修回日期: 2015-11-25
接受日期: 2015-11-30
在线出版日期: 2016-01-08
目的: 探讨姜黄素通过信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)通路对小鼠溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)模型的作用, 以及姜黄素对环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ)的影响.
方法: 将♀BALB/c小鼠60只, 随机分为6组, 每组10只. A组: 正常对照组; B组: 模型组; C组: 地塞米松组[1.5 mg/(kg•d)]; L组: 姜黄素低剂量组[25 mg/(kg•d)]; M组: 姜黄素中剂量组[50 mg/(kg•d)]; H组: 姜黄素高剂量组[100 mg/(kg•d)]. 小鼠UC模型采用葡聚糖硫酸钠诱导, 观察小鼠疾病活动指数(disease activity index, DAI)评分, HE染色观察结肠组织学改变以及免疫组织化学测PPAR-γ、STAT3, ELISA测COX-2的表达, Western blot测p-STAT3的表达, 逆转录-聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)测STAT3 mRNA的表达.
结果: (1) B组小鼠症状、组织学都符合UC标准, DAI评分和组织学评分均高于A组, C组、L组、M组、H组DAI评分和组织学评分较B组都有不同程度的下降; (2)免疫组织化学显示: B组小鼠结肠PPAR-γ低于A组(23.15±2.33 vs 42.07±3.82, P<0.01); B组小鼠结肠STAT3比A组、C组、L组、M组、H组高(66.36±6.08 vs 28.25±2.84, 29.84±3.32, 45.26±5.42, 29.02±3.28, 21.22±3.30, P<0.01); (3)ELISA显示与B组相比, C组、L组、M组、H组COX-2含量较B组低(P<0.01); (4)Western blot检测显示B组p-STAT3蛋白水平相比A组明显上升, C组、L组、M组、H组水平较B组降低(P<0.05); (5)RT-PCR显示结肠组织STAT3 mRNA的表达: B组STAT3 mRNA表达水平相比A组明显上升, C、L、M、H组水平较B组降低(P<0.05).
结论: (1)STAT3、PPAR-γ可能参与了溃疡性结肠炎的发病; (2)姜黄素治疗小鼠UC模型的机制可能通过提高PPAR-γ的含量, 抑制STAT3信号通路, 减少COX-2的释放, 减轻中性粒细胞的浸润, 从而减轻小鼠结肠黏膜的损伤而达到治疗UC的作用.
核心提示: 姜黄素可能通过阻断信号转导与转录激活因子3转导通路, 抑制炎症因子环氧合酶-2的释放, 提高过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的含量, 从而达到减轻炎症而治疗溃疡性结肠炎的目的.
引文著录: 郭琳, 李珏宏, 李昌平, 石蕾, 钟晓琳. STAT3、PPAR-γ在小鼠溃疡性结肠炎的作用及姜黄素的影响. 世界华人消化杂志 2016; 24(1): 28-36
Revised: November 25, 2015
Accepted: November 30, 2015
Published online: January 8, 2016
AIM: To investigate the role of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) in the pathogenesis of ulcerative colitis (UC) in mice, and the effect of curcumin on STAT3 pathway, cyclooxygenase-2 (COX-2), and peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPAR-γ) in UC.
METHODS: Sixty female BALB/c mice were randomly and equally divided into six groups: A (normal group), B (model group), C [dexamethasone intervention group, 1.5 mg/(kg•d)], L [low dose curcumin group, 25 mg/(kg•d)], M [medium dose curcumin group, 50 mg/(kg•d)], and H (high dose curcumin group, 100 mg/(kg•d)]. UC was induced in mice with dextran sodium sulfate. Disease activity index (DAI) scores were calculated in UC mice. HE staining was performed for observing colonic histological changes. PPAR-γ and STAT3 expression was detected by immunohistochemistry. The expression of COX-2 was detected by ELISA, the expression of p-STAT3 was detected by Western blot, and the expression of STAT3 mRNA was detected by RT-PCR.
