修回日期: 2015-09-30
接受日期: 2015-10-12
在线出版日期: 2015-10-28
肝硬化是由各种致病因素引起的慢性肝病发展的终末阶段, 对细菌、病毒、真菌等感染的免疫反应性减弱, 肝硬化患者发生感染、败血症和死亡的风险增加, 研究表明与免疫功能障碍有关. 而中性粒细胞是机体固有免疫重要组成部分, 为机体抵抗各种侵害因子的第一道防线, 并参与特异性免疫反应, 中性粒细胞功能受损是肝硬化患者免疫功能障碍重要环节和组成部分. 本文就肝硬化患者中性粒细胞功能受损及机制作一综述.
核心提示: 肝硬化患者性粒细胞数目减少和功能受损是肝硬化相关免疫障碍综合征的一个重要表现, 并与肝硬化患者预后差有密切关系. 通过对肝硬化患者体内的中性粒细胞数量及功能改变、相关损伤机制和改善功能措施进行综述, 为临床工作提供参考意见.
引文著录: 柳启传, 刘璐璐, 任艺, 林世德. 肝硬化患者中性粒细胞功能损伤的研究进展. 世界华人消化杂志 2015; 23(30): 4838-4843
Revised: September 30, 2015
Accepted: October 12, 2015
Published online: October 28, 2015
Liver cirrhosis is the final stage of chronic liver disease of any causes, in which the defensive reaction to infections is reducing. Patients with liver cirrhosis are at an increased risk of infections, sepsis and death. Neutrophils are an essential component of the innate immune response and the first line of defense to resist all kinds of detrimental factor, and participate in specific immunity. Immune dysfunction in cirrhosis is associated with neutrophil dysfunction. This paper reviews the neutrophil dysfunction and its pathogenesis in liver cirrhosis.
- Citation: Liu QC, Liu LL, Ren Y, Lin SD. Neutrophil dysfunction in patients with liver cirrhosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(30): 4838-4843
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v23/i30/4838.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i30.4838
肝硬化患者发生各种感染的比例明显增加, 感染又是影响肝硬化患者转归的重要因素[1-4]. 肝硬化患者存在不同程度的免疫功能缺陷是其容易发生感染的重要因素. 近几年就有学者把肝硬化患者合并的免疫功能损伤称为肝硬化相关免疫障碍综合征(cirrhosis-associated immune dysfunction syndrome, CAIDS)[5,6]. 中性粒细胞是人体免疫系统的重要组成部分, 肝硬化患者免疫功能障碍与中性粒细胞功能受损有很大关系. 本文重点阐述肝硬化患者中性粒细胞功能受损及机制研究进展.
中性粒细胞(neutrophil)是机体抵抗防御细菌、病毒和真菌等致病因子的第一道防线, 是人体非特异性免疫的重要组成部分, 中性粒细胞还与人体特异性免疫反应密切相关[7,8]. 当致病因子侵入机体后, 中性粒细胞在脂多糖(lipopolysaccarides, LPS)、炎症细胞因子及趋化因子等作用下, 从血管中向炎症部位趋化, 借助其表面免疫球蛋白Fc受体及补体受体系统吞噬病原体. 中性粒细胞通过氧依赖及氧非依赖途径消灭病原体. 在氧非依赖途径中, 中性粒细胞主要通过溶酶体酶、组织蛋白酶等发挥其杀伤功能; 在氧依赖途径中, 激活的中性粒细胞通过产生大量的超氧阴离子(O2-)和活性氧(reactive oxygen species, ROS), 与病原微生物的细胞膜、核酸分子及蛋白质发生氧化还原反应, 造成病原微生物的损伤和死亡. 由于该过程中性粒细胞的耗氧量激增, 可达正常消耗量的2-20倍, 因此又称该反应为呼吸爆发(respiratory burst, RB)[9,10]. 此外, ROS还通过上调中性粒细胞、单核细胞细胞因子及黏附分子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)的表达水平, 放大炎症效应, 而ROS的大量产生又可通过多种途径诱导中性粒细胞的凋亡[11-13].
