文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2016-06-18; 24(17): 2642-2646
在线出版日期: 2016-06-18. doi: 10.11569/wcjd.v24.i17.2642
复发性口腔溃疡口腔病毒组失调机制的研究进展
陈杰, 丁维俊
陈杰, 丁维俊, 成都中医药大学基础医学院 四川省成都市 610075
陈杰, 副主任医师, 主要从事中药复方与微生态调控方面的研究.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 81573727.
作者贡献分布: 陈杰负责文献查阅, 分析总结文献内容, 撰写综述性文章; 丁维俊负责论文的修改、润色.
通讯作者: 丁维俊, 教授, 610075, 成都市金牛区十二桥路37号, 成都中医药大学基础医学院. dingwj123@163.com
收稿日期: 2016-04-15
修回日期: 2016-05-13
接受日期: 2016-05-23
在线出版日期: 2016-06-18

复发性口腔溃疡(recurrent aphthous ulcer, RAU)是临床最常见的口腔黏膜疾病, 其病因复杂, 具体发病机制仍不十分清楚. 临床缺乏特异性治疗方法. 随着口腔微生态学的不断发展, 口腔微生物群失调作为RAU重要发病机制, 逐渐受到重视. 目前口腔菌群失调的研究已取得一定进展, 但作为口腔微生物群落的重要成员-病毒组的研究尚欠深入. 近年来随着病毒宏基因组学在医学领域的强势介入及高通量测序技术的迅猛发展, 口腔病毒组学逐渐成为继细菌组之后又一个研究热点, 不断取得突破性进展.

关键词: 复发性口腔溃疡; 微生态失调; 病毒组

核心提示: 复发性口腔溃疡病因复杂, 发病机制还不清楚, 缺乏特异性治疗方法. 口腔微生态学的不断发展及病毒宏基因组学在医学领域的迅猛发展, 口腔病毒组学逐渐成为继细菌组之后又一个研究热点.
引文著录: 陈杰, 丁维俊. 复发性口腔溃疡口腔病毒组失调机制的研究进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(17): 2642-2646
Mechanism of oral virome imbalance in recurrent aphthous ulcer
Jie Chen, Wei-Jun Ding
Jie Chen, Wei-Jun Ding, Fundamental Medical College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, Sichuan Province, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81573727.
Correspondence to: Wei-Jun Ding, Professor, Fundamental Medical College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 37 Shierqiao Road, Jinniu District, Chengdu 610075, Sichuan Province, China. dingwj123@163.com
Received: April 15, 2016
Revised: May 13, 2016
Accepted: May 23, 2016
Published online: June 18, 2016

Recurrent aphthous ulcer (RAU) is the most common oral mucosal disease with complex etiology. Since its pathogenesis is still not completely clear, specific clinical treatment is lacking. With the continuous development of oral micro-ecology, oral microbial population imbalance as an important pathogenesis of RAU is gradually recognized. At present, the research of oral flora imbalance has made some progress, but as the largest member of the oral microbial community, the research of the virome is still under development. In recent years, the rapid development of macro virus genome science and high throughput sequencing technology has led to a breakthrough in oral virome.

Key Words: Recurrent aphthous ulcer; Micro-ecological imbalance; Virome
0 引言

复发性口腔溃疡(recurrent aphthous ulcer, RAU)又称复发性阿弗他溃疡, 患病率高达20%, 居口腔黏膜病首位[1]. 其发病原因复杂, 与感染、微循环障碍、微量元素缺乏、免疫功能异常、内分泌失调等多种因素有关, 但其确切病因及发病机制至今不明. 因此, RAU病因学研究是该领域研究的主要热点之一. 随着口腔微生态学的不断发展, 口腔微生态失调作为RAU的发病机制的研究, 越来越受到国内外学者的重视. 随着病毒宏基因组学在医学领域显示的巨大优越性, 口腔病毒组的研究也有了进一步深入. 本文拟从RAU的口腔微生态失调机制的相关研究进展作一综述.

