修回日期: 2016-03-31
接受日期: 2016-04-06
在线出版日期: 2016-06-18
弥漫型胃癌是胃癌Lauren病理分型的一种, 其恶性程度高, 易发生转移, 在我国发病率呈逐年上升趋势, 成为严重威胁人类健康的重要疾病类型. 目前, 该病治疗仍然非常困难, 很难获得满意疗效, 因此近年来国内外对弥漫型胃癌研究较多, 其治疗效果及预后等均有所改善. 本文在阅读大量相关中外文献基础上从流行病学、诊断治疗、生物学行为的变化、影响疗效及预后的因素等多个方面对弥漫型胃癌进行系统阐述, 在此基础上对目前该病诊断治疗过程中存在的问题及争议进行讨论, 以方便对其开展进一步研究, 并对相关临床工作提供帮助.
核心提示: 弥漫型胃癌是胃癌Lauren分型的一种, 其发病年龄低, 细胞分化程度低, 呈弥漫性生长, 多为低分化癌、印戒细胞癌、未分化癌. 发病率上升且治疗效果差. 目前放疗、免疫治疗等均是研究热点. 本文对此做综述, 并分析、讨论.
引文著录: 陈刚, 焦作义. 弥漫型胃癌治疗的挑战和思考. 世界华人消化杂志 2016; 24(17): 2608-2616
Revised: March 31, 2016
Accepted: April 6, 2016
Published online: June 18, 2016
Diffuse gastric cancer, which has a high degree of malignancy and is metastasis-prone, is a pathological type of Lauren classification. The incidence of diffuse gastric cancer shows an increasing trend in China, and it greatly threatens the human health. There have been many studies on diffuse gastric cancer, and its treatment and prognosis have been improved to some extent. In this paper, we systematically describe diffuse gastric cancer with regard to its epidemiology, diagnosis, biological behavior, and factors affecting the treatment and prognosis, and discuss problems and disputes in current diagnosis and treatment, with an aim to provide convenience for the further research and help for clinical work.
- Citation: Chen G, Jiao ZY. Challenge and thought on treatment of diffuse gastric cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(17): 2608-2616
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i17/2608.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i17.2608
弥漫型胃癌是胃癌Lauren分型的一种病理类型. 近年来在我国发病率呈上升趋势, 其细胞分化程度低、恶性程度高、病灶呈弥漫性分布、易发生浆膜及远处脏器转移, 明确诊断时多处于晚期, 较其他类型胃癌相比预后极差. 该病多发于中青年群体, 对公共健康水平影响恶劣, 目前国内外对其流行病学、发病机制、生物学行为变化、治疗方案、预后等多方面均有较多研究, 但其治疗效果及预后较前并没有明显的改善. 鉴于此, 本文对既往国内外研究及文献报道进行综述, 并结合临床实践经验陈述自己的观点, 分析弥漫型胃癌治疗的现状及面临的挑战, 以期对未来的研究提供帮助.
弥漫型胃癌是胃癌Lauren分型的一种. 1965年Lauren根据胃癌的组织结构并结合其生物学行为, 将其分为肠型、弥漫型、混合型及未分类型, 被称为Lauren分型[1]. 弥漫型胃癌起源于胃固有黏膜, 细胞分化程度低, 呈弥漫性生长, 对应的世界卫生组织(World Health Organization, WHO)分型为低分化癌、印戒细胞癌、未分化癌. 发病率呈上升趋势[2-4].