RESULTS: Mice in group B showed symptoms and histological changes consistent with UC standards. DAI and histological scores in group B were higher than those in group A, but compared with group B, DAI and histological scores in groups C, L, M and H showed varying degrees of decrease. Immunohistochemical results showed that the expression of PPAR-γ in mouse colon in group B was lower than that in group A (23.15 ± 2.33 vs 42.07 ± 3.82, P < 0.01). The expression of STAT3 in mouse colon in group B was significantly higher than that in groups A, C, L, M and H (66.36 ± 6.08 vs 28.25 ± 2.84, 29.84 ± 3.32, 45.26 ± 5.42, 29.02 ± 3.28, 21.22 ± 3.30, P < 0.01). The expression of COX-2 in mouse colon in groups C, L, M and H was lower than that in group B (P < 0.01). The expression of p-STAT3 in mouse colon in group B was significantly higher than that in group A, but lower than that in groups C, L, M and H (P < 0.05). The expression of STAT3 mRNA in mouse colon in group B was significantly higher than that in group A, but lower than that in groups C, L, M and H (P < 0.05).
CONCLUSION: STAT3 and PPAR-γ may participate in the pathogenesis of UC. The mechanism of curcumin for treating UC may be through increasing the expression of PPAR-γ, inhibiting STAT3 signaling pathway, reducing the release of COX-2, decreasing neutrophil infiltration and thus attenuating colonic mucosa damage.
- Citation: Guo L, Li JH, Li CP, Shi L, Zhong XL. Role of STAT3 and PPAR-γ in pathogenesis of UC: Implications for therapeutic effect of curcumin. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(1): 28-36
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i1/28.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i1.28
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病, 属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)之一[1]. 在过去二十年中流行病学显示UC和克罗恩病在亚洲国家患病率增加[2], 多种因素与溃疡性结肠炎有密切关系, 如改变的生活方式、改良的健康方式、改良的卫生和工业化等[3].
UC主要药物治疗有氨基水杨酸制剂, 但此类药物不良反应多, 且临床疗效不甚令人满意, 而5-ASA新型制剂不良反应明显减少, 缺点是价格昂贵, 因此需要研发既能更好地对UC起良好疗效, 同时不良反应少且经济实惠的新药. 姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种色素, 研究[4]证明他具有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗动脉粥样硬化、抗衰老消除自由基及抑制肿瘤生长等作用. 本研究拟通过对正常小鼠、葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium, DSS)模型小鼠各组治疗前后的生物行为、病理学、免疫组织化学、分子生物学研究, 测定过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ)蛋白、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)蛋白、信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) mRNA、p-STAT3蛋白的表达, 观察PPAR-γ、COX-2、STAT3在UC发病中的作用以及姜黄素对UC的干预作用, 探讨姜黄素治疗UC的可能机制, 为开发治疗UC的中药打下理论基础.
60只♀BALB/C小鼠, 鼠龄: 7-10 wk, 体质量: 15-25 g(重庆腾鑫生物技术有限公司), 普通级, 饲养: 泸州医学院公共卫生系动物房. 饲料及垫料: 泸州医学院城北动物房. 葡聚糖硫酸钠粉剂(Sigma公司), 姜黄素粉剂(纯度>98%), 地塞米松磷酸钠注射液, COX-2 ELISA检测试剂盒, PPAR-γ兔抗鼠多克隆抗体, STAT3兔抗鼠多克隆抗体, 磷酸化STAT3兔鼠单克隆抗体, 联苯胺检测试剂盒.
