活动中发挥了重要的调控作用, 并且在多种肿瘤中存在异常表达, 参与肿瘤的浸润和转移等过程[13,14]. 如Yuan等[15]发现转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)激活的LncRNA-ATB在肝癌组织中表达上调, LncRNA-ATB通过竞争性结合的miR-200家族, 上调ZEB1和ZEB2的表达, 从而诱导细胞发生上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT), 促进肝癌的侵袭和转移. Quagliata等[16]发现LncRNA-HOTTIP在肝细胞癌中普遍高表达并能促进HCC细胞的增殖和迁移. 此外, 长链非编码RNAH19、MALAT1和HULC都被报道与肝癌的发生发展相关[17,18]. BANCR是新近发现的一个LncRNA, 位于第9号染色体, 全长693 bp, 他是由BRAF基因发生突变后(BRAF V600E)产生的[19]. 近年来随着研究的深入, BANCR促进肿瘤增殖和转移的影响, 已在胃癌、结直肠癌、黑色素瘤等多种癌症中得到证实, 但BANCR是否在肝细胞癌中存在异常表达还尚无报道.
有研究[20]显示BANCR在黑色素瘤中高表达, 可通过调节MAPK信号通路的表达来促进体外黑色素瘤细胞的迁移能力. Wang等[21]发现甲状腺乳头状癌的中BANCR同样高表达, 并通过调节细胞的自噬溶酶体参与癌细胞的增殖和凋亡过程. 本研究结果发现较癌旁组织, BANCR在肝癌组织表达上调. 提示高表达的BANCR在肝癌发生发展中可能发挥类似癌基因的作用. 结果显示BANCR高表达与淋巴结转移、TNM分期相关, 而与性别、年龄、AFP、肿瘤的大小、肿瘤数目、血管侵袭及Edmondson-Steiner病理分级无关. Li等[22]发现BANCR不仅在黑素瘤中高表达, 并且其表达随着肿瘤分期的进展而增加, BANCR的高表达与恶性黑素瘤患者预后差相关. 本实验中BANCR的表达在有淋巴结转移的情况下较无淋巴结转移组明显升高, 在TNMⅡ+Ⅲ期组织中的表达明显高于Ⅰ期, 且这两个临床病理特征与肿瘤不良生物行为相关, 提示BANCR的高表达可能预示着肝癌患者的不良预后. 目前研究[23,24]证实在胃癌组织、视网膜母细胞瘤中BANCR的表达上调, 并可作为评估患者预后的生物标志物.
EMT已被证明在肿瘤细胞转移散播的早期事件中起着关键性的作用[25]. EMT最主要的特征之一就是细胞上皮性标记蛋白的表达下调, 而间质性标记蛋白的表达上调, 使肿瘤细胞易于脱离原发灶形成游离细胞, 最终导致肿瘤细胞发生原位浸润及远处转移[26]. 当上皮细胞转化成间充质细胞时, E-cadherin蛋白缺失, 会导致细胞极性缺失和异常的分化, 同时表达上调的Vimentin蛋白可以促进肿瘤细胞侵袭伪足骨架的形成, 从而导致肿瘤细胞的转移[27,28]. Flockhart等[29]发现shRNA使BANCR低表达可以导致88种基因表达变化, 且这些基因大部分与细胞迁移和趋化作用有关. 有研究[30]指出BANCR能提高MEK/ERK通路的活性, 改变整合素的表达、降低E钙黏素表达及增加Vimentin蛋白的分泌, 从而促进癌细胞侵袭和转移. 因此, 我们分别检测了在高表达BANCR和低表达BANCR肝癌组织中E-Cadherin蛋白与Vimentin蛋白的表达水平, 结果显示Vimentin蛋白在高表达BANCR组织中明显升高, E-cadherin蛋白在低表达BANCR组织中明显升高. 同时BANCR与E-cadherin、Vimentin的相关分析显示BANCR与E-cadherin的表达呈负相关, BANCR与Vimentin蛋白的表达呈正相关. 提示肝癌组织中BANCR表达上调, 并可能通过MEK/ERK通路致使E-cadherin蛋白表达下调及Vimentin蛋白表达上调, 从而参与肝癌的恶性发展过程. 据此, 我们后续实验将会在细胞学及动物实验上进一步验证BANCR在肝癌侵袭和转移中的具体分子机制.
总之, 肝癌组织中BANCR表达上调, 并与肝癌的淋巴转移和TNM分期有关; BANCR的表达与EMT标记蛋白的表达存在相关性; 恶性肿瘤的分期及是否有淋巴结转移和远处转移是决定其预后的重要因素. 因此, BANCR高表达可能作为肝癌的预后指标, 且BANCR可能参与肝癌的侵袭和转移过程, 但是其具体机制仍有待进一步深入研究.
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一, 其发病率及死亡率也呈逐年上升趋势. 尽管诱发肝癌的各种危险因素已初步阐明, 但其发生和转移的分子机制尚不清楚. 越来越多的证据显示长链非编码RNA(long non coding RNA, LncRNA)在肿瘤的发生发展中起着重要作用, 是指导肿瘤诊断和预后新的研究前沿. 研究发现BANCR在胃癌、结直肠癌、黑色素瘤等肿瘤中呈高表达状态, 并且其与肿瘤的发生发展密切相关.
刘起胜, 副教授, 湖南中医药高等专科学校基础医学部微免病理教研室; 姚登福, 教授, 南通大学附属医院
近年来随着研究的深入, BANCR促进肿瘤增殖和转移的影响, 已在胃癌、结直肠癌、黑色素瘤等多种癌症中得到证实, 但BANCR是否在肝细胞癌中存在异常表达还尚无报道.
目前研究证实在胃癌组织、视网膜母细胞瘤中BANCR的表达上调, 并可作为评估患者预后的生物标志物. BANCR能提高MEK/ERK通路的活性, 改变整合素的表达、降低E钙黏素表达及增加Vimentin蛋白的分泌, 从而促进癌细胞侵袭和转移.
本研究应用荧光实时定量PCR检测BANCR在肝癌和癌旁组织中表达水平, 免疫组织化学技术检测E-cadherin、Vimentin标记蛋白在肝癌组织中的表达情况, 统计分析BANCR表达与临床病理特征之间关系及其与E-cadherin、Vimentin表达的相关性.
肝癌组织中BANCR表达上调, 并与肝癌的淋巴转移和TNM分期有关; 恶性肿瘤的分期及是否有淋巴结转移和远处转移是决定其预后的重要因素. 因此, BANCR高表达可能作为肝癌的预后指标. BANCR的表达与上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)标记蛋白的表达存在相关性, 提示肝癌组织中BANCR表达可能通过调节EMT, 上调Vimentin和下调E-cadherin的表达参与肝癌的恶性发展过程.
长链非编码RNA: 是一类不编码蛋白, 转录本长度超过200 nt的非编码RNA分子, 曾被称为基因组中的"暗物质", 但近年的研究结果表明他在基因转录翻译、表观遗传、细胞分化等生命活动中发挥了重要的调控作用, 并且在多种肿瘤异常表达, 参与肿瘤的浸润和转移等过程.
肝癌组织中BANCR表达上调, 并与肝癌的淋巴转移和TNM分期有关. BANCR的表达与EMT标记蛋白的表达存在相关性. 恶性肿瘤的分期及是否有淋巴结转移和远处转移是决定其预后的重要因素. BANCR高表达可能作为肝癌的预后指标, 且BANCR可能参与肝癌的侵袭和转移过程. 本文具有一定的创新性及临床指导意义.
编辑:于明茜 电编:闫晋利
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