修回日期: 2016-03-10
接受日期: 2016-03-13
在线出版日期: 2016-06-28
近年来, 许多研究证实, 表观遗传学及乙酰化调控在慢性肝炎、原发性肝癌的发病机制中都发挥了重要作用. 本文较系统地介绍了乙酰化调控及相关信号通路在乙型肝炎病毒(hepatitis virus B, HBV)慢性化感染过程中的作用及可能机制, 为HBV慢性化感染提供了新的潜在干预治疗思路.
核心提示: 研究证实乙酰化调控在乙型肝炎病毒(hepatitis virus B, HBV)慢性化感染过程中发挥重要作用, 与HBV共价闭合环状DNA分子结合的组蛋白H3/H4的乙酰化状态可调节HBV的复制. 本综述较系统地介绍了乙酰化调控及相关信号通路在HBV慢性化感染过程中的作用及可能机制, 为HBV慢性化感染提供了新的潜在干预治疗思路.
引文著录: 龚作炯. 乙酰化调控在HBV慢性化感染过程中的作用及其作为抗病毒治疗靶位的潜在应用进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(18): 2778-2784
Revised: March 10, 2016
Accepted: March 13, 2016
Published online: June 28, 2016
In recent years, many studies have confirmed that epigenetics and acetylation-dependent regulation play important roles in the pathogenesis of chronic hepatitis and primary hepatocellular carcinoma. This paper systematically introduces the roles and possible mechanisms of acetylation and its related signal pathways in the pathogenesis of chronic hepatitis B virus (HBV) infection, which may provide a potential novel strategy for the therapy of chronic HBV infection.
- Citation: Gong ZJ. Roles of acetylation-dependent regulation in pathogenesis of chronic hepatitis B virus infection: Potential application as targets for antiviral treatment. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(18): 2778-2784
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i18/2778.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i18.2778
乙型肝炎病毒(hepatitis virus B, HBV)感染是我国最常见的病毒性肝炎类型, 也是导致肝硬化、原发性肝细胞癌的最主要原因. 据世界卫生组织报道, 全球约有20亿人曾经感染过HBV, 其中3.5亿人为慢性HBV感染者, 我国现有的慢性HBV感染者约9300万人, 其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[1]. 因此, 慢性乙型肝炎的防治一直以来是我国公共卫生事业的工作重点. 积极探索HBV感染的慢性化机制及其潜在的抗病毒治疗靶位是该领域的研究热点及难点. 近来, 研究证实乙酰化调控在HBV慢性化感染过程中发挥重要作用, 与HBV共价闭合环状DNA分子(covalently closed circular, cccDNA)结合的组蛋白H3/H4的乙酰化状态可调节HBV的复制. 本综述将较系统地介绍乙酰化调控及相关信号通路在HBV慢性化感染过程中的作用及可能机制, 为HBV慢性化感染提供了新的潜在干预治疗思路.
根据感染者对HBV免疫状态, HBV复制情况以及感染者肝细胞的损害情况, 慢性病毒性乙型肝炎自然史可被分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动期和再活动期. 免疫耐受期患者血清HBV病毒载量高, 血清HBeAg阳性, 无明显肝脏损害; 免疫清除期患者血清转氨酶持续或间断升高, 发生HBV清除, 可导致肝功能失代偿、肝纤维化或肝硬化的发生, 最终可致HBeAg发生血清学转换而进入非活动期; 非活动期患者血清HBV阴性, 转氨酶正常, HBeAb阳性; 少数患者可因HBV发生变异, 而导致HBV活动性复制, 转氨酶再次持续或间断升高, 而进入再活动期[2].
在感染人体之后, HBV是被清除还是呈持续感染状态取决于被感染者的年龄以及免疫状态. 研究[3]显示, HBV慢性感染多发生于受母婴传播或水平传播而感染的儿童以及免疫功能不全的成人. 对于大多数成年人来说, HBV感染多呈隐匿性, 缺乏明显的临床症状, 往往于体检之时才被发现曾感染过HBV. 由于缺乏大规模的急性感染者的研究资料, HBV在人体内被清除的具体的机制尚不明确. 但现有研究资料表明, 固有免疫和适应性免疫均参与了HBV的清除.