1.2.1 造模: ♀BALB/c小鼠60只, 适应性喂养1 wk, 按随机数字表分为A、B、C、L、M、H六组, 每组10只. A组: 正常对照组, 每日自由进饮用水及饲料, 每日腹腔注射1 mL生理盐水, 共7 d; B组: 模型组, 每日自由饮用5%DSS溶液替代饮用水, 自由进食饲料, 每日腹腔注射1 mL的25 mL/L乙醇溶液, 共7 d; C组: 地塞米松治疗组, 每日饮用5%DSS溶液替代饮用水, 自由进食饲料, 每日腹腔注射1次地塞米松针剂[剂量为1.5 mg/(kg•d), 溶于1 mL生理盐水], 共7 d; L组: 姜黄素低剂量组, 饮用5%DSS溶液替代饮用水, 自由进食饲料, 每日腹腔注射姜黄素悬液1次[姜黄素按每日25 mg/(kg•d)[5]的剂量溶于1 mL 25 mL/L乙醇溶液], 共 7 d; M组: 姜黄素中剂量组, 饮用5%DSS溶液替代饮用水, 自由进食饲料, 每日腹腔注射姜黄素悬液1次[姜黄素按每日50 mg/(kg•d)[5,6]的剂量溶于1 mL 25 mL/L乙醇溶液], 共7 d; H组: 姜黄素高剂量组, 饮用5%DSS溶液替代饮用水, 自由进食饲料, 每日腹腔注射姜黄素悬液1次[姜黄素100 mg/(kg•d)[5]的剂量溶于1 mL 25 mL/L乙醇溶液], 共7 d.
1.2.2 结肠组织疾病活动指数、组织学评分标准: 根据疾病活动指数(disease activity index, DAI)评分[7]和组织评分[8]标准对小鼠进行DAI及组织学评分. DAI评分: 体质量无下降, 大便性状正常, 便血隐血, 0分; 体质量下降1%-5%, 大便性状正常, 便血阴性, 1分; 体质量下降6%-10%, 大便性状半稀便, 隐血阳性, 2分; 体质量下降11%-15%, 大便性状半稀便, 隐血阳性, 3分; 体质量下降>15%, 大便性状稀便, 肉眼血便, 4分(正常大便: 成形大便; 松散大便: 不黏附于肛门的糊状、半成形大便; 稀便: 可黏附于肛门的大便).
组织学评分: 光镜下可见结肠无损伤, 0分; 结肠隐窝腺体丢失l/3, 1分; 隐窝腺体丢失2/3, 2分; 隐窝腺体全部丢失, 黏膜上皮存在, 伴有轻度炎性细胞浸润, 3分; 黏膜上皮糜烂, 破坏, 伴有明显炎性细胞浸润, 4分.
1.2.3 免疫组织化学法测PPAR-γ和STAT3的表达: 使用En Vision免疫组织化学法检测结肠组织中检测结肠组织PPAR-γ和STAT3的表达, 按照说明书操作进行. 常规石蜡切片并脱蜡, 抗原修复, 3%H2O2中浸泡消除过氧化物酶, 加入相应的一抗、二抗, DAB显色, 苏木素复染, 脱水、透明、封片. 免疫组织化学法检测结肠组织中PPAR-γ、STAT3的表达, 按照说明书操作进行, 在高倍镜(×400)下取5个视野, 呈棕黄色颗粒为阳性, 采用显微镜照相机将玻片置于同样的环境下, 拍摄后的照片保存为TIFF格式, 用Image pro-plus6.0图像分析软件, 使用积分光密度(integrated option density, IOD)对所拍照片阳性部位进行分析, 并收集数据.
1.2.4 ELISA法测结肠组织COX-2的表达情况: 在液氮中取出结肠组织约1 cm, 生理盐水洗净后称质量, 加入适量的PBS液, 用匀浆器将标本匀浆, 离心(3000 r/min)后取上清液. 参照说明书配制COX-2稀释标准品, 在空白孔、标准品孔、待测样品孔分别加样, 各孔加终止液50 μL, 加入终止液后反应10 min内, 用酶标仪在450 nm波长处测吸光值(OD值). 以不同浓度的标准品认定为X轴, 相应的OD值认定为Y轴作出相应的曲线, 并计算得出直线回归方程, 再将每个样品的OD值通过方程式得到COX-2相应的量, 再根据相应的稀释倍数扩大后得到目标值.