肝硬化患者存在不同程度白细胞减少[14], 目前认为主要与脾功能亢进引起白细胞在脾脏潴留及破坏增加有关[15,16]. 另外, 有研究[17]发现肝硬化患者血清中存在骨髓前体细胞抑制因子, 抑制粒细胞分化. 还有研究[18,19]发现失代偿期肝硬化患者外周血中性粒细胞凋亡增加. 因而, 肝硬化患者白细胞减少可能是多方面因素共同作用的结果. 肝硬化患者中性粒细胞减少对其免疫功能及预后的影响目前尚不清楚, 有研究[15,20]发现白细胞及中性粒细胞减少增加肝硬化患者发生感染及食道静脉曲张的机会, 提示白细胞数量减少可能是引起肝硬化患者免疫功能下降的重要因素. 因与肝硬化患者发生感染的相关因素很多, 肝硬化患者又存在不同程度的中性粒细胞功能障碍, 很难评价白细胞数量减少这一独立因素在肝硬化患者免疫功能障碍及病程进展中的作用.
肝硬化患者中性粒细胞不但数量减少, 吞噬、趋化、呼吸爆发等功能还存在不同程度的损伤, 是其中性粒细胞功能损伤的主要原因. Rajkovic等[21]早在1985年就发现酒精性肝硬化患者中性粒细胞吞噬及杀菌能力下降, 之后发现肝硬化患者中性粒细胞基础RB升高, 基础ROS分泌量增加[22,23], 弹性蛋白酶水平增加[24], 但对大肠杆菌及12-豆蔻酸-13-乙酸佛波醇刺激后的呼吸爆发功能下降[23], 并与肝硬化程度呈正相关[25]. 在体内也观察到肝硬化患者中性粒细胞趋化及对大肠杆菌的吞噬功能有不同程度降低[26], 即使部分代偿期肝硬化患者外周血中性粒细胞吞噬功能无明显下降, 但在周围炎症部位的中性粒细胞吞噬能力明显下降[27]. 中性粒细胞吞噬功能下降及基础RB增加程度与肝硬化患者90 d及1年预后相关, RB≥12%预测患者90 d死亡的敏感性达到80%, 特异性达到71%[28]. 在急性肝衰竭及慢加急性肝衰竭中也发现中性粒细胞吞噬功能下降与短期预后相关. 这些研究提示肝硬化患者虽然中性粒细胞处于激活状态, 但在病原微生物入侵时其RB能力降低, 实际上处于不同程度的功能耗竭状态. 然而, 进来也有研究发现慢加急性肝衰竭及急性肝衰竭患者基础RB并未明显增加, 对大肠杆菌诱导的RB功能也没有明显损害, 其原因尚不清楚, 可能与这些患者同时进行了血液透析、抗生素及低温治疗等因素有关[29]. 在最近的研究[30]中发现对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭患者, 即使没有发生感染, 其外周血中性粒细胞胞浆也有空泡形成, 原因尚不清楚.
肝硬化患者中性粒细胞功能受损的原因尚不清楚, 多种因素可能参与其中. 肝硬化患者中性粒细胞受损随着肝硬化程度而加重, 肝硬化患者血浆与正常人中性粒细胞孵育后可使正常人中性粒细胞基础RB增加, 吞噬功能下降, 临床上通过肝移植治疗可以使肝硬化患者中性粒细胞功能得到大部分恢复[31]. 这些发现都提示严重肝功能损伤及其并发的多器官损伤可能是肝硬化中性粒细胞功能损伤的重要因素, 而中性粒细胞功能受损是肝硬化患者多器官损害的一部分.