Humar等[4]研究表明癌细胞位置上靠近胃单元的增殖区, 表明增殖区是弥漫型胃癌的发生部位, 而该部位恰是胃干细胞定居部位, 提示弥漫型胃癌可能是一种干细胞疾病. 与其他Lauren分型胃癌相比, 瘤体在胃内位置分布、浸润深度、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染率等方面差异无统计学意义, 在平均发病年龄、淋巴结转移数上差异显著, 弥漫型胃癌的平均年龄小于肠型胃癌, 平均年龄为58.72岁±11.48岁, 无转移淋巴结数的弥漫型胃癌少于肠型胃癌[5]. 弥漫型胃癌多见于中青年女性[6,7], 国内各民族间发病率无明显差异, 其侵袭度高, 预后较差, 易发生浆膜侵犯如腹膜转移, 早期出现淋巴结转移和远处脏器转移[8,9], 但脉管侵犯少见, T3-4期患者明显多于T1-2期患者[10]约占61.6%[11]. 结合国内外相关研究分析可得, 弥漫型胃癌约占国内胃癌患者的50%, 与日本比例相近[12]. 学术界认为弥漫型胃癌受遗传因素影响大, 而环境因素影响较小. 弥漫型胃癌患者尚未发现已知的癌前病变, E-钙黏蛋白基因的变异[13]和表观遗传的基因沉默可能是导致弥漫型胃癌发生的关键原因[14], 也有人认为其女性多发的特点与女性激素相关[15]. 部分弥漫型胃癌患者表现出家族聚集性和遗传性, 称之为遗传性弥漫型胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, HDGC), 该类患者常伴有乳腺癌、前列腺癌. Koea等[16]研究显示, 美国19%青年型胃癌患者具有家族遗传史, 研究[17]显示青年型胃癌患者中78.6%为弥漫型胃癌. 典型的HDGC大体标本外观多呈"革囊胃", 这些患者应该定期进行内镜筛查.
与其他类型胃癌相同, 胃镜检查并活检是术前明确诊断的主要依据. 胃镜活检对胃癌Lauren分型的术前诊断有重要的临床价值. 有研究[18,19]表明胃镜病理标本弥漫型胃癌为74%-75%, 胃镜活检对胃癌Lauren分型术前诊断的符合率为79.38%, 基本与术后病理标本保持一致.
胃癌的治疗已从单一模式进入到多学科规范化、个体化的治疗模式. 目前, 手术仍是治疗胃癌最有效、治愈率最高的主要手段. 但据报道[20,21]根治性手术后仍有60%左右的局部复发率, 因此化疗是胃癌极其重要的治疗手段, 围手术期化疗、放疗、化放疗也是肿瘤全面治疗方案的重要组成部分.
Lauren分型对胃癌治疗等起着至关重要的作用. 胃癌手术切除的合理范围取决于肿瘤大小、位置、浸润深度、淋巴结转移数目及其Lauren分型. 术前明确Lauren分型对手术方案的选择有重要影响. 弥漫型胃癌的浸润可超过肉眼癌灶边界数厘米, 所以弥漫型胃癌所需切除的范围相对较大, 切缘距癌灶边缘约8-10 cm[20].
吻合术式的选择取决于肿瘤部位、大小、浸润范围等因素, Vauhkonen等[22]报道提示Lauren分型与肿瘤部位有关, 肠型胃癌常见于胃窦部, 弥漫型胃癌常见于全胃, 提示Lauren分型可能用于指导吻合术式的选择. 但目前少有报道关于Lauren分型与肿瘤部位及Lauren分型与吻合术式的关系, 且有研究[23]提示Lauren分型与肿瘤部位、肿瘤体积、肿瘤长径、浸润范围等因素均无显著性相关.
5-氟尿嘧啶(5-fluorouridine, 5-Fu)是一线化疗方案中的经典和基础药物. 随着一些新药的不断研发及广泛应用于临床, 如紫杉醇类及伊立替康、铂类、赫赛汀等化疗药物、分子靶向药物的应用及肿瘤放射治疗学的快速发展, 使胃癌缓解率得到了明显的提高, 生存质量得到改善. 弥漫型胃癌对FOLFOX化疗方案的敏感性有很多研究[24-26]. Liu等[25]和Macdonald等[27]研究表明肠型胃癌中Bax表达率明显高于弥漫型胃癌及低分化胃癌. Bax基因高表达胃癌可能对含奥沙利铂方案更敏感. 以奥沙利铂、5-Fu为基础的FOLFOX化疗方案可能对高表达Bax基因的肠型胃癌具有更好的疗效. Oblak等[28]研究结果认为肠型胃癌与弥漫型胃癌的5年生存率和总生存率均无明显差别, 造成这种差异的原因尚无合理解释. Ema等[29]研究表明弥漫型胃癌患者的5年无复发生存率为78.3%, Takiuchi等[30]研究结果表明总完全缓解率为46.7%. 近年多项研究[31-33]表明不同Lauren分型对于不同的化疗药物疗效差异较大, 同种药物对不同的分型疗效亦有差异.