1.2.5 RT-PCR技术检测结肠组织内STAT3 mRNA的表达情况: 取100 mg结肠组织于无酶匀浆器中, 加入TRIzol试剂从而提取总RNA, 以β-actin作为内参, 以半定量RT-PCR对转录产物进行扩增. 扩增产物通过琼脂糖凝胶电泳方法检测、Quantity One图像分析系统分析, 以目的与内参基因的比值作为STAT3表达的相对含量. 引物序列; STAT3基因引物(目的片段388 bp)上游: AACCTCCAGGACGACTTTG; 下游: CGCCCTTGTAGGACACTTT.
1.2.6 Western blot测磷酸化的STAT3: 将组织裂解取上清液, 按碧云天蛋白定量试剂盒使用说明制作标准曲线, 根据标准曲线测定蛋白浓度, 进行SDS-PAGE电泳, 按照海绵, 转膜滤纸, 凝胶, PVDF膜, 转膜滤纸, 海绵的顺序放入转膜槽内, 恒电流(400mA)转膜1 h, 孵育一抗、二抗, 用滤纸吸干PVDF膜表面液体, 将膜蛋白面向上, 滴加200 μL发光液, 1 min后进行化学发光, 放入化学发光仪成像, 做好实验记录. 结果分析使用Quantity One软件分析各条带的灰度值.
统计学处理 所用数据采用SPSS19.0统计软件进行处理, 结果用mean±SD表示. 对各组数据进行方差齐性检验, 如果方差齐性检验的P>0.10, 说明方差相等, 各组间比较使用LSD-t检验, 如果方差不齐则使用DunnettT法进行各组数据比较, P<0.05为差异有统计学意义.
B组DAI评分及组织学评分最高(表1), 而L组、M组、H组随着姜黄素浓度的升高评分降低(图1).
B组小鼠结肠PPAR-γ低, 而STAT3高, 而L组、M组、H组PPAR-γ逐渐增多, STAT3逐渐减少(表2, 图2, 3).
与A组相比, B组、C组、L组、M组、H组COX-2含量比A组含量高, 差异有统计学意义(P<0.01). 与B组相比, C组、L组、M组、H组COX-2含量较B组低, 差异有统计学意义(表2).
RT-PCR方法检测结肠组织STAT3 mRNA表达, B组STAT3 mRNA表达水平相比A组明显上升, C组、L组、M组、H组水平较B组降低, 差异有统计学意义(P<0.05). C组比L组STAT3 mRNA的表达低、比H组STAT3 mRNA的表达高, 差异有统计学意义(P<0.05). C组与M组差异无统计学意义(P>0.5). M组比H组STAT3 mRNA的表达高, 差异有统计学意义(P<0.05)(图4).
Western blot显示B组p-STAT3蛋白水平相比A组明显上升, C组、L组、M组、H组水平较B组降低, 差异有统计学意义(P<0.05). C组比L组p-STAT3蛋白低、比H组p-STAT3蛋白高, 差异有统计学意义(P<0.05). C组与M组差异无统计学意义(P>0.5). M组比H组p-STAT3蛋白表达高, 差异有统计学意义(P<0.05)(图5).
化学药诱导UC模型常用的有: 葡聚糖硫酸钠[9]、三硝基苯磺酸[10]、恶唑酮[11]、乙酸[12]、非类固醇抗炎药[13]、角叉莱胶[14]、肽多糖[15]等, 而DSS结肠炎模型在IBD研究中由于他的迅速、简单性、再现性和可控性非常受欢迎. 急性、慢性和急慢性结肠炎模型能通过DSS浓度的变化和给药频率来完成[16].