NK细胞、NKT细胞以及Kupffer细胞等固有免疫细胞被认为与HBV的清除密切相关. NK细胞广泛存在于肝脏组织中, 其主要通过溶解被病毒感染的细胞, 诱导靶细胞凋亡以及分泌细胞因子[干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)和白介素(interleukin, IL)-10等]来发挥抗病毒作用[4]. NKT细胞是一类兼具NK细胞及T细胞特性的T细胞[5], 研究[6]证实, 在HBV转基因小鼠中, NKT细胞能够通过分泌IFN-γ而抑制HBV复制. 在注射乙型肝炎疫苗之后, 对疫苗有反应者体内NK细胞及NKT细胞水平明显上升, 而对疫苗无反应者没有相应的表现, 也证实NK细胞和NKT细胞与HBV免疫相关[7]. Kupffer细胞主要位于肝血窦内, 是肝组织中数量最多的固有免疫细胞[8]. 研究[9]显示, HBV转基因小鼠感染疟原虫后可致Kupffer细胞激活并分泌炎症因子, 致HBV和疟原虫被同时清除. 除此之外, Kupffer细胞还可与树突状细胞作为抗原提呈细胞参与HBV的获得性免疫.
HBV的获得性免疫由许多复杂的免疫细胞群体构成, 包括抗原提呈细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞以及B细胞等. 在感染HBV后, 成功清除了HBV的患者体内存在多种针对HBV的CD4+ T细胞, 而慢性HBV感染者CD4+ T细胞反应明显降低, 提示CD4+ T细胞在清除HBV过程中发挥重要作用[10]. 虽然提前清除CD4+ T细胞后可导致HBV的慢性化感染, 但是CD4+ T细胞并不直接发挥抗病毒作用, 而是通过辅助其他细胞发挥抗病毒作用, 如CD8+ T细胞等[10]. CD8+ T细胞在HBV的清除过程中起关键作用. Thimme等[11]分别阻断CD4+ T细胞和CD8+ T细胞后, 观察了黑猩猩对HBV的反应性, 证实CD8+ T细胞在清除HBV的过程中发挥主要作用, 其可通过裂解细胞以及分泌细胞因子两种方式来清除病毒. B细胞介导的体液免疫对清除病毒以及预防HBV感染至关重要, 成功清除HBV的患者体内, CD4+ T细胞可辅助B细胞产生HBsAb、HBeAb以及HBcAb[12].
HBV感染慢性化的确切机制尚不明确, 许多因素被认为与HBV的持续性感染相关, 主要包括宿主因素和病毒因素两个方面. 宿主对HBV免疫状态的异常与HBV的持续感染密切相关. 研究[13]显示, 免疫耐受期患者体内NK细胞的数量较免疫清除期患者明显升高, 提示免疫耐受期患者NK细胞对HBV缺乏反应能力. 而慢性乙型肝炎患者体内树突状细胞激活T细胞以及产生IL-12的能力也被证实是降低的[14]. 除此之外, 慢性乙型肝炎患者体内HBV特异性的CD4+ T细胞以及CD8+ T细胞的反应性也被证实是降低的[15,16]. 尽管CD8+ T细胞拥有较低的反应性, 但是同样被证实能够导致肝脏的炎症反应, 只是不能有效清除HBV[15]. CD4+CD25+Treg在体外主要通过细胞-细胞接触依赖的方式抑制CD4+和CD8+ T细胞功能[17], 我们之前的研究[18]结果显示, 普通慢性乙型肝炎患者Treg的比率水平明显高于健康人, 提示CD4+CD25+Treg也参与了HBV的慢性化.
病毒本身的因素也参与了HBV的慢性化. 研究显示, HBeAg可以诱导HBeAg和HBcAg特异性Th1 CD4+ T细胞的凋亡, 而导致HBV的持续性感染[19]. HBV X蛋白(hepatitis B virus X protein, HBx)也可以通过调节核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)等信号通路而调节免疫反应而参与HBV的慢性化[20]. 另外, cccDNA作为HBV的转录模板, 在维持HBV的持续性感染过程中发挥着重要作用[21].
纵观慢性病毒性乙型肝炎自然史, 可发现进入免疫清除期后, HBV的复制与慢性乙型肝炎病情的进展密切相关, 因此抗病毒治疗成为了控制病情进展, 改善疾病预后的一个非常重要的措施. 目前应用于临床的抗HBV药物可分为IFN-α与核苷类似物两类, 前者包括普通IFN和聚乙二醇IFN, 后者包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定以及替诺福韦酯等[22].
