文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2015-12-08; 23(34): 5479-5484
在线出版日期: 2015-12-08. doi: 10.11569/wcjd.v23.i34.5479
HGF基因修饰骨髓间充质干细胞治疗肝纤维化的研究进展
邹其远, 吕晓丹, 陈兰, 詹灵凌, 吕小平
邹其远, 陈兰, 吕小平, 广西医科大学第一附属医院消化内科 广西壮族自治区南宁市 530021
吕晓丹, 詹灵凌, 广西医科大学第一附属医院临床医学实验部 广西壮族自治区南宁市 530021
邹其远, 在读硕士, 主要从事肝硬化的研究.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 81460114; 广西自然科学基金资助项目, No. 2012GXNSFAA053143; 广西科学研究与技术开发计划资助项目, No. 1355005-3-2.
作者贡献分布: 本文文献资料由邹其远、吕晓丹、陈兰及詹灵凌搜集、整理; 综述由邹其远完成; 吕小平审校.
通讯作者: 吕小平, 教授, 530021, 广西壮族自治区南宁市双拥路6号, 广西医科大学第一附属医院消化内科. lxxp58@hotmail.com
收稿日期: 2015-10-01
修回日期: 2015-10-22
接受日期: 2015-11-03
在线出版日期: 2015-12-08

肝纤维化是肝脏慢性损伤导致肝细胞炎症、坏死, 肝脏内结缔组织异常增生的一种可逆性的病理变化. 越来越多的研究表明, 肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)基因修饰骨髓间充质干细胞可减轻或抑制肝纤维化, 其效果要好于单纯的骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stromal cells)移植, 被认为是一种非常有前景的抗肝纤维化的细胞疗法.

关键词: 肝细胞生长因子; 骨髓间充质干细胞; 肝纤维化; 基因修饰

核心提示: 肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor)基因修饰骨髓间充质干细胞可减轻或抑制肝纤维化, 其效果要好于单纯的骨髓间充质干细胞移植, 被认为是一种非常有前景的抗肝纤维化的细胞疗法.
引文著录: 邹其远, 吕晓丹, 陈兰, 詹灵凌, 吕小平. HGF基因修饰骨髓间充质干细胞治疗肝纤维化的研究进展. 世界华人消化杂志 2015; 23(34): 5479-5484
HGF gene modified bone marrow mesenchymal stem cells for treatment of hepatic fibrosis
Qi-Yuan Zou, Xiao-Dan Lv, Lan Chen, Ling-Ling Zhan, Xiao-Ping Lv
Qi-Yuan Zou, Lan Chen, Xiao-Ping Lv, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Xiao-Dan Lv, Ling-Ling Zhan, Department of Clinical Experimental Medicine, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81460114; the Natural Science Foundation of Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. 2012GXNSFAA053143; the Scientific Research and Technology Development Project of Guangxi, No. 1355005-3-2.
Correspondence to: Xiao-Ping Lv, Professor, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, 6 Shuangyong Road, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. lxxp58@hotmail.com
Received: October 1, 2015
Revised: October 22, 2015
Accepted: November 3, 2015
Published online: December 8, 2015

Hepatic fibrosis is a reversible pathological change caused by liver cell inflammation, necrosis, or abnormal hyperplasia of connective tissue. It has been proved that hepatocyte growth factor (HGF) gene modified bone marrow mesenchymal stem cells can reduce or inhibit liver fibrosis, with better effects than those of unmodified bone marrow mesenchymal stem cells. Thus, HGF gene modified bone marrow mesenchymal stem cells represent a promising method for anti-hepatic fibrosis.

Key Words: Hepatocyte growth factor; Bone marrow mesenchymal stem cells; Hepatic fibrosis; Gene modification
0 引言

骨髓间充质干细胞(bones mesenchymal stem cells, BMSCs)属于成体多功能干细胞, 其来源丰富, 取材方便容易. 归功于其具有分化为肝细胞的潜能、低免疫原性, 骨髓间充干细胞是目前干细胞抗肝纤维化研究的热点[1-5]. 而单纯的骨髓干细胞移植后容易受到异常分化、增殖缓慢等限制[6,7]. BMSCs作为良好的基因载体, 易于接受肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)基因的导入和表达[8]; 在体外传代和体内移植后仍保留多向分化的潜力, 且分化后仍可保持HGF基因的表达[9,10]. 因此, HGF基因修饰骨髓间充质干细胞治疗成为抗纤维化的新思路. 下面就目前HGF基因修饰骨髓间充质干细胞抗肝纤维化进展作一综述.