PPAR是一组具有复杂功能的核受体超家族成员, 有PPARα、PPARβ/δ、PPAR-γ 3种亚型, 分别由不同的基因编码, 存在于鼠类和人的脂肪组织、炎性细胞和肠上皮细胞中, 参与脂肪代谢、调节血糖、细胞分化等功能, 还参与炎症反应[17]. 目前清楚地了解到PPAR-γ与免疫调节和炎症反应相关. PPAR-γ表达在人类和啮齿类的结肠巨噬细胞和T细胞、B细胞检测到[18]. PPAR-γ已经被证实成为炎症的主要的调节剂, 达到部分对抗转录因子AP-1, STAT和核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)的活性的作用[19]. PPAR-γ对UC有保护作用, 与结肠炎的严重程度呈负相关.
COX-2是启动子含NF-κB结合位点的一种诱生型酶, 在正常情况下不表达, 而在有炎症时高度表达, 在UC的发病中起重要作用, COX-2作为促炎症介质和促细胞分裂刺激早的反应表达, 在慢性结肠炎增加的前列腺素产物依赖于COX-2的活性, COX-2是催化花生四烯酸生成前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)的关键酶, PGE2具有扩血管、增加肠黏膜通透性和刺激肠上皮细胞分泌的作用, 可能与UC腹痛、腹泻的发生有关. 在Sánchez-Hidalgo等[20]的研究中, 已经观察到在慢性结肠炎中增加的前列腺素产物依赖于COX-2的活性, 大肠炎评分和肠内COX-2表达指数呈较强的正相关. 在慢性结肠炎中过多的iNOS、NO产物可能对黏膜层的完整性有害, 在不同的组织中能够使细胞衰退的活性氮的产生, 促成肠内损伤的进展, iNOS与COX-2协同促进炎症反应.
STAT是一个重要的细胞内信号转导分子, STAT蛋白质是一个含有STAT1/2/3/4/5a/5b/6的蛋白质家族, 在没有特殊受体刺激时STAT在细胞质中保持无活性形式, 与多个炎症因子的表达相关, 他在UC的发病机制中有重要作用[21]. 在不同的刺激如细胞因子、生长因子、激素类等, STAT蛋白质通过磷酸化、二聚、核转位后能诱导转录, 迅速通过酪氨酸磷酸化而被激活. STAT3是一个重要的细胞内信号转导分子, 扮演一个中心作用, 因为他控制了肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、白介素(interleukin, IL)-1β等的产生[22]. 在UC的作用机制中, STAT的家族成员之一STAT3在UC发病机制中的重要作用已经在实验研究和临床研究中得到证实, STAT3蛋白、STAT3 mRNA的表达水平与疾病的活动度成正比[23]. 本研究显示与正常组及C组相比, 模型组大鼠结肠组织DAI评分和组织学评分明显增高; 免疫组织化学法显示模型组大鼠PPAR-γ在结肠的表达较正常组及C组明显降低; 免疫组织化学法、RT-PCR法、Western blot法均显示模型组大鼠STAT较正常组及C组明显增高; ELISA法显示模型组大鼠结肠组织COX-2的表达较正常组明显增高情况, 提示STAT3、PPAR-γ参与了UC的发病.
姜黄素已被证明具有抗炎、降血糖、抗氧化、伤口愈合和抗菌活性. 大量的研究已经证实, 在动物大肠炎模型和UC患者中姜黄素能减弱炎症. Aggarwal等[4]证实姜黄素不但抑制STAT3磷酸化和STAT3基因DNA的结合性, 而且降低白细胞的聚集, 下调TNF-α、IL-1β的产生, 限制炎症反应, 从而改善DSS诱导大肠炎的严重性. 姜黄素通过剂量依赖明显地抑制NO、PGE2、促炎细胞因子的释放, 同样, 姜黄素能也减弱NO酶、COX-2 mRNA的表达和蛋白水平[24]. 姜黄素对结肠炎模型的治疗作用机制可能牵涉PPAR-γ和配体的激活. 陈欧等[25]、何双艳等[26]研究显示, 通过姜黄素干预小鼠UC, 证实姜黄素对UC有治疗作用.
