文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2015. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2015-01-28; 23(3): 404-408
在线出版日期: 2015-01-28. doi: 10.11569/wcjd.v23.i3.404
Cajal间质细胞与胆道系统疾病的研究进展
黄振鹏, 杨艳, 杨斌, 余保平
黄振鹏, 杨艳, 杨斌, 余保平, 武汉大学人民医院消化科 湖北省武汉市 430060
黄振鹏, 医师, 主要从事消化系统疾病的研究.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 81170351.
作者贡献分布: 黄振鹏负责文献检索与综述撰写; 杨艳与杨斌负责文献检索; 余保平审校.
通讯作者: 余保平, 教授, 430060, 湖北省武汉市张之洞路99号解放路238号, 武汉大学人民医院消化科. yubp62@163.com
电话: 027-68759391
收稿日期: 2014-10-23
修回日期: 2014-11-28
接受日期: 2014-12-15
在线出版日期: 2015-01-28

Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICCs) 是西班牙神经解剖学家Santiago Rarnon Cajal于1893年首次观察到其形态结构并对其描述, ICCs主要存在食管、胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠、阑尾等消化管中, 有胃肠道平滑肌动力起搏、消化系慢电波传播、介导和调节胃肠道神经递质等作用. 近年来, 在胆道系统中也发现并证实有ICCs存在, 胆道系统ICCs有产生和传播胆囊自发性节律、调节胆囊运动、引起胆囊收缩等功能, 并在胆道系统疾病, 如胆石症、胆囊恶性间质瘤等发病中可能存在重要作用, 本文就胆道系统ICCs分布、形态学和超微结构、ICCs与胆道系统生理和病理研究进展做一综述.

关键词: Cajal间质细胞; 胆道; 形态学; 生理学; 病理生理学

核心提示: 本文就胆道系统Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal)分布、细胞结构、功能、与胆囊炎、胆囊恶性间质瘤等胆道系统疾病关系研究进展做一系统评述.
引文著录: 黄振鹏, 杨艳, 杨斌, 余保平. Cajal间质细胞与胆道系统疾病的研究进展. 世界华人消化杂志 2015; 23(3): 404-408
Interstitial cells of Cajal and biliary system diseases
Zhen-Peng Huang, Yan Yang, Bin Yang, Bao-Ping Yu
Zhen-Peng Huang, Yan Yang, Bin Yang, Bao-Ping Yu, Department of Gastroenterology, People's Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81170351.
Correspondence to: Bao-Ping Yu, Professor, Department of Gastroenterology, People's Hospital of Wuhan University, 238 Jiefang Road, 99 Zhangzhidong Road, Wuhan 430060, Hubei Province, China. yubp62@163.com
Received: October 23, 2014
Revised: November 28, 2014
Accepted: December 15, 2014
Published online: January 28, 2015

Interstitial cells of Cajal (ICCs) were first identified using histological staining techniques and best described in the gastrointestinal tract by Santiago Rarnon Cajal, who was a Spanish neuroanatomist, in 1893. Over the past about 100 years, studies have demonstrated that ICCs mainly exist in the esophagus, stomach, proximal duodenum wall, small and large bowel, ileum, appendix, colon and so on. They generate electrical pacemaker activity in gastrointestinal smooth muscles, propagating digestive tract slow wave, mediating and regulating gastrointestinal tract neurotransmitters. In recent years, ICCs have also been found and confirmed to be present in the biliary system, including the gallbladder and extrahepatic biliary duct, the cystic duct and the common bile duct, both in the guinea pigs and humans. Recent studies have confirmed that ICCs in the biliary system are closely related with producing and spreading the gallbladder spontaneous rhythm, adjusting the gallbladder contraction and gallbladder movement. Besides, ICCs play an important role in a variety of diseases of the biliary system, such as cholelithiasis and biliary system malignant tumors. This paper reviews ICCs in the biliary system in terms of their distribution, morphology, ultrastructure, and role in pathophysiology of biliary system diseases.