1 HGF基因移植抗纤维化的作用及机制
1.1 保护肝细胞

抑制肝细胞凋亡, 促肝卵圆细胞再生: Nishino等[11]发现: 对行部分肝切除术的肝纤维化大鼠, 肝细胞生长因子基因移植能够在早期改善大鼠生存, 其机制可能通过上调Bcl-xl的表达而抑制肝细胞凋亡有关. Oe等[12]表明: 对行部分肝切除术的solt-farder大鼠, HGF或血管内皮生长因子基因注射有效地促进肝再生, 主要与肝卵圆细胞的增殖增加有关.

1.2 促进活化肝星状细胞的凋亡, 抑制肝星状细胞活化

Shen等[13]表明: 激活的HGF与其特异性的c-met受体结合后发挥促进HSC凋亡和减少RhoA mRNA和RhoA蛋白表达的作用; 当Rho通路被抑制后, 激活的HGF未能发挥其作用, 说明激活的HGF能够通过Rho通路引起HSC凋亡的增加. Narmada等[14]表明: 对肝星状细胞靶向递送HGF基因, 通过逆行胆管内输注入肝纤维化大鼠, 成功地降低了肝纤维化标志物α-SMA和胶原蛋白, 伴随着在导入的HGF基因在纤维化病灶的表达增加.

1.3 调控蛋白酶

调控基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1)及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的活性, 降解已形成的胶原纤维. 宋刘来等[15]表明: HGF对肝纤维化有明显的防治作用, 并可能通过促进MMP-1的活性或抑制TIMP-1活性而促进肝纤维化降解. HGF基因移植能够抑制二甲基亚硝胺(DMN)诱导的肝纤维化大鼠转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)的表达[16]; 减少前胶原的产生, 降解已形成的胶原纤维[17].

2 HGF修饰骨髓间充质干细胞协同发挥抗纤维化作用
2.1 HGF修饰骨髓间充质干细胞能更好发挥抗肝纤维化作用

有研究报道[18-22]: 自体BMSCs移植可以改善临床慢性肝病患者的肝功能. 骨髓间充质干细胞移植治疗能有效改善肝病患者的肝功能, 被认为主要是基于以下能力[23-25]: (1)改善肝脏炎症微环境; (2)抑制肝星状细胞活化或诱导肝星状细胞的凋亡; (3)更换受损的肝细胞; (4)促进残肝细胞再生. 然而, 最近研究报告[26]: 骨髓间充质干细胞通过分化为肝细胞, 进而取代受损的肝细胞不足以发挥有效的抗纤维化作用. 随着越来越深入的研究, 在促进组织修复的方面, 骨髓间充质干细胞的旁分泌机制被认为起到更重要的作用[27-29]. 其中旁分泌的白介素(interleukin, IL)-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、HGF被认为是参与调控肝星状细胞活化的最主要因子[30]. HGF则可以介导肝星状细胞的凋亡[31]. 而活化的肝星状细胞是参与肝纤维化的关键效应细胞, 国内外学者认为通过调控其活化及介导凋亡等途径, 可能是治疗肝纤维化的有效途径[32-34]. 此外, 在肝细胞再生方面, di Bonzo等[35]把BMSCs视为一把"双刃剑", 因为BMSCs能向肝细胞分化的同时(改善肝功能), 还具有向肌纤维母细胞分化(加重肝纤维化)的潜能. 而HGF修饰骨髓间充质干细胞在受损的肝组织部位形成局部"高浓度"HGF能够与骨髓间充质干细胞发生一系列协同效应. 正是这样, HGF修饰骨髓间充质干细胞疗法被认为具有更广阔的前景: 一方面, 植入的HGF基因能够稳定表达, 发挥一系列抗纤维化作用. 另一方面, HGF与BMSCs之间能够协同发挥作用, 体内外研究表明HGF能够促进BMSCs向肝样细胞分化, 弥补BMSCs移植向肝细胞分化的不足; 而植入的HGF体内通过PI3K通路促进骨髓间充质干细胞的迁移并抑制anoikis诱导的骨髓间充质干细胞凋亡, 加强BMSCs的效应. 值得注意的是: HGF修饰骨髓间充质干细胞能够降解已形成的胶原纤维及无需考虑受体的免疫表形, 具有更好临床前景. 同时, 骨髓间充质干细胞上调HGF的表达[36], 并通过分泌尿激酶型纤溶酶原激活物, 增加HGF的生物效应, 抑制肝星状细胞的活化[37]及促进肝星状细胞凋亡[38]. 总之, 与单纯BMSCs移植相比较, HGF修饰骨髓间充质干细胞移植能够协同地发挥抗肝纤维化作用. 而国内外学者一系列的HGF基因修饰骨髓间充质干细胞治疗肝纤维化的体内研究证实这一观点.