1 病毒组对人体健康与疾病的贡献, 正处于深入认识之中

病毒是寄居于人体细胞及体内外细胞型微生物内的微小生命体. 健康人体内外生存着各种病毒群落, 习称为病毒组. 传统上, 将病毒与感染性疾病、肿瘤等直接相关联. 但是, 随着大量病毒在空气、土壤、海水及人体内外的发现, 人们逐步认识到病毒群落是健康机体必不可少的组分[2]. 越来越多的研究发现, 病毒是地球上含量最丰富、进化最迅速的生命形式[3], 对包括人类在内的地球所有生命体的健康与疾病均至关重要. 病毒对人体生理机能的影响, 远超引起感染性疾病[4]. 健康人体内外生存着大量的病毒粒子, 不仅口腔、胃肠道、呼吸道等与外界相通的腔道存在大量病毒[5], 病毒还可穿过黏膜屏障进入血液并繁殖, 对人体健康与疾病进程产生复杂而深远的影响[6]. 人体免疫状况与动态变化过程不断地"塑造"着病毒组基本结构[7,8], 而病毒组又反过来多途径影响机体免疫功能[9]. Ⅰ型糖尿病、炎症性肠炎等复杂性疾病都涉及黏膜病毒轻度感染[10,11]. 部分肥胖或体质量过度增长人群感染腺病毒SMAM-1和Ad-36的比例显著增加, 这些病毒感染与肥胖者脂肪细胞功能异常及脂肪堆积密切相关[12]. 病毒组同细菌菌群、真菌菌群一样, 实际上均是正常微生物组的一部分. 病毒组至少包括三个方面: (1)感染宿主细胞的病毒: 乃认识较早的"传统"类型的病毒; (2)染色体片段: 约占人类染色体20%, 乃病毒与人类长期协同进化的结果; (3)感染人体内外微生物的噬菌体: 数量庞大, 功能多样. 噬菌体以人体微生态系统之中的细菌、真菌为寄生对象, 是组成人体病毒组的主要成分; 因此, 病毒组之中的噬菌体群落通过调控细胞型微生物生长与生理功能, 对人体微生态系统产生深远的影响, 从而间接调控人体多方面的生理功能. 概言之, 病毒组不仅可以引起感染性疾病, 同时也是与人体共同进化的遗传物质, 起着调节人体免疫、维持微生态平衡、调控代谢等作用, 对人体健康与疾病有深刻影响.

2 RAU与口腔病毒组失调

口腔微生态环境结构复杂, 微生物种类十分丰富. 口腔可划分为唇、舌、颊、腭、牙、牙龈、牙槽骨、龈沟及唾液等微生态区. 不同微生态环境的温度、湿度、营养源、应力、酶含量、pH值、氧气浓度等差别悬殊, 加之口腔溃疡、牙周炎、牙髓病、龋齿、磨损、义齿等干扰, 导致口腔不同部位差别悬殊的微生物群落. 口腔微生物群包括细菌组、真菌组、病毒组等几部分[13], 各种微生物群在口腔不同部位保持动态平衡状态, 构成了人类最复杂的微生态系. 口腔微生物群的平衡或失调状况, 与宿主的健康和疾病关系密切.

在口腔微生态系统中, 病毒组是最为丰富的成员. 同细菌菌群一样, 正常病毒群对人体健康与疾病进程产生复杂而深远的影响[14]. 著名跨国生命科学研究团队: 国际基因组计划(HMP)课题组在Illumina高通量测序平台分析了从102例志愿者采集的口腔(包括唾液、舌背、龈下、龈上与喉部)等部位共706个样本, 发现每位受试者平均检测出5.5个病毒属, 包括hearpes viruses, papillomaviruses, polyomaviruses, adenoviruses, anelloviruses, parvoviruses和circoviruses; 同时发现, 每个受试者都有一个独特的病毒谱, 并且在1年检测期内基本稳定[15], 与饮食密切相关[16]. 口腔病毒组一般分为2类, 细菌寄生者(常称为噬菌体)相对含量较高, 真核细胞寄生者(病毒)较少[17]. Ding等[18]发现口腔病毒组十分复杂, 除了少数人体细胞寄居性病毒, 口腔存在Siphoviridae, Myoviridae, Podoviridae等大量的噬菌体[19]. 噬菌体以人体微生态系统之中的细菌、真菌等微生物为寄生对象, 是组成人体病毒组落的主要成分. 唾液、龈菌斑的病毒组都以噬菌体为主[17-20]. 绝大部分口腔病毒及噬菌体可通过转导、溶原性转换、裂解等方式进入细菌, 起着调控口腔细菌种类、数量与功能[21], 协助机体清除各种病原体, 调节人体免疫功能, 调控人体代谢等作用[22-26]. 因此, 口腔病毒组失调势必导致口腔菌群失调, 口腔菌群失调引起口腔微生物群落异常[27]与口腔黏膜免疫失调, 进而引发黏膜炎症从而形成溃疡[25-28]. 口腔病毒组既与口腔疾病相关, 又密切反映胃肠道、呼吸道、神经、内分泌病理状况[29-31], 尤其是全身性免疫与代谢性功能紊乱. 不断积累的研究数据表明, 口腔病毒组与性别、年龄、营养和疾病状况密切相关, 每个受试者都有一个独特而稳定的口腔病毒谱[32], 可望用于相关疾病的诊断、治疗与疗效评价. 因此, 口腔病毒组失调, 是RAU重要的生物学基础与病理结果之一. 目前RAU患者口腔病毒组的研究尚处于起步阶段, 亟需进一步深入研究.