免疫酶标Ki67和CDX2在不同Lauren分型中的表达差异为不同类型胃癌的个体化治疗提供了依据[31], 更进一步说明Lauren分型的重要性, 可指导治疗决策并预测疗效. VEGF阳性对化疗的疗效有明显的影响, Grigore等[32]研究表明弥漫型胃癌可能由于其表达更多的VEGF基因, 从而使得5-Fu类化疗药物的敏感性更好.
伊立替康对不同Lauren分型胃癌亦有不同的效果. Narahara等[33]结果表明对于弥漫型胃癌伊立替康联合S-1更有效果, 而对于肠型胃癌患者来说比单用进口替吉奥更有效果. 弥漫型和混合型胃癌患者行根治术后接受"替吉奥+铂类"为术后辅助化疗方案有更多生存获益.
紫杉醇类药物对不同Lauren分型的胃癌呈现不同疗效. Yamaguchi等[34]研究结果表明弥漫型胃癌无完全缓解患者, 客观缓解率为36%. Emi等[35]研究结果显示弥漫型胃癌患者的客观缓解率22.5%. 上述结果表明以紫杉醇为基础的一线化疗方案似乎在弥漫型胃癌中疗效更好.
ToGA研究32显示曲妥珠单抗联合化学治疗将晚期胃癌患者的中位总生存期延长至1年以上, 建立了HER-2阳性晚期胃癌的标准治疗. 该研究还表明曲妥珠单抗联合化学治疗仅对肠型胃癌患者获益, 提示弥漫型胃癌HER-2过表达者无法从卡培他滨、顺铂方案联合曲妥珠单抗治疗获益.
采用腹腔热灌注化疗治疗弥漫型胃癌术后患者有较好的临床效果, 分析其原因: (1)高浓度抗癌药物直接作用于癌细胞, 同时腹膜的屏障作用延长了药物作用时间; (2)腹腔内的化疗药物主要经门静脉循环进入肝脏、腹膜后淋巴结, 预防局部转移[36]; (3)癌细胞对热耐受性低, 43 ℃就可以致癌细胞凝固坏死[37]; (4)高温可提高药物对癌细胞渗透性, 增强对癌细胞的杀伤力[38]; (5)循环冲洗使腹腔内癌细胞随机械循环液被冲刷脱落随引流液排出[39].
弥漫型胃癌的发病与遗传因素有关, 且无明确的癌前病变, 故一般预防措施对预防弥漫型胃癌似乎无明确意义. 但有研究表明炎症形成的早期根除H. pylori可能是防止弥漫型胃癌形成的有效措施之一[40].
弥漫型胃癌瘤细胞常呈小圆形, 单细胞索状、不完整腺状或网状结构, 散在于胃壁内, 无或只有少量腺体形成[47-49]有时可见少量间质黏液, 有时可伴有明显间质纤维结缔组织增生.
E-cadherin由CDH1基因编码, 介导同种细胞间的相互连接. 其功能丧失和细胞间黏附功能破坏可能会导致细胞逃避生长控制, 从而使弥漫型胃癌患者发生淋巴结及远处转移. E-cadherin在胃癌中的异常表达率高达42.03%, 其异常表达率在弥漫型胃癌组显著高于肠型胃癌组, 在家族性弥漫型胃癌患者当中发生率更高[50], 与性别、年龄、Borrmann分型、WHO组织学分型、浸润深度及淋巴结转移均不相关, 且E-cadherin的异常表达与胃癌的Lauren分型相关, 分化低、侵袭转移能力强的弥漫型胃癌中的E-cadherin异常高表达. 检测CDH1基因及钙黏连蛋白的表达情况可能有助于家族遗传性弥漫型胃癌的早期诊断, 有报道[51]建议对此类人群实施预防性胃切除术.
