修回日期: 2016-02-01
接受日期: 2016-02-22
在线出版日期: 2016-05-08
非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)是一类不具有编码蛋白质功能的RNA, 在复制、转录和转录后等多种水平调控基因表达, 参与细胞分化、个体发育和疾病发生发展等多种生物学进程. ncRNA表达或功能异常均与肝脏疾病的发生发展密切相关, 目前研究显示肝细胞癌、病毒性肝炎和酒精肝损伤等肝脏疾病中有多种ncRNAs表达水平发生了显著变化, 并在疾病的发生发展和预后中起着核心调控作用. 因此, ncRNA的研究是生物学研究领域的热点和难点, 有望成为肝脏疾病潜在的诊断标准、预后标志和临床治疗靶点.
核心提示: 非编码RNA(non-coding RNA)表达或功能异常均与肝细胞癌、病毒性肝炎和酒精肝损伤等肝脏疾病密切相关, 并在疾病的发生发展和预后中起着核心调控作用, 有望成为肝脏疾病潜在的诊断标准、预后标志和临床治疗靶点.
引文著录: 石娟娟, 党双锁. 非编码RNA与肝脏疾病. 世界华人消化杂志 2016; 24(13): 1952-1959
Revised: February 1, 2016
Accepted: February 22, 2016
Published online: May 8, 2016
Non-coding RNAs (ncRNAs) do not code for proteins, and they regulate gene expression at replication, transcriptional, post-transcriptional and other levels and may be involved in various biological processes such as cell differentiation, individual development and pathological processes. Recent studies have suggested that aberrant expression of ncRNAs is closely related with liver diseases such as hepatocellular carcinoma, viral hepatitis, alcohol-induced liver injury, and ncRNAs play a central regulatory role in the development and prognosis of these diseases. Therefore, ncRNAs have the potential to become diagnostic and prognostic markers and clinical targets in liver diseases.
- Citation: Shi JJ, Dang SS. Non-coding RNAs and liver diseases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(13): 1952-1959
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i13/1952.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i13.1952
1970年Crick提出了"中心法则"的概念, 其中DNA是遗传信息的储存库, 蛋白质遗传信息的化身, 而RNA仅是这一信息传递过程中的临时中介[1]. 1986年Gilbert[2]提出了"RNA世界"的假说质疑RNA在"中心法则"中的生物学功能, 他认为生命起源于RNA, 即可以存储遗传信息又可以发挥其生物学功能. 虽然这一假说值得深思熟虑, 但是越来越多的研究提出了一个隐藏的"RNA调控世界", 即非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA). 随着人类基因组计划的开展, 人类基因组中仅有1.5%的核酸序列编码为蛋白质, 其余98.5%核酸序列为非蛋白编码序列, 其中超过90%能被转录为RNA, 即统称为ncRNA[3]. 近年来, 随着二代测序技术的广泛应用, ncRNA的神秘面纱逐渐被揭开. ncRNA虽然没有编码蛋白质的功能, 但具有广泛的生物学功能, 分别在复制、转录和转录后等多种水平调控基因表达发挥其功能, 参与细胞分化、个体发育和疾病发生发展等多种生物学进程[3,4]. 研究[3,5]发现, ncRNA表达或功能异常均与人类疾病的发生发展密切相关, 其中目前研究最多的是微小RNA(micro-RNA, miRNA), 特别是与肿瘤的发生发展密切相关. 当今, ncRNA的研究已成为生物学研究领域的热点和难点, 重新燃起了各领域科学家对ncRNA的重视以及"生命起源于RNA"假说的兴趣. 本文主要从miRNA和长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)这两个方面进行阐述.