3 病毒组学与口腔微生态研究
3.1 口腔病毒组在人体病毒组研究领域处于领先地位

由于口腔病毒组具有易于观察、便于取材、创伤微小等优势, 其研究处于领先水平. 口腔病毒组与性别、年龄、营养和疾病状况密切相关, 具有高度的个体性, 故可望用于相关疾病的诊断、治疗与疗效评价[33]. 口腔存在大量的噬菌体, 对口腔细菌群数量与功能进行多方面调控, 是口腔微生态的重要调控与驱动力量. 因口腔病毒能够激发宿主免疫应答, 他具有塑造宿主口腔免疫、调控病理进程、参与发病机制等重要功能[34]. 探索口腔病毒组功能及其与人体生理机能及病理状态的联系, 对相关疾病防治将起到不可估量的作用[32,33].

3.2 病毒宏基因组学是一种全新的病毒研究方法

病毒宏基因组学(viral metagenomics)是在宏基因组学研究基础上, 结合病毒分子生物学检测技术而兴起的新学科, 其在医学领域显示了巨大的优越性[35,36]. 他不依赖于效率低下、宿主依赖性强、危险性高的传统病毒分离培养方法, 而直接通过高通量测序与生物信息学分析, 完整揭示特定微环境或特定个体的所有病毒种类及其活性[37,38]. 该方法学平台极大地丰富了对人、动物、植物和环境病毒组落的认识, 提供了有效、快速的疾病诊断和未知病原体的鉴定途径[39].

3.3 高通量测序技术是当前病毒宏基因组学研究的主流技术

以Roche 454、ABI Solid、Illumina Solexa为代表的第2代高通量测序法, 业已在人类基因组学领域取得重大成功, 大大地拓展了人们对新病毒发现和病毒变异检测的手段, 成为了解病毒-宿主之间相互作用的强大工具[40-45]. 而在测序结果的生物信息学挖掘方面, 多基于目前国际较公认的专用于病毒宏基因组分析的Metavir数据库, 通过自动构建的系统树探索病毒的多样性, 通过稀疏曲线评估基因丰度, 使用序列的相似性跟其他病毒组执行交叉对比, 是一个全面分析病毒组构成、丰度、变异的平台[46,47]. 基于高通量测序技术的病毒宏基因组学研究平台, 还存在价格相对昂贵、使用样本量较大、假阳性率相对较高等不足, 而精确度极高的定量PCR技术, 恰好弥补了这些缺陷. 两者已发展成为具有良好互补性的病毒组研究策略[48].

4 结论

RAU病因复杂, 相关研究已经取得较大进展, 但其病因尚未完全明了. 口腔微生态失调作为RAU的发病机制之一, 越来越受到国内外学者的重视. 目前口腔菌群失调的研究已取得一定进展, 但作为口腔微生物群落最大的成员: 病毒组的研究尚欠深入. 随着病毒宏基因组学在医学领域显示的巨大优越性, 以及高通量测序法在病毒组学研究领域的迅速推广, 口腔病毒组的研究也有了进一步深入研究的技术支撑. 故以口腔病毒组为研究切入点, 探讨RAU的核心分子病理学机制, 深入揭示RAU的微生态学内涵, 对全面弄清RAU发病机制, 更好地指导临床治疗具有重要的意义.

评论
背景资料

复发性口腔溃疡(recurrent aphthous ulcer, RAU)病因复杂, 缺乏特效疗法. 故相关病因学研究是其研究热点. 口腔微生物群失调作为RAU重要发病机制, 逐渐受到重视.

同行评议者

江学良, 教授, 主任医师, 中国人民解放军济南军区总医院消化科

研发前沿

目前RAU口腔菌群失调的研究已取得一定进展, 但作为口腔微生物群落最大的成员: 病毒组的研究尚欠深入, 亟待进一步研究.

相关报道

Ding及Willner的研究发现: 口腔病毒组的主要组成成分十分复杂且相对稳定, 并发现每个受试者都有一个独特而稳定的口腔病毒谱, 有望用于相关疾病的诊断、治疗与疗效评价.

创新盘点

本文重点提出了口腔病毒组失调在RAU发病机制中的作用.

应用要点

以口腔病毒群为研究切入点, 探讨RAU的核心分子病理学机制, 深入揭示RAU的微生态学内涵, 对全面弄清RAU发病机制, 更好地指导临床治疗具有重要的意义.

名词解释

病毒组: 健康人体内外生存着各种病毒群落, 习称为病毒组; 病毒宏基因组学: 是在宏基因组学研究基础上, 结合病毒分子生物学检测技术而兴起的新学.

同行评价

本文综述了复发性口腔溃疡口腔病毒组失调机制研究进展, 有一定的科学意义.

编辑:于明茜 电编:都珍珍

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