2.2 HGF基因修饰骨髓间充质干细胞治疗肝纤维化的体内研究

Yu等[39]首次提出: HGF基因修饰骨髓间充质干细胞移植不仅可以在移植早期参与肝再生的调控以及改善生存, 而且在移植后的时期还可以预防肝纤维化; 移植后, HGF/BMSCs两者协同发挥抗肝纤维化的作用; 此外, HGF/BMSCs移植能够有效控制肝脏炎症的控制, 其机制可能在于能够调节HSCs的凋亡和活化, 提高HGF的表达水平, 并降低活化肝星状细胞的TGF-β1的分泌. Shams等[40]发现: 移植预处理HGF和FGF4的骨髓间充质干细胞有助于改善肝功能和降低CCl4诱导的肝纤维化小鼠肝纤维化. 其机制可能在于HGF和FGF4能够在体内外增强骨髓间充质干细胞向肝细胞样细胞分化的潜能. Kim等[41]表明: HGF修饰骨髓间充质干细胞能显著改善DMN诱导的肝纤维化大鼠的肝功能, 抑制肝纤维化, 其治疗效果要优于单纯的BMSCs移植. 王莎莎等[42]认为: HGF修饰骨髓间充质干细胞通过静脉输注可以定居到损伤肝脏局部, 分泌HGF, 发挥抗纤维化和促进肝脏再生的作用.

总之, HGF/BMSCs两者"协同"作用能够增强单纯BMSCs移植的抗纤维化的效果. 而HGF亦被认为在动员骨髓间充质干细胞的迁移和归巢起着至关重要的作用[43], 表明局部高分泌的HGF使得骨髓间充质干细胞"停留"在受损的肝组织局部, 有效发挥抗纤维化作用. 最近的临床实验证实[44]: 剂量为0.6 mg/(m2•d)的重组人肝细胞生子因子(rh-HGF)在暴发型肝炎和迟发性肝功能衰竭患者身上耐受良好. 这无疑为HGF基因移植治疗肝纤维化提供更多的临床依据.

3 目前存在的问题及展望

总的来说, HGF基因修饰骨髓间充质干细胞治疗在动物研究被认为是有效的, 能够增强单纯BMSCs移植的抗肝纤维化的作用的, 是一种潜在的抗肝纤维化方案. 该研究尚处于动物研究阶段, 目前没有BMSCs联合基因治疗的相关临床实验报道; 亦存在一些问题: BMSCs联合基因移植的时机、移植的途径及移植的数量缺乏统一的标准; 而多数研究中, 大鼠肝纤维化模型由CCl4皮下诱导或二甲基亚硝胺腹腔注射诱导; 研究只能说明联合基因治疗抑制了这种模型的肝纤维化的形成, 而临床上的肝纤维化是一种长期慢性的病理过程, 短期的实验无法确定该方案是否确切逆转肝纤维化. 而且这种模型并不适用于研究各种类型的肝纤维化, 例如: 胆汁型肝硬化及自身免疫性肝炎. 在多数研究中, 基因的载体选择为腺病毒或质粒介导, 而载体移植入体内的安全性仍需要考虑. 对于临床的终末期的肝病患者, 自体骨髓取材往往依赖骨髓穿刺术, 穿刺术的安全性亦需要考虑; 基于这样的考虑, 其他来源的干细胞包括脂肪来源间充质干细胞、人脐带血来源间充质干细胞成为近年的干细胞治疗肝纤维化的研究热点[45-50].