尽管应用于抗HBV的药物有干扰素和核苷类似物两大类, 但是目前抗病毒治疗始终不能彻底清除HBV, 而且抗病毒药物还有各自的弊端. 虽然IFN-α能够高效抑制HBV的复制并且维持病毒学应答, 但是其只对少部分患者有效; 而核苷类似物虽然也能够高效抑制HBV复制, 但是容易导致HBV的变异而产生耐药, 而且缺乏明确的停药标准, 贸然停药可能会导致病毒反弹, 加速病情的发展.
组蛋白的乙酰化调节由组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)共同完成[23]. 正常情况下组蛋白带正电, 与带负电荷的DNA紧密结合. HATs可将乙酰辅酶A上的一个乙酰基转移到组蛋白N端赖氨酸残基的ε-氨基上[24], 中和组蛋白上的部分正电荷, 使紧密结合的DNA-组蛋白结构出现松散, 有利于转录因子转入发挥转录效应. HDACs则具有相反的作用. 总的说来, 组蛋白的超乙酰化与基因转录的高活性有关, 而组蛋白的去乙酰化与基因转录的抑制有关[25-27]. 虽然被命名为组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶, 但是HATs和HDACs的作用靶点并不仅限于组蛋白. 有超过60种转录因子及其他蛋白被证实能够被乙酰化修饰, 其作用涉及到了DNA修复和复制、物质代谢、细胞骨架、细胞凋亡、蛋白折叠、细胞信号转导等[28,29].
HDACs共18个成员包括两大家族, 可分为四类. 第Ⅰ类包括HDAC1、2、3和8, 与酵母转录因子Rpd3同系. 第Ⅱ类包括HDAC4、5、6、7、9和10, 与酵母Hda1同系. 第Ⅲ类包括SIRT1-SIRT7, 是酵母sirt2蛋白的同系物. 而HDAC11由于同时具有Rpd3及Hda1的保守结构, 因此被定义为第Ⅳ类[30]. 与HDACs相比, HATs的分类目前还不十分清楚. 由于HATs在结构和功能上的多样性[31], 不像HDACs那样容易被分类. HATs大致可以被分为两类: A类HATs和B类HATs. A类HATs可过一步分为GNAT, MYST, P300/CBP, basal/general转录因子和核受体共刺激因子五个家族[32].
根据结构的不同, 组蛋白去乙酰化酶抑制剂可分为四类, 即氧肟酸盐类(hydroxamates), 苯酰胺类(benzamides), 短链脂肪酸类(short-chain fatty acids)和环多肽类(cyclic peptides)[33]. 与HDAC抑制剂相比, HAT抑制剂相对匮乏, 目前报道的HAT抑制剂主要有天然产物和人工合成物两类, 前者包括漆树酸、姜黄素、山竹醇等, 后者包括PU139、PU141、CTK7A等[34].
越来越多的研究证实, 乙酰化修饰从各个方面参与了免疫系统的调节. 在固有免疫方面, Baek等[35]研究发现, 从单核细胞分化至巨噬细胞的过程中, HDAC5的表达量增加. 而HDAC抑制剂被证实能够调节Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)及其所介导的炎症因子的表达[36,37]. IRF家族成员主要参与介导TLR信号途径被激活后Ⅰ型IFN的产生[38], HDAC抑制剂被证实可以调节人树突细胞中IRF7的表达以及IRF3和IRF8的核移位[39,40]. IRF7 DNA结合区的第92位赖氨酸可以被乙酰化而导致其结合DNA的能力受损[41]. 除对TLR信号途径具有调节作用外, 乙酰化调控还参与了对IFN信号通路的调节. 研究证实, 与配体结合后, Ⅰ型IFN受体可被乙酰化, 并导致后续的干扰素刺激基因因子的募集和乙酰化[42]. 乙酰化调控对IFN诱导的基因表达以及机体的抗病毒反应至关重要[43].
