修回日期: 2016-03-23
接受日期: 2016-03-28
在线出版日期: 2016-05-08
在克罗恩病(Crohn's disease, CD)反复发病的过程中, 许多患者需要行手术治疗, 而术后复发又是一个十分常见的问题. 了解CD术后复发的危险因素、预测指标, 从而预防复发、延长缓解, 对于CD术后患者有重要意义. 本文旨在探讨CD术后复发的危险因素、预测指标以及复发的预防, 并探讨术后患者如何更好地管理.
核心提示: 多数克罗恩病(Crohn's disease, CD)患者需要行手术治疗, 但多数患者面临术后复发的问题. 本文对CD术后复发危险因素、预测指标、预防、管理等问题进行系统的阐述, 以期对于术后CD的临床治疗提供参考.
引文著录: 管丽芳, 李文波, 胡博文, 孙琳, 刘同亭. 克罗恩病术后复发的危险因素、预测、预防和管理. 世界华人消化杂志 2016; 24(13): 1993-2001
Revised: March 23, 2016
Accepted: March 28, 2016
Published online: May 8, 2016
Due to the repeated recurrence of Crohn's disease (CD), many CD patients have to undergo operative treatment. However, postoperative CD recurrence is common. Therefore, it is important for postoperative CD patients to realize the risk factors and predictors of postoperative recurrence in order to prevent recurrence and prolong remission. The purpose of the present review is to discuss the risk factors, prediction, prevention and postoperative management of postoperative CD recurrence.
- Citation: Guan LF, Li WB, Hu BW, Sun L, Liu TT. Risk factors, prediction, prevention and management of postoperative recurrence of Crohn's disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(13): 1993-2001
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i13/1993.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i13.1993
克罗恩病(Crohn's disease, CD)反复发作, 迁延不愈, 在漫长反复发作的过程中, 许多患者因狭窄、出血、穿孔等并发症的出现, 不得不行手术治疗. 然而, 手术并没有起到治愈的作用, 术后仍面临着较高的复发率, 吸烟等危险因素可以导致术后复发、缩短缓解时间, 而药物预防可以有效预防术后复发, 延长临床缓解时间. 近年来研究表明钙卫蛋白、乳铁蛋白水平可以作为监测术后复发的有效手段, 还应根据患者不同的病情, 定期行肠镜检查, 监测病情变化.
CD治疗多以内科保守治疗为主, 当出现肠梗阻、穿孔、化道出血等并发症时, 药物治疗常难以达到理想的效果, 从而采取手术治疗. 但是, 手术并未从根本上治愈CD, 术后仍有较高的复发率. CD术后复发分为内镜复发、临床复发、手术复发等多种概念. 内镜复发是指手术切除病变后, 再次出现肠道新损伤, 但并没有明显的临床症状, 现研究多以Rutgeerts等[1]所提出的术后回肠末端评分系统评内镜下复发(表1). 临床复发是指手术切除病变肠管后, 患者出现CD相关临床症状并伴随内镜下复发. 手术复发是指病变肠管切除术后患者再次出现保守治疗无效的复发, 需再次行肠段切除或狭窄形成术. 内镜复发出现时间早, 临床复发多滞后于内镜复发[2]. 研究[3-20]表明, 术后1年内镜复发率为50.0%-93.0%, 术后1年临床复发率为6.1%-30.0%, 5年为17.0%-55.0%, 10年再次手术率为12.0%-70.0%. 近些年有关CD术后复发的临床数据如表2.
