修回日期: 2016-05-06
接受日期: 2016-05-16
在线出版日期: 2016-06-18
线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所, 并参与细胞凋亡与增殖、核酸合成、自由基的产生等过程. 线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)由于缺乏组蛋白的保护, 缺少有效、完整的修复系统等结构特点, 很容易受到细胞氧自由基及其产物的攻击而受损引起体细胞突变, 从而导致线粒体呼吸链功能障碍而引发肿瘤. mtDNA控制区作为线粒体突变的高发区, 他的突变与肿瘤发生发展之间的关系, 一直受到国内外学者的广泛关注. 因此, 阐明mtDNA控制区突变与肿瘤之间的关系, 对肿瘤的诊断和机制研究具有十分重要的意义.
核心提示: 线粒体由于其结构上的特殊性, 较核基因组易发生突变, 其高发区域位于控制区, 本文主要对线粒体DNA控制区突变对结直肠癌、肝癌等多种肿瘤发生发展过程的影响作用进行了较为全面、详尽阐述.
引文著录: 张惠锋, 王昆华. mtDNA控制区突变与肿瘤关系的研究进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(17): 2676-2681
Revised: May 6, 2016
Accepted: May 16, 2016
Published online: June 18, 2016
The mitochondrion is the main place of cell respiration and participates in the process of cell apoptosis and proliferation, nucleic acid synthesis, and the production of free radicals. Mitochondrial DNA (mtDNA) is susceptible to the attack by oxygen free radicals and their products, and tends to develop somatic mutations, because of the lack of protection by histones and complete repair system. Somatic mutations in mtDNA will finally promote tumorigenesis. The control region of mtDNA is a region with a high mutation frequency. The association between control region mutations and tumorigenesis has attracted wide attention. Therefore, it is of great significance to elucidate the relationship between mtDNA control region mutations and tumorigenesis.
- Citation: Zhang HF, Wang KH. Relationship between mutations of mitochondrial DNA control region and tumors. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(17): 2676-2681
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i17/2676.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i17.2676
线粒体是真核细胞内的重要细胞器, 是生物氧化和能量转换等功能的主要场所, 被称为细胞的"动力工厂", 人体所需一半以上的能量均由线粒体内膜呼吸链所生产. 此外, 线粒体还参与了细胞凋亡与增殖、核酸合成、自由基的产生及信号转导调控等过程, 并在其中发挥着重要作用[1-5]. 由于线粒体结构的特殊性, 特别容易受环境中致癌物的影响造成损伤, 特别是线粒体的控制区是突变的频发区域, 易引起体细胞突变, 从而导致线粒体呼吸链功能障碍而引发肿瘤[6,7]. 因此本文将对近年来有关线粒体控制区与肿瘤关系的研究进展进行了综述, 以期为今后进一步的研究提供参考[8,9].
人类线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)是细胞核外唯一的遗传物质, 在1981年由Anderson等[10]首先成功完成了对mtDNA全序列的测定并绘制了功能图谱. 他全长约16569 bp, 呈双链闭环结构, 外环为重链, 内环为轻链, 共编码37个基因(包括2个核糖体RNA基因、22个转运RNA基因和13个蛋白编码基因)[11,12]. mtDNA的结构又可分为非编码区和编码区, 非编码区又称控制区, 包含有mtDNA重链和轻链复制的起始点和转录启动子, 负责整个mtDNA复制和转录的调控[13]. 线粒体DNA控制区约有1120碱基, 包括3个高度变异的区域, 高变区(hypervariable sequence, HVS)Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ, HVSⅠ位于mtDNA序列的16024-16365, HVSⅡ位于mtDNA序列的57-372, HVSⅢ位于mtDNA序列的438-574.
mtDNA控制区无基因编码功能, 具有较高的突变速率, 当其发生比较严重的突变时, 将导致整个线粒体功能的紊乱, 这与mtDNA控制区的特殊结构有重要关系. 首先, 几乎全部是外显子, 而没有内含子, mtDNA缺乏组蛋白的保护, 缺少有效、完整的修复系统; 其次控制区是mtDNA与线粒体内膜相接触的位置, 容易受到细胞氧自由基及其产物的攻击而受损[14]. 此外, 在mtDNA复制过程中, 控制区形成三链结构使控制区成为单链形式, 使其更易受到氧化损伤[15-17].