1961年Jacob等[6]首次提出了信使RNA(mRNA)的概念以及作为遗传信息传递者的功能, 具有里程碑的意义. 在随后的很多年中, 人们对于mRNA的认识仅仅局限于其作为蛋白质翻译模板的信息传递者作用. 直到2001年, 人类基因组计划的开展, 人们对人类基因组有了全新全面的认识, 认为那些占据人类基因组98.5%无编码蛋白质功能的"垃圾序列"可能具有重要的生物学功能, 因为在高等生物中, 绝大多数的这些序列可以通过组织特异性或时间特异性的方式转录成RNA, 这就是我们所提到的ncRNA[7]. Holley等于1965年在面包酵母中发现第一个ncRNA成员丙氨酸tRNA. 随着研究不断深入, 越来越多的ncRNA被发现, 其中包括核糖体RNA、miRNA、sonRNA、lncRNA等. Lee等[8]于1993年在线虫中发现了第一个miRNA分子lin4, 发现该基因产物不编码任何前体, 但可通过抑制mRNA的翻译控制幼虫时序性发育. 特别是肝特异性表达miR-122的发现, 其在肝脏代谢、肝损伤和肝癌发生中发挥重要作用[9]. lncRNA概念于2002年由日本科学家首次提出, 由于缺少功能注释直到2007年Rinn等[10]发现一条长2.2 kb的lncRNA基因HOX反义基因间RNA(HOX transcript antisense intergenic RNA, HOTAIR), 认为他可以通过抑制HOX基因的转录来调节生物体的生长发育, 使人们对lncRNA的认识有了质的飞跃. 目前, lncRNA的功能研究已经得到了越来越多研究者的青睐, 特别是在肝脏疾病方面.
ncRNA在序列、结构和生物功能上具有高度特异性, 故而主要从生物学功能、亚细胞定位、转录本长度等方面进行分类, 其中主要从生物学功能方面分为结构非编码RNA(structural ncRNAs)和调控非编码RNA(regulatory ncRNAs), 结构非编码RNA主要包括转运RNA(transfer RNAs, tRNAs)、核糖体RNA(ribosomal RNAs, rRNAs)、小核RNA(small nuclear RNAs, snRNAs)和小核仁RNA(snoRNA); 调控ncRNA主要包括小干扰RNA(small interfering RNA, siRNAs)、miRNAs、piwi-RNA(piRNAs)、lncRNAs[4,11].
miRNA是长约22 nt的小分子ncRNA, 可以通过抑制靶基因mRNA的翻译或通过配对与靶基因mRNA 3'端非翻译区(3' untranslated region, 3'UTR)区序列完全互补或部分互补结合, 在转录后或翻译水平诱导靶基因mRNA降解, 负性调节靶基因的表达[12], 其调控机制反映了miRNA与mRNA的互补程度. 通常情况下, 仅有极少数的miRNA与其mRNA靶标完全互补, 而绝大多数只是部分互补, 一般仅有6-7个碱基, 即所谓的"种子区(seed region)", 是筛选mRNA特异性靶标的决定因素, 其中组蛋白甲基化酶、组蛋白去乙酰化酶、CpG甲基化结合蛋白等均是miRNA潜在的特异性靶标[13]. 目前研究[14]表明, miRNA可通过影响组蛋白甲基化酶和组蛋白去乙酰化酶表达, 调控组蛋白修饰引起染色质重塑, 如miR-140、miR-320等. miRNA还可通过影响DNA甲基化酶的表达调控DNA甲基化, 如miR-29等[15].
lncRNA是长度>200 nt的ncRNA, 其与蛋白质编码基因类似, 可以显示出组织特异性表达、染色质标志、独立基因启动子、转录调控因子和多个外显子剪接成成熟转录本, 即可通过RNA聚合酶Ⅱ进行转录, 随后进行共转录修饰如多聚腺苷酸化和RNA前体剪接[16,17]. 大多数lncRNAs位于细胞核中, 参与基因表达的表观遗传调节, 主要通过以下途径调控基因表达, 作为转录调控因子调控基因表达; 调控DNA甲基化酶的表达影响DNA甲基化和调控组蛋白修饰引起染色质重塑进而使基因沉默或激活; 与蛋白编码基因转录本形成互补双链, 产生siRNA调控基因表达; 作为ncRNA的前体(miRNA、piRNA), 间接上调或下调基因表达; 与特定蛋白质结合, 影响该蛋白的活性和细胞定位等[18,19].