| Rutgeerts'评分 | 内镜下表现 |
| i0 | 没有病变 |
| i1 | ≤5个阿扶他溃疡 |
| i2 | >5个阿扶他溃疡且病灶间黏膜正常, 或较大的跳跃性病灶, 或病灶局限于回结肠吻合口 |
| i3 | 弥漫性阿扶他回肠炎伴广泛黏膜炎症 |
| i4 | 弥漫性炎症伴较大溃疡、结节和/或狭窄 |
| 文献 | 1年内镜 | 临床复发率(%) | 手术复发率(%) | |
| 复发率(%) | 1年 | 5年 | ||
| Bernell等[3]2000 | 25.0-45.0(10年) | |||
| Borley等[4]2002 | 33.0(5年), 57.0(10年) | |||
| Ardizzone等[5]2004 | 73.0-93.0 | 18.0-38.0 | ||
| Yamamoto[6]2005 | 11.0-32.0(5年), 20.0-44.0(10年) | |||
| Cullen等[7]2007 | 80.0 | |||
| Katz等[8]2007 | 75.0 | |||
| Ng等[28]2009 | 28.0 | 5.0(1年) | ||
| Swoger等[2]2010 | 70.0(10年) | |||
| Borowiec等[10]2011 | 17.0-55.0 | |||
| Buisson等[11]2012 | 80.0 | 41.0 | ||
| Gao等[13]2012 | 6.1 | |||
| Hashash等[14]2013 | 90.0 | 50.0 | ||
| Yamamoto等[15]2013 | 50.0 | 30.0 | ||
| Riss等[16]2014 | 3.5(5年), 12.0(10年) | |||
| Vester-Andersen等[17] 2014 | 32.0(5年) | |||
| Tursi等[18]2014 | 70.0-90.0 | |||
| Sartor等[19]2015 | 30.0-50.0 | |||
| Morar等[20]2015 | 8.3 | 42.8 | ||
国内外学者对术后复发的危险因素进行了研究, 研究[17,18,21-39]表明临床复发与性别、手术方式(腹腔镜或传统手术)无关, 而吸烟、透壁性病变、穿孔、广泛病变、肛周受累等是术后复发的危险因素, 而像病变的位置、吻合口的位置及方式等问题尚待进一步的研究证明(表3).
| 危险因素及相关文献 | 研究结果 |
| 基因 | |
| Ahmad等[21]2002 | NOD2/CARD15基因突变是CD术后复发的重要危险因素 |
| Büning[22]等2004 | NOD2/CARD15基因突变患者更容易出现术后复发(P = 0.01) |
| Alvarez-Lobos[23]2005 | NOD2/CARD15基因突变的术患者后更容易复发(OR = 3.29, 95%CI: 1.13-9.56) |
| Maconi等[24]2009 | CARD15基因突变与术后CD的复发无必然的关系 |
| Germain等[25]2015 | 对137例行病变肠段切除术的患者进行分析得出CARD18危险等位基为纯合子是术后复发的重要的、独立的危险因素(OR = 7.56, 95%CI: 1.13-50.37, P = 0.036), NOD2/CARD15并不相关 |
| 年龄 | |
| Scarpa等[26]2003 | 在术后5年随访中发现, 手术时年龄低于30岁与高于50岁者, 复发率为25.0% vs 0.0%(P<0.01) |
| Ryan等[27]2004 | 首次手术治疗年龄低于19岁患者的术后复发的风险更高(RR = 1.98, 95%CI: 1.60-2.40) |
| 吸烟 | |
| Reese等[28]2008 | 吸烟患者复发率双倍增加(OR = 2.15, 95%CI: 1.42-3.27, P<0.001) |
| Li等[29]2012 | 回顾性分析从不吸烟者、曾3/4吸烟者、持续吸烟者出现症状复发的时间54、45、32 mo(P = 0.002), 吸烟是独立的危险因素, 术后戒烟可有效地降低术后复发率, 因此强烈建议CD患者戒烟 |
| Germain等[25]2015 | 吸烟是术后复发重要的、独立的危险因素(OR = 6.97, 95%CI: 1.85-26.22, P = 0.004) |
| 病程长短 | |
| Bernell等[3]2000 | 病程长(0-14岁诊断)可以降低初次回盲部手术切除几率(RR = 0.70, 95%CI: 0.50-0.90), 却对术后复发率没有影响 |
| Van Assche等[30]2010 | 术前病程的长短是否影响术后复发仍不确定 |
| 病变位置 | |
| Onali等[31]2009 | 回结肠切除术后内镜复发率高于其他位置切除术后(88.0% vs 42.0%, P<0.001), 而其症状复发率低于其他位置者(37.0%-100.0%, P<0.001) |