由于mtDNA受损而引起的肿瘤机制复杂, 其确切机制至今仍不明确. 有研究[18-21]显示当线粒体受到损伤时, 可释放促凋亡蛋白Smac/DIABLO、细胞色素C, 并与凋亡促进因子结合, 通过激活细胞凋亡通路中的Caspase9、Caspase3、Caspase6等诱导细胞的凋亡. 线粒体膜损伤的同时, 线粒体内Ca2+释放至胞内, 导致胞内Ca2+浓度增加, 从而改变线粒体膜的通透性和膜电位, 诱导细胞凋亡[22]. 线粒体作为细胞内的主要供能场所, 易产生氧自由基及过氧化氢等物质. 又因线粒体缺乏组蛋白的保护和有效的修复系统等原因, mtDNA很容易受到氧化物的损伤, 进而产生高水平的活性氧, 活性氧水平的增加可引起羟基脱氧鸟苷的贮积, 从而导致mtDNA的缺失和突变, 而mtDNA的突变又可使内源性活性氧增加, 这种恶性循环将有助于肿瘤的形成与发展[23,24]. mtDNA导致癌变的另一可能机制是通过mtDNA分子及其片段在核基因组中整合来实现的[25,26]. 当细胞内线粒体受损时, 产生大量游离mtDNA和其片段, 若此时细胞不能有效地清除游离于胞质中的mtDNA, 游离于线粒体外的mtDNA就可能整合到核基因组中, 导致信号传导功能异常, 细胞增殖分化紊乱而发生癌变[27]. 总之, mtDNA受损后可通过线粒体在细胞凋亡过程中的调节作用和基因组整合等机制, 促进肿瘤的发生.
结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一, 全球每年死于结直肠癌的患者达60万人左右, 随着我国生活水平的不断提高, 饮食习惯的改变及人口老龄化, 结直肠癌发病率与死亡率亦逐步上升, 发病率和死亡率均高于世界平均水平[28]. 近年来, 越来越多的人关注mtDNA突变与肿瘤的发生、发展的关系, 国内外许多学者对mtDNA突变与结直肠癌相关性进行了研究[29,30]. Alonso等[31]对13例结直肠癌线粒体的突变情况进行了分析, 结果发现在线粒体的HVSⅠ区的第16241和16166的2个碱基发生了转换(A:T/G:C); 而在线粒体HVSⅡ区除了第76、312碱基发生C:G/T:A转换、第93碱基发生A:T/G:C转换以外, 还在第309碱基处有C:G缺失和CC:GG插入, 因而他们推断mtDNA控制区的突变与结直肠癌有着紧密的联系. Dratman等[32]检测了40例结直肠癌患者mtDNA控制区的突变情况, 显示mtDNA控制区的突变率与对照组有显著差异, 他们推测mtDNA控制区的突变是患结直肠癌的一个高风险因素. 因此, mtDNA控制区突变与结直肠癌的发生发展有着重要的关系, 研究结直肠癌mtDNA控制区的突变为我们了解结直肠癌的发病机制提供了方向.
肝癌是一种常见的消化系恶性肿瘤, 死亡率较高, 肝癌患者常常有慢性肝病史, 特别是慢性的乙型肝炎、丙型肝炎感染史. 肝癌患者由于长时间的慢性炎症易导致氧化应急反应和活性氧的产生, 被认为是目前造成mtDNA突变的重要原因[33,34]. 由于mtDNA的结构特点导致他的损伤比核DNA更容易、更严重[35]. 因此, 国内外的许多学者认为研究肝癌中mtDNA的突变, 对研究肝癌的发生发展有着重要的意义. Lee等[36]通过直接测序对61例肝细胞癌mtDNA控制区的突变情况进行了研究, 结果发现24例有控制区的体细胞突变, 其突变类型主要为集中于C-stretch区的T-C和G-A的碱基置换, 他们认为mtDNA控制区的突变主要发生在肝癌早期, 因而可以作为预测肝癌发生的早期指标. Nomoto等[24]进行的一项关于原发性肝癌的研究中发现, 68%患者存在mtDNA控制区的突变. 大量研究[37-40]表明, mtDNA控制区的突变在肝癌的发生发展中起着至关重要标的作用.