本实验通过5%DSS溶液建立小鼠UC模型, 姜黄素低、中、高剂量治疗组比模型组小鼠的DAI评分、组织学评分低(P<0.05), 说明姜黄素对UC模型有一定的治疗作用. 免疫组织化学测各组小鼠结肠PPAR-γ、STAT3含量: L、M、H组比B组PPAR-γ含量均高, 差异有统计学意义(P<0.01), L、M、H组比B组STAT3含量均低, 差异有统计学意义(P<0.01), 说明姜黄素能提高溃疡性PPAR-γ含量, 而降低STAT3含量. ELISA法测COX-2量: L、M、H组较B组COX-2量降低, 差异有统计学意义(P<0.01). 与C组相比, L、M组COX-2含量比C组低, 差异有统计学意义(P<0.01), H组评分与C组差异统计学无意义(P>0.05). 于L组相比, M、H组含量低, 差异有统计学意义(P<0.01). M组与H组相比, 差异有统计学意义(P<0.01), 证实姜黄素能降低COX-2, 且根据浓度的不同下调幅度不一. p-STAT3蛋白及STAT3 mRNA含量: C组p-STAT3蛋白、STAT3 mRNA比L组低、比H组高, 差异有统计学意义(P<0.05). C组与M组差异无统计学意义(P>0.5). M组比H组p-STAT3蛋白、STAT3 mRNA表达高, 差异有统计学意义(P<0.05). 提示姜黄素可能通过阻断STAT3信号转导通路, 抑制炎症因子COX-2的释放, 提高PPAR-γ的含量, 从而达到减轻炎症而治疗UC的目的.
大量的研究证明姜黄素具有治疗人类一系列疾病的作用, 包括神经系统病变[27]、心脏血管系统疾病[28]、呼吸道疾病代谢疾病[29]、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病, 以及具有预防慢性炎症疾病的作用[30]. 因此, 姜黄素有待很好地应用于临床.
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种直肠和结肠黏膜及黏膜下层慢性复发性炎症疾病, 目前药物的临床疗效不甚令人满意, 而姜黄素治疗UC的研究近年来有所进步, 其作用机制更甚明确, 有很好的利用价值.
吴杰, 主任医师, 武汉市中心医院消化科
姜黄素对UC的分子作用机制是研究的热点之一, 同时为姜黄素将来作为临床治疗UC的有效药物提供了充分的理论依据.
姜黄素还能通过抑制核因子-κB、丝裂原活化蛋白激酶、Toll样受体4等通路从而达到抑制炎症反应的作用.
姜黄素对实验性大肠炎中信号转导与转录激活因子3(signal transduction and activator of transcription, STAT3)通路起作用, 证实了姜黄素确实可通过STAT3通路对葡聚糖硫酸钠诱导的UC有重要的治疗效果, 且与姜黄素的浓度有一定的关系.
STAT: 是一个重要的细胞内信号转导分子, 其存在7个家族成员, 在没有特殊受体刺激时STAT在细胞质中保持无活性形式, 在不同的刺激下STAT蛋白质迅速通过酪氨酸磷酸化而被激活. 其成员之一STAT3在UC发病机制中的重要作用已经在得到证实.
本文探讨姜黄素通过STAT3通路对小鼠UC模型的作用, 以及姜黄素对环氧合酶-2、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPAR-γ)的影响. 研究结果提示姜黄素治疗小鼠UC模型的机制可能通过提高PPAR-γ的含量, 抑制STAT3信号通路, 减少环氧合酶-2的释放, 减轻中性粒细胞的浸润, 从而减轻小鼠结肠黏膜的损伤而达到治疗UC的作用. 选题有一定的创新性, 给广大临床研究者提供了一定的信息, 对后期药物开发奠定了理论基础.
编辑:于明茜 电编: 都珍珍
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