在适应性免疫方面, 乙酰化调控同样发挥着作用. DC的主要作用是摄取抗原并提呈给T细胞而激活后者, HDAC抑制剂可通过调节树突状细胞的功能而调节免疫功能[44]. HDAC抑制剂还可以使炎症基因位点去乙酰化导致炎症因子的释放而促进CD4+ T细胞的早期激活[45]. 最近研究[46]显示, HDAC抑制剂可以增加Treg细胞的数量并增强其免疫抑制作用. HDAC1和HDAC2被证实在B细胞的分化、增殖以及对炎症因子的反应过程中发挥重要作用[47].
由于乙酰化调控的免疫调节作用, 其在病毒感染过程中的作用也逐渐为人们所关注, 尤其是他在HIV持续感染过程中所发挥的作用. 潜伏性感染在HIV的持续感染程中十分重要, HDAC可以通过直接调节HIV基因整合位点的乙酰化以及间接调节非组蛋白的乙酰化来介导HIV的潜伏性感染[48]. 许多体内、外实验均证实, HDAC抑制剂可以使潜伏感染的HIV病毒重新出现复制, 这为减少或消除潜伏感染细胞, 彻底清除HIV病毒提供了可能[49]. cccDNA是在HBV的复制过程中, 病毒DNA进入宿主细胞核, 在DNA聚合酶的作用下, 两条链的缺口均被补齐, 形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子, 他在HBV的持续性感染、抗病毒治疗后HBV的反弹以及HBV的耐药过程中发挥重要作用[50]. 研究[51]显示, 与cccDNA结合的组蛋白H3/H4的乙酰化状态可调节HBV的复制, HDAC抑制剂可增加组蛋白H3/H4的乙酰化水平而促进HBV的复制. HBx被证实可以通过调节ccc DNA微染色体的乙酰化而调节HBV的复制[52].
HBV的持续复制以及其与机体之间的相互作用是导致HBV相关性肝炎、肝硬化、肝癌的最根本原因, 从HBV的慢性感染到肝癌的形成这整个过程, 乙酰化调控均参与其中, 但是乙酰化调控具体发挥什么样的作用以及其作用机制目前尚不明确. 因此深入探讨乙酰化调控在HBV慢性化感染发生过程中的作用, 为进一步了解HBV慢性化感染的发病机制, 寻求新的治疗策略提供理论基础.
乙型肝炎病毒(hepatitis virus B, HBV)感染是我国最常见的病毒性肝炎类型, 也是导致肝硬化、原发性肝细胞癌的最主要原因. 近年来, 许多研究证实, 表观遗传学及乙酰化调控在慢性肝炎、原发性肝癌的发病机制中都发挥了重要作用.
卡世全, 主任医师, 甘肃省兰州市第一人民医院消化科
慢性乙型肝炎的防治一直以来是我国公共卫生事业的工作重点. 积极探索HBV感染的慢性化机制, 及其潜在的抗病毒治疗靶位是该领域的研究热点及难点, 可为HBV慢性化感染提供了新的潜在干预治疗思路.
近期研究报道, 与共价闭合环状DNA分子(covalently closed circular, cccDNA)结合的组蛋白H3/H4的乙酰化状态可调节HBV的复制, 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)抑制剂可增加组蛋白H3/H4的乙酰化水平而促进HBV的复制. 另外, HBx被证实可以通过调节ccc DNA微染色体的乙酰化而调节HBV的复制.
本综述较系统地介绍了乙酰化调控及相关信号通路在HBV慢性化感染过程中的作用及可能机制, 可为致力于HBV慢性化感染机制及其干预治疗研究的学者提供新的思路.
HBV的持续复制以及其与机体之间的相互作用是导致HBV相关性肝炎、肝硬化、肝癌的最根本原因, 从HBV的慢性感染到肝癌的形成这整个过程, 乙酰化调控均参与其中, 但是乙酰化调控具体发挥什么样的作用以及其作用机制目前尚不明确. 因此深入探讨乙酰化调控在HBV慢性化感染发生过程中的作用, 为进一步了解HBV慢性化感染的发病机制, 寻求新的治疗策略提供理论基础.
本文结合我国防治乙型肝炎工作大局, 紧密结合临床实践, 针对乙酰化治疗的方案进行了严谨深入的分析探讨. 本文水平较高, 论点正确, 中心突出, 具有防治乙型肝炎的一些新观点、新疗法.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 湖北省
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编辑:郭鹏 电编:闫晋利
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