肺癌是目前致死率最高的恶性肿瘤之一, 2012年全球肺癌新增和死亡例数位于肿瘤首位, 严重威胁着人类的生命和健康[41]. Suzuki等[42]为了研究mtDNA控制区长度和单个碱基替换的变化与肺癌之间的关系, 他们挑选了28株人肺癌细胞株和55例非小细胞肺癌作为研究对象, 对整个mtDNA控制区进行了测序, 发现在肺癌细胞株中mtDNA控制区的变异频率很高, 共有17株细胞存在mtDNA控制区序列的长度或单个碱基替换的改变; 6株细胞有多个变异存在, 平均每株细胞有6.5个变异, 95%单个碱基替换均发生在mtDNA控制区内. 在原发性非小细胞肺癌中发现11例有mtDNA控制区序列的长度改变, 这与非小细胞肺癌细胞株中发现的结果相同. 因此, 他们推测mtDNA控制区在肺癌中有很高的突变率, 但是其与临床特征之间的关系不大. 另有研究[43]发现mtDNA控制区单核苷酸遗传多态性与肺癌的发生也有重要关系.
乳腺癌作为女性最常见的肿瘤之一, 是威胁女性生命健康的主要肿瘤. 周云丽等[44]为了研究mtDNA控制区在乳腺癌发生中的作用, 他们检测了乳腺癌mtDNA控制区突变的频率和分布, 结果发现在9例乳腺癌的mtDNA控制区共发现14个新的突变位点, 其中6例在多聚胞嘧啶区(D310区)的311-313位点出现了CC或CCC删除, 因此他们认为乳腺癌mtDNA控制区是突变的高发区域, 其D310区是点突变、插入/缺失突变的热点. mtDNA控制区, 特别是D310区的改变可能与乳腺癌的发生有着密切的关系. Parrella等[45]采用直接测序法对原发性乳腺癌mtDNA的突变频率和位点进行了研究, 结果发现在乳腺癌mtDNA控制区的303-315(D310区)位点多聚C区有插入和缺失的存在, 因而他们推测乳腺癌mtDNA控制区的突变与乳腺癌的发生有着重要关系.
线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所, 由于其控制区具有特殊的结构, 导致mtDNA控制区易受外界环境的改变而产生结构上的改变, 与肿瘤的发生发展有着密切关系, 目前已经得到国内外众多学者的研究证实. 但是, mtDNA控制区的突变与肿瘤发生的确切机制尚不清楚, 他的突变是否可以作为诊断肿瘤的早期指标等等这些问题, 亟待我们进一步的深入研究.
线粒体是细胞的"动力工厂", 人体所需一半以上的能量均由线粒体内膜呼吸链所生产, 由于线粒体具有结构的特殊性(几乎全部是外显子, 而没有内含), 特别容易受环境中致癌物的影响造成损伤, 特别是线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)控制区是突变的频发区域, 易引起体细胞突变, 从而导致线粒体呼吸链功能障碍而导致肿瘤. 因此, 研究mtDNA控制区的突变对大家认识肿瘤具有重要意义.
朱小三, 主治医师, 厦门大学附属成功医院消化内科; 陈思曾, 教授, 主任医师, 福建医科大学附属第一医院胃肠外科; 陈淑珍, 研究员, 博士生导师, 中国协和医科大学•中国医学科学院医药生物技术研究所肿瘤室
目前国内外学者对mtDNA控制区研究已经取了一定的成果, 但是线粒体是通过何种方式促进肿瘤的发生发展, 其具体机制尚不清楚, 亟待大家进一步研究.
mtDNA控制区无基因编码功能, 具有较高的突变速率, 当其发生比较严重的突变时, 可促进肿瘤的进展. Alonso等对13例结直肠癌线粒体的突变情况进行了研究, 结果发现在线粒体的HVSⅠ、Ⅱ区有碱基的转换、缺失以及插入存在, 因而他们推断mtDNA控制区的突变与结直肠癌有着紧密的联系.
本文主要针对mtDNA控制区突变与肿瘤发生发展之间的关系进行了较为全面、深入的总结. 详细阐述了mtDNA控制区与肿瘤之间的重要关系.
mtDNA控制区是线粒体突变的高发区域, 目前研究结果表明不仅在消化系肿瘤中存在大量mtDNA控制区变异, 而且在肺癌、乳腺癌等多种肿瘤也存在. 因而对mtDNA控制区突变的研究, 为研究肿瘤提供了新的思路.
mtDNA: 呈双链闭环结构, 外环为重链, 内环为轻链, 共编码37个基因, 是细胞核外唯一的遗传物质, 因缺乏组蛋白的保护和有效完整的修复系统, 较核基因组易受到外环境改变而发生突变.
本文针对mtDNA控制区突变与肿瘤的关系, 特别是与消化系肿瘤的关系进行了较为深入、详尽的描述, 书写流畅, 具有一定的科学性、创新性和可读性.
编辑:于明茜 电编:都珍珍
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