肝硬化患者由于肝脏网状内皮系统损害、门脉高压及肠道菌群移位等原因外周血细菌DNA及内毒素水平升高. 有研究[32]发现LPS结合到中性粒细胞膜上的脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein, LBP), 可通过Toll样受体持续激活中性粒细胞, 上调ROS的表达及释放, ROS的持续表达使中性粒细胞功能耗竭, 对外源性病原体吞噬及杀菌能力下降. 另外, 还有研究[25,33]发现高水平的LPS、内毒素、TNF-α及IL-6还可上调LBP的表达, 而高水平LBP可抑制中性粒细胞的吞噬和呼吸爆发功能. 肝硬化患者中性粒细胞功能损伤与血清内毒素水平相关, 通过去除肝硬化患者血清内毒素或服用益生菌抑制大肠杆菌可使中性粒细胞功能部分恢复[22,34]. 这些研究提示外周血内毒素水平升高是肝硬化患者中性粒细胞功能下降及基础RB升高的重要原因. 但也有研究[27]发现中性粒细胞功能下降与内毒素及细菌DNA水平无直接相关性, 提示内毒素升高并可能不是肝硬化患者中性粒细胞功能损伤的唯一因素.
高氨血症和低钠血症是肝硬化患者的常见并发症, 有研究[35]表明, 氨可以降低中性粒细胞化学趋化因子受体的亲和力. 正常人中性粒细胞在高氨和低钠环境中孵育后会引起其功能下降, 进一步研究发现. 氨主要通过降低中性粒细胞吞噬能力和增加自发性呼吸爆发而损害其功能, 高氨和低钠改变细胞内外晶体渗透压, 导致细胞水肿, 通过p38MAPK途径增加中性粒细胞基础RB, MAPK拮抗剂可使氨处理的中性粒细胞吞噬功能得到部分恢复. 还发现氨可通过诱导髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)而增加自发性呼吸爆发[36].
尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2是中性粒细胞合成ROS的关键酶, 发现在酒精性肝硬化患者其活性降低与中性粒细胞功能下降有关[37]. 另外, 有研究[38]发现肝硬化患者促吞噬素随肝硬化程度加重而降低, 还有研究[39]发现肝硬化患者中性粒细胞磷脂酶C含量降低, 促吞噬素可以促进中性粒细胞吞噬功能, 而磷脂酶C与中性粒细胞呼吸爆发时ROS的合成有关, 这些因素可能也参与了肝硬化患者中性粒细胞功能损伤.
TNF-α是巨噬细胞和活化的T淋巴细胞分泌的具有广泛生物活性作用的免疫调节因子, 可通过腺苷酸磷酸化激酶、酪氨酸蛋白激酶、p38MAPK等途径[40,41], 激活中性粒细胞, 诱导中性粒细胞黏附、趋化及呼吸爆发, 并激活NADPH氧化酶, 产生ROS, 增强其吞噬、脱颗粒及对血管内皮细胞黏附功能[9]. 肝硬化患者外周血中TNF-α水平随着肝硬化程度加重而升高, TNF-α使中性粒细胞ROS升高, 而ROS又进一步上调TNF-α的表达, 最终使中性粒细胞的呼吸爆发功能受损[28]. 有研究[22]发现酒精性肝硬化患者中性粒细胞功能损伤程度较其他原因引起的肝硬化患者明显加重, 其血浆中TNF-α水平也相应明显增高, 提示酒精可能为通过上调TNF-α表达损伤中性粒细胞功能.
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)慢性感染是我国肝硬化的主要病因, 体外研究[42]发现HBeAg一方面抑制单核细胞趋化因子产生, 还使中性粒细胞及单核细胞向炎症部位的迁移延迟, 同时HBeAg在体外抑制单核细胞及中性粒细胞的呼吸爆发功能. 另有研究[43]发现, HBV的前S1抗原可刺激中性粒细胞的自发性呼吸爆发, 在慢性HBV感染者外周血中性粒细胞中发现HBV DNA, 提示HBV感染可能引起乙型肝炎后肝硬化患者中性粒细胞功能损伤的一个因素. 但慢性轻度乙型肝炎及无症状HBV携带者中性粒细胞功能往往无明显改变, 提示HBV感染不是肝硬化患者中性粒细胞功能损伤的主要因素.