| Bechara等[32]2015 | 病变位于回结肠者术后复发率最高 |
| Germain等[25]2015 | 通过对比病变位于回肠、结肠、回结肠、上消化道患者术后复发率, 得出病变位置与术后复发没有必然的关系(P = 0.650) |
| Bernell等[3]2000 | 病变位于小肠或连续的回结肠者比回盲部、结直肠患者的复发率高 |
| 透壁病变 | |
| Simillis等[33]2008 | 穿孔是导致术后高复发率的重要因素(HR = 1.50, 95%CI: 1.16-1.93, P = 0.002). |
| Khoury等[34]2011 | 狭窄、透壁性病变患者术后复发的时间较短(OR = 12.10, 95%CI: 1.80-80.90)(OR = 9.90, 95%CI: 1.40-67.90) |
| 肛周受累 | |
| Bernell等[3]2000 | 对476例病变肠段切除术后分析病变累及肛周者复发风险增加(RR = 1.60, 95%CI: 1.20-1.30) |
| Yang等[35]2011 | 肛周受累是导致术后复发的独立危险因素(P<0.05) |
| 切除病变长度 | |
| Bernell等[3]2000 | 回肠末端切除超过50 cm术后复发率高(RR = 1.40, 95%CI: 1.00-1.80) |
| Parente等[36]2004 | 切除肠段的长短并不是影响术后复发的危险因素 |
| Yamamoto[6]2005 | 切除长度并不是导致复发的确切因素 |
| 术后维持治疗 | |
| McLeod等[38]2009 | 术后继续药物维持治疗可以降低复发率(OR = 0.13, 95%CI: 0.01-0.78, P = 0.021) |
| 手术方式(急诊手术或择期手术) | |
| Riss等[16]2014 | 择期行回结肠切除术患者5年内无需再次手术(97.2% vs 85.7% HR = 5.6, 95%CI: 1.20-27.00, P = 0.0145) |
| 吻合位置 | |
| Li等[29]2012 | 吻合口位置是术后复发的危险因素, 回肠(52.07 mo)、回结肠(46.27 mo)、结肠(25.67 mo)、回直肠(16 mo)(P = 0.001) |
| Yamamoto[15]2013 | 吻合口的位置并不影响术后复发 |
| 吻合类型 | |
| Simillis等[37]2007 | 进行了一项荟萃分析指出吻合口的类型与术后吻合口周围复发无关(HR = 1.23, 95%CI: 0.52-2.92, P = 0.64) |
| McLeod等[38]2009 | 对不同吻合方式的患者进行11.9 mo随访发现, 端端吻合与侧侧吻合患者的术后复发率并无差异, 内镜复发率端端吻合为42.5%, 侧侧吻合为37.9%(95%CI: -21.0-11.9, P = 0.55), 症状复发率分别为21.9%、22.7%(95%CI: -13.2-15.3, P = 0.92) |
| Kono等[39]2011 | Kono-S吻合方式中位内镜评分为2.6分, 传统吻合方式为3.4分(P = 0.008) |
| Li等[29]2012 | 吻合类型是术后复发独立的危险因素(95%CI: 0.51, P = 0.038), 并指出术后的常见并发症是肠梗阻, 侧侧吻合的方式较端端吻合、端侧吻合因提供较大的肠腔而降低了肠梗阻的风险, 从而降低术后复发率 |
| 多次手术者 | |
| Ng等[9]2009 | 再次手术治疗CD患者术后高于复发率明显高于初次手术者 |
| Morar等[20]2015 | 通过回顾性分析142例CD患者, 多次手术切除可以导致术后早期复发(HR = 1.9, 95%CI: 1.10-3.30, P = 0.02) |
| 术后并发症 | |
| Khoury等[34]2011 | 术后出现吻合口瘘、腹腔脓肿出现使患者更易复发 |
| Morar等[20]2015 | 术后出现腹腔脓肿的患者维持临床缓解率大大降低 |
CD术后复发对于CD患者而言十分常见, 检测术后复发的常见手段有内镜检查(结肠镜、胶囊内镜)、影像学检查[超声、计算机断层扫描(computed tomography, CT)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)]等. 研究表明内镜复发远远早于临床复发, 临床复发往往滞后, 因此结肠镜检查是公认的评估回结肠切除术后复发的金标准. 术后定期行结肠镜检查, 并根据检查结果调整治疗方案, 可以降低未来时间内镜复发率, 术后内镜下病情严重程度可以有效地预测病情的发展, Rutgeerts评分为i0-i1患者术后1年无症状, 80%可保持术后3年轻微或无内镜复发, i3-i4术后92%的患者出现术后3年复发, i2的患者介于两者之间, 33%的患者术后3年病情进展为i4[40].