到目前为止, 在人类中已经发现大约2000个miRNA, 其中大多数在细胞增殖、凋亡和侵袭等正常细胞功能方面发挥着重要作用[20,21]. 在不同人类疾病中发现许多miRNA的表达下调, 特别是在大多数人类肿瘤中尤为显著, 如肝细胞癌. 事实上, miRNAs可以作为抑癌基因或致癌基因, 通过靶向沉默或诱导涉及癌变的miRNA. 现已证实miRNA与肿瘤的恶性程度密切相关, 通过调控细胞凋亡和细胞增殖、血管再生、细胞信号通路等多种途径发挥作用. miRNA下调已经被假定为恶性转化和肿瘤进展的重要组成部分[22]. 因此, miRNA靶向治疗肝细胞癌已经引起越来越多学者的兴趣. 目前越来越多的研究显示, miRNAs表达在肝细胞癌中具有差异性, miRNA异常表达可能通过下调miRNAs致癌基因的表达或是上调miRNAs抑癌基因的表达来调控肝细胞癌的发生发展[23,24], 其中研究较为显著的上调miRNAs包括miR-221、miR-21、miR-18、miR-106b等[25-28]和下调miRNAs包括miR-122a、miR-199a、miR-200、miR-223等[29-32](表1). miR-21是目前研究频率较高的miRNA分子之一, 不仅与肝细胞癌发病机制和发生发展密切相关, 而且与淋巴转移等远处转移显著相关, 可以作为临床上不依赖TNM分期的预后分子, 具有显著的临床价值[26].
| miRNA | 位置 | 表达情况 | 相关疾病 | 生物学功能 | 参考文献 |
| miR-221 | Xp11.3 | 上调 | HCC, HCV | 细胞凋亡、增殖、血管再生和肿瘤 转移; 抑制HCV病毒复制 | [25,52] |
| miR-21 | 17q23.1 | 上调 | HCC | 肿瘤转移 | [26] |
| miR-18 | 13q31 | 上调 | HCC | 肿瘤血管再生 | [27] |
| miR-106b | 7q22.1 | 上调 | HCC | 细胞凋亡 | [28] |
| miR-122a | 18q21 | 下调 | HCC | 细胞周期和凋亡 | [29] |
| miR-199a | 19p13.2 | 下调 | HCC, HCV | 细胞凋亡和增殖; 抑制HCV病毒复制 | [30,55] |
| miR-200 | 1p36.3 | 下调 | HCC, 酒精性肝损伤 | 肿瘤转移 | [31] |
| miR-223 | Xq12-13.3 | 下调 | HCC | 细胞周期和凋亡 | [32] |
| miR-152 | 17q21.32 | 下调 | HBV | 抑制HBV病毒复制 | [45] |
| miR-18a | 13q31.3 | 上调 | HBV | 抑制HBV病毒复制 | [44] |
| miR-25 | 7q22.1 | 上调 | HBV | 抑制HBV病毒复制 | [48] |
| miR-375 | 2q35 | 上调 | HBV | 抑制HBV病毒复制 | [48] |
| miR-101 | 1p31.3 | 下调 | HBV | 抑制HBV病毒复制 | [49] |
| miR-196 | 12q13.13 | 上调 | HCV | 抑制HCV病毒复制 | [47] |
| miR-122 | 18q21.31 | 上调 | HCV, HBV, 酒精性肝损伤 | 促进HCV病毒复制; 抑制HBV病毒复制 | [50,52,59] |
| miR-141 | 12p13.31 | 上调 | HCV, HBV | 促进HCV病毒复制; 抑制HBV病毒复制 | [51,53] |
| miR-448 | Xq23 | 上调 | HCV | 抑制HCV病毒复制 | [54] |
| miR-155 | 21q21.3 | 上调 | 脂肪性肝炎 | 脂肪性肝炎诱导的HCC中发挥作用 | [60] |
lncRNA生物学效应与miRNA相比还不是十分清楚, 目前越来越多研究认为, 其与基因表达调控密切相关. 虽然lncRNAs大小不尽相同, 但他们的平均长度大概约为592个核苷酸, 与mRNA相比要短的多. 随着生物信息学鉴定分析和高通量分析技术的发展, 越来越多的lncRNAs被发现, 并认为其在基因表达和信号转导的调节中起着关键作用[33,34]. 研究显示lncRNAs在各种疾病的发生发展中发挥着重要的调节作用, 特别在肿瘤发生发展中, 其中在肝细胞癌中就已经发现了多种lncRNAs的表达发生了显著变化. 目前研究显示, lncRNAs在肝细胞癌中存在差异性表达, 其中发现的上调lncRNAs包括肝癌高表达转录本(highly upregulated in liver cancer, HULC), 其高表达与组织学分级和HBx蛋白显著相关, 可作为生物学标志检测肝细胞癌[35]、转移相关肺腺癌转录本1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1, MALAT1)与肿瘤转移和预后相关, 抑制其表达可降低肝癌细胞株HepG2的活力和侵袭力, 增加对凋亡刺激的敏感性[36]、HOTAIR基因可以预测肝移植后肝癌的复发和预后情况, 抑制其表达可降低肿瘤侵袭性和增加化疗药物敏感性[37]、H19即可以作为癌基因又可以作为抑癌基因、MVIH、TUC338、LINC-ROR、lncRNA-ATB等[34,38-40]. 下调lncRNAs如母系表达基因3(materally expressed gene 3, MEG3)与CpG甲基化相关, 增加其表达可降低肝癌细胞活性, 抑制细胞生长并诱导其凋亡, 可以作为生物学标志物监测预后[41]. 由此可知, lncRNA可以作为肝细胞癌诊断、预后标志和临床治疗靶点(表2).