HER-2表达的蛋白具有酪氨酸激酶活性, 是表皮生长因子受体家族成员. HER-2蛋白在细胞生长、分化、增殖以及在肿瘤细胞侵袭转移的过程中具有重要的作用. HER-2的扩增在胃癌中有选择性[52], 管状腺癌HER-2阳性率显著性高于其他类型, 中、高分化胃癌HER-2阳性率明显高于低分化胃癌. 对应于Lauren分型, 肠型胃癌HER-2阳性率高于混合型和弥漫型. HER-2过表达与浸润深度、淋巴结转移及预后均无关.
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、P53、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在肠型与弥漫型中的阳性率没有统计学意义, 说明肠型与弥漫型癌细胞在增殖和基因突变方面没有明显区别. 高分化腺癌CA199水平较印戒细胞癌明显升高, 相对应于Lauren分型肠型胃癌血清CA199水平明显高于弥漫型胃癌.
CDX2表达与胃癌分化程度呈正相关[53], 反应在Lauren分型中表现为肠型胃癌中的阳性率明显高于弥漫型胃癌和混合型胃癌[54,55], 而与淋巴结转移和TNM分期呈负相关, 可作为肠型胃癌的标志物之一.
Ki67基因位于10号染色体, 编码产物分布于细胞核, 其表达活性可反映肿瘤增殖情况. 易伟等[56]的研究发现, Ki67的阳性表达率与胃癌的组织类型无关, 而刘伟等[57]则认为肠型胃癌的阳性表达率要高于弥漫型胃癌, 高、中分化胃癌高于低、未分化胃癌. 说明虽然弥漫型胃癌的分化较低, 预后较差, 其癌细胞的增殖并不比肠型胃癌活跃, 而低分化腺癌肿瘤细胞增殖最活跃.
MSI在不同病理类型中阳性率有明显差别. Sarbia等[58]的研究发现微卫星不稳定在肠型胃癌中阳性率为13%-16%, 而在弥漫型胃癌中仅0-6%, 伴MSI的胃癌预后较好. FSP-1/S100A4在胃癌中的阳性表达率显著高于正常胃黏膜、肠上皮化生和异型增生, 且胃癌FSP-1/S100A4的阳性表达与胃癌的Lauren分型、浸润深度相关, 与性别、年龄、Borrmann分型、WHO组织学分型及淋巴结转移均无显著相关性[59]. Hara等[60]发现, 在弥漫型胃癌中K-sam基因扩增与肿瘤的进展和转移有一定关联.
Weaver等[61]做了一个关于ZIP4的Meta分析, 发现ZIP4在胃癌中的表达存在明显降低, 徐志远等[62]的研究结果显示, 弥漫型胃癌发生率高, 因此推测ZIP4表达下降可能影响患者生存率. CD44v6在肠型胃癌中的表达率显著高于弥漫型胃癌, 与国外研究结果相一致[63,64], 其表达与胃癌浸润深度, TNM分期和淋巴结转移均有关. 在淋巴结转移灶中均可检出CD44v6呈高表达. 提示CD44v6高表达可能与胃黏膜上皮细胞的恶性转化及胃癌转移相关[65,66].
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-9在肠型胃癌中的阳性表达率显著高于弥漫型胃癌[67]. 前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)在肠型胃癌组织中新生血管表达明显高于弥漫型胃癌, 在有血管侵犯的胃癌组织中新生血管表达高于无血管侵犯者, 而与浸润深度、淋巴结转移和淋巴管侵犯均无关. PSMA可能是一种比较特异的新生血管标志物, 将成为一种胃癌治疗的新靶点.