早期发现术后复发, 对患者的预后及改善患者的生活质量具有重要意义. Yamamoto等[41]在一项前瞻性研究, 研究纳入20例回结肠切除术术后6-12 mo, 处于缓解期的患者, 研究发现复发的患者钙卫蛋白和乳铁蛋白的水平明显高于缓解(P = 0.001, P = 0.038), 钙卫蛋白≥170 μg/g复发率高于低于此值者, 乳铁蛋白≥140 μg/g复发率高于低于此值者, 钙卫蛋白预测术后复发的敏感性及特异性分别为83%、93%, 而乳铁蛋白为67%、71%, 研究表明二者对于检测术后复发具有重要意义, 而钙卫蛋白的敏感性及特异性更高. 并指出临床复发的患者与缓解期的患者白细胞计数(P = 0.37)、血小板计数(P = 0.79)、白蛋白(P = 0.69)、C-反应蛋白(P = 0.26)并无差别. Wright等[42]研究发现术后处于缓解期患者的粪钙卫蛋白水平明显高于术后复者, 并指出粪钙卫蛋白对于监测术后复发较C-反应蛋白、CD活动指数更灵敏.
CD手术治疗后复发十分常见, 而多次手术切除病变肠管会导致短肠综合征等影响患者的生活质量, 早期预防术后复发, 延长临床缓解至关重要. 术后预防复发, 以药物预防为主. 大量研究表明术后药物预防, 可以延长术后患者的术后缓解的时间, 降低术后复发率. 术后预防用药常见药物有5-氨基水杨酸类、抗生素、益生菌、硫唑嘌呤以及生物制剂等.
一项荟萃分析[43]通过分析4个试验的448例患者, 指出柳氮磺吡啶在预防复发无作用(RR = 0.97, 95%CI: 0.72-1.31). 临床上美沙拉秦被广泛的应用于CD术后的预防, 然而其疗效仍有很大争议. Ardizzone等[5]在一项随机对照试验中, 试验对照硫唑嘌呤2 mg/(kg•d)与美沙拉秦3 g/d, 发现美沙拉秦和硫唑嘌呤在预防术后复发作用上无差别. 而有些研究[12]指出美沙拉秦在预防术后复发的作用很微弱.
研究[44]表明术后服用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤36 mo以上可以降低肠切除手术患者的再次手术几率. 通过与安慰剂组对照, 发现硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤在能降低术后1年临床复发的风险同时还能降低严重的内镜下复发的风险(RR = 0.64, 95%CI: 0.44-0.92, NNT = 4)[12]. 巯嘌呤类在预防CD复发有一定的效果, 但是不能防止严重的内镜下复发[45].
众多研究表明英夫利昔及阿达木有助于降低术后复发率. 一项有关抗肿瘤坏死因子的对照试验的荟萃分析[45]指出无论是临床还是内镜复发, 抗肿瘤坏死因子都比巯嘌呤、美沙拉秦更有效. Schwartz等[40]指出硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤在预防和治疗术后复发有一定的作用, 英夫利昔、阿达木更有效.
Regueiro等[46]进行了的一项随机临床实验, 该研究中纳入了24例回肠结肠切除术后患者, 一组患者术后4 wk内给予5 mg/kg的英弗利昔作为研究组, 另一组给予安慰剂作为对照组, 研究表明1年内镜复发率研究组低于对照组[(9.1%(1/11) vs 84.6%(11/13)], 临床缓解研究组与对照组相比差异无统计学意义[80.0%(8/10) vs 53.8%(7/13)], 1年内组织学复发率分别为27.3%(3/13)与84.6%(11/13), 因此术后应用英弗利昔对于预防内镜及组织学复发是十分有效的. 另有研究报道[47], 术后应用英夫利昔的患者术后1年复发率仅为9.1%.
阿达木作为一种人源性单克隆抗体, 其具有更高的安全. 研究[48]表明阿达木, 预防术后内镜复发比硫唑嘌呤、美沙拉秦更有效. 为了研究英夫利昔与阿达木效果峰不同, Tursi等[18]进行了一项开放性研究, 研究中纳入了回结肠术后伴高复发危险因素的患者, 将患者分成2组, 一组给予英夫利昔单抗(infliximab, IFX)(5 mg/kg 0、2、6 wk)或ADA(160 mg, 然后2 wk后80 mg, 此后40 mg/2 wk), 分别给药1年. 1年后2组比较两组的临床复发率及中位CRP无显著性差异.
大量研究均肯定了抗肿瘤坏死因子在预防术后CD中的作用, 而近期的一项多中心的临床观察中结果却截然不同, 该研究纳入了3个不同国家、7个不同的CD管理中心的231例患者, 这些患者都是手术切除回肠末端的患者, 再次研究中Kotze等[49]发现对于生物治疗与传统疗法并无明显差异.