4 结论

HGF基因修饰骨髓间充质干细胞治疗肝纤维化的效果要优于单纯的BMSCs的移植, 这种"协同"抗纤维化作用体现在: 不仅仅单纯意义上增加HGF基因的表达, HGF能够发挥自身抗纤维化作用的同时, 进一步协助骨髓间充质干细胞迁移和归巢, 抑制BMSCs的凋亡及增加其向肝样细胞分化的潜能, 使移植的BMSCs更好发挥肝纤维化作用. 反过来, 作为工程细胞的BMSCs能够旁分泌HGF, 形成局部"高浓度"HGF; 并能分泌尿激酶型纤溶酶原激活物增强HGF的生物效应. 总之, BMSCs联合基因治疗有望成为一种新的或者更加有效的抗肝纤维化的方法.

评论
背景资料

自体骨髓间充质干细胞(bones mesenchymal stem cells, BMSCs)移植已经被认为可以改善临床慢性肝病患者的肝功能. 但移植后容易受到异常分化、增殖缓慢等限制. 而肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)基因修饰骨髓间充质干细胞治疗能够有效避免单纯移植治疗的不足, 成为抗纤维化的新思路.

同行评议者

施光峰, 教授, 复旦大学附属华山医院感染病科

研发前沿

HGF与BMSCs能"协同"发挥抗肝纤维化作用, 其效果优于单纯骨髓间充质干细胞的移植, 对肝纤维化治疗提供了新的思路, 但其具体的作用机制尚未阐明.

相关报道

Yu等提出: HGF基因修饰骨髓间充质干细胞移植不仅可以在移植早期参与肝再生的调控以及改善生存, 而且在移植后的时期还可以预防肝纤维化; 移植后, HGF/BMSCs两者协同发挥抗肝纤维化的作用; 此外, HGF/BMSCs移植能够有效控制肝脏炎症. Shams等发现: 移植预处理HGF和FGF4的骨髓间充质干细胞有助于改善肝功能和降低CCl4诱导的肝纤维化小鼠肝纤维化. Kim等表明: HGF修饰骨髓间充质干细胞能显著改善DMN诱导的肝纤维化大鼠的肝功能, 抑制肝纤维化, 其治疗效果要优于单纯的BMSCs移植. 王莎莎等认为: HGF修饰骨髓间充质干细胞通过静脉输注可以定居到损伤肝脏局部, 分泌HGF, 发挥抗纤维化和促进肝脏再生的作用.

创新盘点

HGF基因修饰骨髓间充质干细胞治疗能够有效避免单纯基因治疗或者单纯骨髓间质干细胞移植治疗的不足, 更加有效发挥抗肝纤维化作用.

应用要点

动物实验证实: HGF基因修饰骨髓间充质干细胞治疗可以减轻或抑制肝纤维化, 甚至逆转肝纤维, 这将为临床应用HGF基因移植治疗肝纤维化提供更多的理论依据.

名词解释

肝细胞生长因子(HGF): 肝细胞生长因子是一种具有多种生物活性的细胞因子, 其在促进肝细胞增殖、抑制肝星状细胞活化等方面有重要作用; 促进骨髓间充质干细胞向肝细胞的分化, 在骨髓间充质干细胞的迁移和归巢方面起着至关重要的作用.

同行评价

本文就目前HGF基因修饰骨髓间充质干细胞抗肝纤维化进展作了综述, 对肝纤维化治疗提供了潜在的新路径, 具有一定参考意义. 但目前该研究还处于动物研究阶段, 尚无临床试验报道, 其间还有许多问题需要解决.

编辑: 于明茜 电编: 闫晋利

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