| lncRNA | 位置 | 表达情况 | 相关疾病 | 生物学功能 | 参考文献 |
| HULC | 6p24.3 | 上调 | HCC, HBV | 高表达与肝癌组织学分级和HBx蛋白显 著相关 | [35] |
| MALAT1 | 11q13.1 | 上调 | HCC | 肿瘤转移和预后相关 | [36] |
| HOTAIR | 12q13.13 | 上调 | 肝移植后肝癌 | 降低肿瘤侵袭性和增加化疗药物敏感性 | [37] |
| H19 | 11p15.5 | 上调 | HCC, 酒精性肝损伤 | 抑制肿瘤转移, 降低化疗药物耐药 | [38,39,53] |
| MVIH | 10q22-q23 | 上调 | HCC | 抑制肿瘤血管再生 | [39] |
| TUC338 | 12q13.13 | 上调 | HCC, 肝硬化 | 调节细胞生长 | [39] |
| LINC-ROR | 18q21.31 | 上调 | HCC | 低氧环境中抑制肿瘤细胞生长 | [40] |
| lncRNA-ATB | 上调 | HCC | 肿瘤转移和侵袭相关 | [41] | |
| MEG3 | 14q32.3 | 下调 | HCC, 酒精性肝损伤 | CpG甲基化相关, 诱导细胞凋亡 | [42,61] |
| HEIH | 5q35.3 | 上调 | HBV | HBV相关肝细胞癌 | [56] |
| lncRNA-Dreh | 下调 | HBV | HBV相关肝细胞癌, HBx蛋白显著相关 | [57] | |
| lncRNA-CMPK2 | 2p25.2 | 上调 | HCV | 降低HCV复制和干扰素刺激基因表达 | [58] |
miRNA与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)、HCV引起的慢性病毒性肝炎密切相关, 可能通过影响病毒复制、机体免疫应答和抗原呈递等过程, 发挥其抗病毒能力, 其中miRNA可通过调节HBV和HCV基因表达或结合至HBV和HCV基因转录本以调节HBV和HCV的感染[42]. 目前已发现许多miRNA与HBV和HCV密切相关, miR-18a、miR-152通过调节DNA甲基转移酶[43,44]和miR-1通过调节组蛋白去乙酰化酶4(histone deacetylase 4, HDAC4)抑制HBV病毒复制[45]. miRNA-196可直接抑制HCV病毒转录本复制, 进而可能降低发生肝细胞癌的风险[46]. 另外miR-25、miR-375、miR-101、miR-122、miR-141和miR-221、miR-448、miR-199a等[47-54]分别与HBV和HCV显著相关. 因此miRNA可作为HBV和HCV诊断依据和治疗靶点.
肝脏组织中的lncRNA与乙型肝炎病毒自身表达的HBx蛋白具有显著相关性, 研究[35,55,56]显示HULC、HEIH表达显著上调、lncRNA-Dreh表达显著下调, 与HBV引起的肝细胞癌的发生发展和预后相关. 在HCV中lncRNA-CMPK2表达显著上调, 抑制其表达可降低HCV病毒复制和干扰素刺激基因(IFN-stimulated genes, ISGs)表达, 调节体外干扰素的反应, 进而影响干扰素抗病毒效果[57]. 因此, lncRNA可作为HBV和HCV治疗靶点和诊断依据. 目前由于lncRNA研究仍处于初步阶段, 与病毒性肝炎相关的lncRNA研究较少, 这就需要我们去发现更多的lncRNA, 研究其确切的作用机制.
在其他肝脏疾病中, ncRNA也起着重要的调控作用. 在酒精性肝损伤中miRNAs的表达显著下降如miR-199、miR-200、miR-126、miR-122, 同时在肝细胞癌中的表达也是下降的[58]. 在脂肪性肝炎中, 我们发现miR-155表达上调[59]. 在酒精性肝病和慢性非酒精性肝病中我们还发现lncRNA分子H19、HOTAIR表达上调, 而MEG3表达下调; 同时发现肿瘤特异性泛素蛋白FAT10表达亦上调, 甚至可以观察到肿瘤形成[60].