益生菌对于术后预防中所发挥的作用并无明显作用, 仍需要进一步的研究证明. Schwartz等[40]指出益生菌在预防术后复发上的作用很微弱. Doherty等[50]对此进行了一项荟萃分析结果同样表明益生菌并无法预防术后CD的患者再复发.
大量的研究表明肠道的细菌参与CD的始动和持续, 抗生素通过改变肠道菌群而发挥作用. 一项研究[13]表明术后应用抗生素无论在预防临床还是内镜复发都有重要意义, 但是其作用不会超过1年. Doherty等[50]对此进行了一项荟萃分析, 通过对硝基咪唑(甲硝唑、奥硝唑)与空白组对照研究, 表明硝基咪唑抗生素可以降低术后患者临床复发的风险(RR = 0.23, 95%CI: 0.09-0.57, NNT = 4)及内镜复发的风险(RR = 0.44; 95%CI: 0.26-0.74, NNT = 4), 然而应用抗生素停药后出现不良反应的风险也会增加(RR = 2.39, 95%CI: 1.5-3.7). 术后短时间内应用抗生素具有重要意义, 术后预防需要长时间用药, 药物的不良反应制约了抗生素的应用. 术后抗生素如何应用仍需要大量的研究表明.
虽然CD术后易复发, 但是目前关于CD如何管理无尚无统一的标准. 国内外众多学者建议根据导致术后复发的危险因素制订治疗方案. Buisson等[12]依据不同危险因素制定管理方案(图1).
CD反复发作, 迁延不愈, 在漫长反复发作的过程中, 相当部分患者因狭窄、出血、穿孔等并发症的出现, 不得不行手术治疗, 然而手术并没有起到治愈的作用, 术后仍面临着高复发率. CD术后复发的危险因素目前被广泛接受的有吸烟、透壁性病变、穿孔、肛周累及等, 而仍有一些因素争议很大, 需要进一步的研究证明. 结肠镜检查是诊断术后复发、监测病情变化的金标准, 近年来研究发现术后复发患者的钙卫蛋白、乳铁蛋白水平明显高于临床缓解组, 对于监测术后病情的变化起到重要的作用. 降低术后复发, 药物预防十分重要. 目前研究表明应用硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤及生物制剂临床作用效果确切, 但其他药物的疗效仍待进一步研究. 为降低术后CD的复发, 患者需要定期复查结肠镜, 并根据其镜下表现及其危险因素来调整治疗方案.
克罗恩病(Crohn's disease, CD)近年来发病率呈上升的趋势, 然而目前仍缺乏有效的根治手段, 手术切除病变肠段亦是临床上常见的治疗方案, 但手术并未起到根治的作用, 多次手术治疗会带来短肠综合征等问题, 以此术后如何延长临床缓解具有重要意义. 本文对导致复发的危险因素、如何早期预测、预防及术后如何管理等问题的探讨, 为术后延长患者临床缓解提供一定的参考.
张燕, 主任医师, 四川大学华西医院消化内科
影响术后CD复发的危险因素中文献表明临床复发与性别、手术方式(腹腔镜或传统手术)无关, 而吸烟、透壁性病变、穿孔、广泛病变、肛周受累等是术后复发的危险因素, 而像病变的位置、吻合口的位置及方式等众多因素尚待进一步的研究证明. 预防术后复发的药物中硫唑嘌呤、生物制剂效果明显, 美沙拉秦作用微弱, 而其他治疗药物如益生菌、抗生素仍需要进一步研究.
Buisson提出的根据患者所具有的危险因素制定不同的药物预防措施, 制定肠镜检查的周期, 为术后更好地管理CD提供了重要参考.
本文从CD术后复发的危险因素、预测、预防及复发后的管理进行了系统的综述, 为术后CD患者的管理提供了参考, 具有一定的临床参考价值.
本文参照近年来国内外研究资料, 综述了关于术后CD复发相关问题, 系统地讲述了CD复发的危险因素, 选择如何预测指标早期监测复发、如何选择药物预防再次复发以及根据危险因素系统的进行术后管理等问题, 对术后临床治疗具有指导意义.
临床复发: 处于缓解期的患者再次出现与CD相关的症状; 手术复发: 患者出现需要再次手术治疗的复发.
本文对CD术后复发的危险因素、预测、预防和管理做了较全面的归纳和总结. 参考引用文献广泛, 可以作为学术参考. 对术后CD的临床治疗具有意义.
编辑:于明茜 电编:都珍珍
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