转录抑制因子Snail在弥漫型胃癌细胞系中高表达[68]. PTEN蛋白在弥漫型胃癌组织中低表达, 其表达下调与肿瘤浸润深度、TNM分期和脉管浸润有关. p-AKT蛋白表达与Lauren分型无关, 但与淋巴结转移有关[69].
另有研究表明Lauren分型中肠型胃癌的平均血红蛋白水平低于弥漫型和混合型胃癌, 但无统计学差异[70].
Lauren分型是以组织形态结构和细胞生物学特性为基础的, 不同Lauren分型的胃癌其形态结构和生物学行为、流行病学、分子机制等均不相同. 根据Lauren分型标准将胃癌分为肠型、弥漫型和混合型胃癌. Lauren分型标准简便明了, 可重复性高, 更能反映胃癌患者的性别比例及年龄分布. 免疫酶标Ki67和CDX2的表达差异为个体化治疗提供依据, 血清CA199水平差异对胃癌的早期诊断有重要意义. 胃镜活检对胃癌Lauren分型的术前、术后诊断符合率可达80%, 对手术治疗有重要的临床价值. 因此Lauren分型在胃癌病理诊断中占有重要地位.
弥漫型胃癌是胃癌Lauren分型的一个主要类型, 有报道弥漫型胃癌占胃癌总数的近一半, 多发于青年女性, 细胞分化程度差, 呈弥漫性生长, 易发生腹膜转移和淋巴结转移, 预后差. 其发病受遗传性因素影响大, 受环境因素影响较小, 呈现出一定的家族聚集性, 是青年胃癌的主要类型. 结合弥漫型胃癌上述特点, 目前胃癌相关治疗方案疗效欠佳, 因其多见于青年人群, 因此对家庭、社会影响较大, 加重了社会负担. 因此在胃癌相关研究中应加强这一方面的研究.
弥漫型胃癌的治疗方案同其他胃癌治疗相类似, 均包括手术治疗和放疗、化疗等方面, 近年来又兴起生物治疗如免疫治疗. 因弥漫型胃癌多呈弥漫型生长, 且易发生腹膜和淋巴结转移, 故手术方式多以根治性全胃切除为主, 淋巴结清扫对获得手术的根治性效果是非常重要的. 当有其他脏器转移且无明显手术禁忌时可考虑行联合脏器切除术, 但术前应充分评估转移病灶情况及患者对手术的耐受能力, 切忌开展不能提高患者生活质量、延长存活时间的手术. 手术过程中应明确病灶边界及潜行浸润边界, 当病灶面积较大时切不可强求胃部分切除, 切缘距瘤体边缘应>10 cm, 否则易造成肿瘤残留而不能保证手术效果.
对于弥漫型胃癌, 手术后化疗是至关重要的. 不同类型胃癌对不同药物反应不同. 免疫酶标Ki67和CDX2的表达差异为不同类型胃癌的个体化治疗提供了依据. 5-Fu是一线化疗方案中的基础药物, 伊立替康联合S-1对于弥漫型胃癌效果更可靠. 卡培他滨、顺铂方案联合曲妥珠单抗对弥漫型胃癌无明显优势. 近年来新出现的胃癌免疫治疗对胃癌的预后产生了较大的影响, 其主要是通过增强免疫系统杀灭肿瘤的能力来治疗肿瘤, 即通过刺激肿瘤特异性免疫应答, 阻断免疫抑制信号通路, 进而增强抗肿瘤免疫来治疗肿瘤, 目前常用的细胞有树突状细胞(dendritic cells, DC)、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer, CIK)、自然杀伤细胞(nature killer, NK)等. 该治疗操作简便、无需住院是其优势, 但治疗技术要求高、费用高, 还没有得到普遍应用.