目前, 大量的文献和实验数据证实ncRNA在肝细胞癌、病毒性肝炎等肝脏疾病的发生发展中具有独特变化, 并发挥重要的生物学功能. 在疾病诊断方面, 通过对患者组织和血液样本的检测, 发现了许多特异性的ncRNA, 不仅可以作为病毒感染的标志物, 也可以作为肝细胞癌发生发展和预后的标志物, 这将很大程度上提高肝细胞癌、病毒性肝炎、脂肪性肝炎、肝硬化等肝脏疾病的诊断水平. 在疾病治疗方面, ncRNA介导的RNA干扰技术, 在疾病的基因治疗方面具有良好的应用前景, 但要应用于临床仍还有许多问题需要解决, 如药代动力学、组织靶向性、有效序列的选择等. 相信随着ncRNA研究的不断深入和检测方法的进步, 特别是ncRNA芯片技术的发展, ncRNA有望成为肝细胞癌、病毒性肝炎等疾病早期诊断的新型标志物, 并且为疾病的治疗提供新的思路.
总之, 虽然ncRNA在肝脏疾病的诊断和治疗方面发挥着重要作用, 但是仍有大量的基础和应用问题亟待解决. ncRNA功能复杂多样, 解析ncRNA与肝脏疾病发生之间的因果关系、调控作用及相应的效应机制是基础研究中的核心问题.
非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)虽然没有编码蛋白质的功能, 但具有广泛的生物学功能, 参与细胞分化、个体发育和疾病发生发展等多种生物学进程. 研究发现ncRNA表达或功能异常均与人类疾病的发生发展密切相关, 特别是与肿瘤的发生发展, ncRNA的研究已成为生物学研究领域的热点和难点.
吴灵飞, 教授, 主任医师, 汕头大学医学院附二院; 钱福初, 副主任技师, 湖州市中心医院中心实验室
ncRNA除了作为肝脏疾病的诊断标志物, 还可以为疾病靶点治疗提供新的契机. ncRNA功能复杂多样, 解析ncRNA与肝脏疾病发生之间的因果关系、调控作用及相应的效应机制是目前亟待解决的问题.
研究发现ncRNA与肝脏疾病密切相关, 其中miR-21是目前研究频率较高的miRNA分子之一, 不仅与肝细胞癌发病机制和发生发展密切相关, 而且与淋巴转移等远处转移显著相关, 可以作为临床上不依赖TNM分期的预后分子, 具有显著的临床价值. lncRNAs如母系表达基因3, 增加其表达可降低肝癌细胞活性, 抑制细胞生长并诱导其凋亡, 可以作为生物学标志物监测预后. 故而ncRNA有望成为肝细胞癌潜在的诊断标准、预后标志和临床治疗靶点.
本文着重介绍了ncRNA在肝脏疾病的研究进展, 特别是在肝细胞癌和病毒性肝炎中发现了多种ncRNA, 其表达水平发生了显著变化, 并且在疾病的发生发展和预后中起着核心调控作用. ncRNA有望成为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、病毒性肝炎等疾病早期诊断的新型标志物, 并且为疾病的治疗提供新的思路.
在疾病诊断方面, ncRNA不仅可以作为病毒感染的标志物, 也可以作为肝细胞癌发生发展和预后的标志物, 这将很大程度上提高HCC、病毒性肝炎、脂肪性肝炎、肝硬化等肝脏疾病的诊断水平. 在疾病治疗方面, ncRNA介导的RNA干扰技术, 在疾病的基因治疗方面具有良好的应用前景.
ncRNA: 是一类不具有编码蛋白质功能的RNA, 人类基因组中有98.5%核酸序列为非蛋白编码序列, 其中超过90%能被转录为RNA, 即统称为ncRNA; miRNA: 是长约22 nt的小分子ncRNA; lncRNA: 是长度>200 nt的ncRNA.
本文从ncRNA的发现, 分类和作用机制及ncRNA与肝细胞癌, 病毒性肝炎等肝脏疾病的相关性等方面进行了综述, 条理清楚, 论述简明, 提出新的研究热点和发展方向, 具有发表的价值.
编辑: 于明茜 电编:都珍珍
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