因中性粒细胞吞噬、趋化及杀菌功能损伤与肝硬化患者发生感染、病情进展有直接关系, 提高肝硬化患者中性粒细胞功能将有助于防止感染, 改善肝硬化患者预后. 但是, 也有大量的研究[44,45]证实中性粒细胞参与了多种肝脏疾病的病理损伤, 提高中性粒细胞功能是否会加重肝脏损伤需要进一步的研究.
研究[46]发现, 生理浓度的白蛋白可以通过降低内毒素水平提高肝硬化患者中性粒细胞吞噬功能. 也发现益生菌通过改善肠道菌群有助于提高肝硬化患者中性粒细胞功能[34], 诺氟沙星通过降低肝硬化患者LBP及细胞因子水平、增强中性粒细胞功能[47]. 粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)一方面可以增加肝硬化患者中性粒细胞数量, 另一方面还可以提高肝硬化患者中性粒细胞吞噬功能[48], G-CSF还可以提高肝硬化患者中性粒细胞的趋化能力[49], 可能与G-CSF增加中性粒细胞表面CD11b/CD18的表达水平有关[50]. 另外, 还有研究[51]发现肝硬化患者口服支链氨基酸3 mo后中性粒细胞功能明显增强.
大量研究证实肝硬化患者中性粒细胞功能受到了不同程度的损伤, 其原因可能与肝硬化患者肝功能严重损伤及其并发的内毒素血症、高氨血症等有关. 中性粒细胞功能降低增加肝硬化患者发生感染的机会, 感染又通过增加细菌毒素及细胞因子水平加重肝硬化患者肝功能及中性粒细胞功能损伤. 因此临床医生应了解肝硬化患者中性粒细胞的功能紊乱及其危害, 才能为肝硬化患者制定综合治疗方案.
各种原因引起的慢性肝炎发展到肝硬化阶段时, 患者面临感染的风险明显增加, 而中性粒细胞是机体抵御各种侵害因子的第一道防线, 有研究证实肝硬化患者中性粒细胞功能不同程度受损, 研究其发生机制及改善功能措施为临床工作提供理论依据和指导.
单云峰, 主任医师, 温州医科大学附属第一医院; 袁周, 副主任医师, 上海交通大学附属第六人民医院
中性粒细胞功能受损是由多因素导致的, 针对改善其功能的治疗在临床上已取得一定的疗效. 深入开展综合性研究, 探索其功能受损机制和能够防治疾病的最佳干预手段是目前研究的重点和热点.
目前大量研究证明许多因素参与肝硬化中性粒细胞功能受损机制中, 如内毒素、氨、酒精等, 去除这些因素或采用多种临床干预手段可使中性粒细胞功能得到不同程度改善.
本文对肝硬化患者中性粒细胞功能受损及其机制、改善其功能措施进行具体阐述, 有一定的参考价值, 需指出许多因素参与其机制中, 应重视多种机制的预防和综合治疗, 开展综合性研究, 推动临床发展.
本文阐述了肝硬化患者中性粒细胞功能受损及机制、改善其功能措施, 对肝硬化患者综合治疗方案的制定有着重要意义, 但其具体机制和确切性的治疗措施, 仍需进一步研究.
肝硬化相关免疫障碍综合征(CAIDS): 肝硬化患者合并不同程度免疫系统功能障碍, 中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等免疫细胞和免疫器官不同程度功能受损, 从而对各种病原体反应性下降, 患者面临感染的风险明显增加, 预后不良.
本文就肝硬化患者中性粒细胞数目减少和功能受损及其相关机制、改善中性粒细胞功能措施进行综述, 内容丰富, 参考文献较全面, 有一定的临床运用价值.
编辑:于明茜 电编:闫晋利
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