如前所述, 术前Lauren分型对胃癌的手术治疗及化疗均有极为重要的指导意义. 因此在胃癌术前准备过程中应明确其Lauren分型. 胃癌常用诊断手段包括胃镜并活检、影像学检查、分子水平检查等, 目前结合相关资料在术前确定Lauren分型是完全可行的. 在明确分型基础上采取最有效的手术、化疗方案, 将最大程度上提高疗效, 改善预后, 延长存活时间, 提高生活质量.
尽管国内外对弥漫型胃癌有很多研究, 但由于弥漫型胃癌分化程度差、易于转移等自身特点导致了目前其治疗效果仍不满意, 在很多方面需要进一步加强研究. 肿瘤分期对治疗效果影响巨大, 而弥漫型胃癌诊断时多处于晚期, 故如何进一步提高胃癌的早期诊断率是未来研究的一项重要任务; 目前术前、术后病理Lauren分型的符合率仍需进一步提高. 弥漫型胃癌分子水平的研究对指导治疗尤其是化疗药物的选择有重要意义, 因此需要对瘤细胞的表达产物开展更深入、更广泛的研究. 另外, 免疫治疗是胃癌治疗的新手段, 仍有很多方面需要补充、完善, 对其研究、应用应有足够的重视.
弥漫型胃癌近年来在我国发病率呈上升趋势, 已有研究表明其细胞分化程度低、恶性程度高、病灶呈弥漫性分布、易发生浆膜及远处脏器转移, 较其他类型胃癌相比预后极差. 多发于中青年群体, 对公共健康水平影响恶劣, 目前国内外对其流行病学、发病机制、生物学行为变化、治疗方案、预后等多方面均有较多研究, 但其治疗效果及预后较前并没有明显的改善.
刘江文, 主任医师, 石河子市人民医院暨石河子大学医学院第三附属医院普外科; 沈志勇, 主任医师, 上海交通大学医学院附属仁济医院普通外科
近年来兴起生物治疗如免疫治疗是研究的热点. 手术过程中应明确病灶边界及潜行浸润边界, 否则易造成肿瘤残留而不能保证手术效果. 对于弥漫型胃癌, 药物治疗是至关重要的. 如何进一步提高胃癌的早期诊断率是未来研究的一项重要任务; 需要对瘤细胞的表达产物开展更深入、更广泛的研究. 免疫治疗是胃癌治疗的新手段, 仍有很多方面需要补充、完善, 对其研究、应用应有足够的重视.
Li等指出, 在影响弥漫型胃癌预后的众多因素中, 淋巴结转移和多处于晚期起重要作用; Grigore等的研究表明弥漫型胃癌VEGF基因高表达使得5-Fu类化疗药物的敏感性更好. 刘伟等说明虽然弥漫型胃癌的分化较低, 预后较差, 其癌细胞的增殖并不比肠型胃癌活跃, 而低分化腺癌肿瘤细胞增殖最活跃.
本文对既往国内外研究及文献报道进行综述, 并结合临床实践经验陈述自己的观点, 分析弥漫型胃癌治疗的现状及面临的挑战, 提出如何进一步提高胃癌的早期诊断率是未来研究的一项重要任务; 目前术前、术后病理Lauren分型的符合率仍需进一步提高. 因此需要对瘤细胞的表达产物开展更深入、更广泛的研究. 另外, 免疫治疗是胃癌治疗的新手段, 仍有很多方面需要补充、完善, 对其研究、应用应有足够的重视.
本文从流行病学、诊断治疗、生物学行为的变化、影响疗效及预后的因素等多个方面进行系统阐述, 并对目前诊断治疗过程中存在的问题及争议进行讨论, 为进一步研究提供理论基础, 并对相关临床工作中手术方案及药物治疗方案的选择提供帮助.
本文从弥漫性胃癌的流行病学、诊断及治疗、影响疗效及预后的因素、生物学行为的变化等数个方面进行了综述, 分析了弥漫型胃癌治疗的现状及面临的挑战, 并作了较为全面、详尽的分析和阐述. 该文对弥漫性胃癌的基础研究及临床治疗均有一定的指导意义, 有较好的学术价值.
编辑:郭鹏 电编:都珍珍
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