Key Words: Interstitial cells of Cajal; Biliary tract; Morphology; Physiology; Pathophysiology
0 引言

Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICCs)是西班牙神经解剖学家Santiago Rarnony Cajal于1893年用甲基蓝及嗜银染色法在肠神经系统中首先观察到了ICCs的形态结构并对其描述[1,2]. 研究[3-14]表明, ICCs主要存在于食管、胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠、阑尾等消化管中, 有消化系平滑肌动力起搏、推进消化系电活动传播、介导和调节胃肠道神经递质等作用. 近年来, 国外研究[15-18]表明, 在豚鼠和人类胆道系统, 包括胆囊和胆总管等处发现并证实胆道系统存在ICCs, 胆道系统ICCs有产生和传播胆囊自发性节律、调节胆囊运动、引起胆囊收缩等功能, 并在多种胆道系统疾病发生中可能存在重要作用, 本文就胆道系统ICCs分布、胆道系统ICCs形态学、生理学、ICCs与胆道系统疾病病理生理学近年来的研究进展做一综述.

1 胆道系统中ICCs分布、形态学及超微结构
1.1 胆道系统ICCs分布

2006年Sun等[15]首先在豚鼠胆囊和胆总管等处中均发现ICCs存在, 随后Lavoie等也证实这一发现[19]. 2007年, Hinescu等[16]首次在人的胆囊和胆总管等处中发现ICCs存在. Pasternak等[20]也发现并证实人体胆道系统存在 ICCs. 2009年, Huang等[17]在豚鼠胆囊和肝外胆管发现有ICCs分布, Ahmadi等[18]在人体肝外胆管也证实存在ICCs表达. 最新研究表明[16-20], ICCs在胆道系统中肝外胆管、胆总管、胆囊均有ICCs分布.

Sun等[15]报道, 胆道系统ICCs主要分布在胆囊壁层, 呈网状分布. Hinescu等[16]在人体胆囊发现ICCs分布密度为100-110细胞/mm2, 多分布在胆囊上皮下层和肌层. Huang等[17]、Ahmadi等[18]和孙晓敏等[21]在肝外胆管肌间层和黏膜下层发现具有ICCs形态学特征的c-kit阳性细胞呈与环形肌平行、聚集呈网状分布, 且细胞分布密度高于其在胆囊分布, 胆道系统ICCs分布密度以胆总管最高, 而在胆囊底部、胆囊管、肝内胆管未发现有ICCs存在, Huang等[17]研究还发现在豚鼠胆囊底至胆囊颈ICCs分布和数量呈逐渐上升趋势.

1.2 胆道系统ICCs形态学和超微结构

在光镜下观察, 胆道系统ICCs为星型或梭形, 免疫荧光染色后, ICCs表面c-kit阳性, ICCs细胞核较大, 细胞质较少, 细胞核呈圆形或卵圆形, 染色质分散, 有2-5 个长突起, ICCs间突起相互连接形成网状结构, 是ICCs慢波传递功能的重要结构基础[22,23]. CD117/c-kit、CD34、波形蛋白、结蛋白、神经巢蛋白、α-平滑肌、神经激肽-1、S-100蛋白、蛋白基因产物-9.5、微管相关蛋白、嗜铬粒蛋白A、神经元特异性烯醇化酶、神经胶质纤维酸性蛋白、CD1a、P-选择素、CD68、雌激素和孕激素受体免疫组织化学染色阳性, 是胆道系统ICCs的重要特征之一[16]. c-kit免疫细胞化学染色阳性是目前鉴别ICCs的金标准, ICCs特异性表达c-kit免疫反应蛋白, 对于研究胆道系统ICCs具有重要作用[24]. 最近有报道指出, 胆道系统ICCs中存在的N-钙黏蛋白可能与c-kit免疫反应蛋白具有相同作用, 这对于发现新的鉴别ICCs方法具有重要意义[25].

Sun等[15]对豚鼠胆囊进行电镜下观察后指出, 胆道ICCs具有以下特征: (1)细胞具有典型的特征性结构, 胞核大, 胞质稀疏, 染色质分散; (2)细胞核周围内质网发育良好, 粗面内质网发达; (3)细胞质内细胞线粒体、游离核糖体、中间丝丰富; (4)细胞富有特征性细胞膜凹陷; (5)细胞缺乏肌球蛋白丝; (6)具有ICCs特征性标记c-kit阳性. Hinescu等[16]对人体胆囊组织进行研究后也发现, 除人体胆囊ICCs除具有上述特征性结构外, 每个ICCs还具有1-3个长约几十至数百微米、厚度低于0.5 µm样的突起, 呈串珠样, 并相互交织成网, 且在中期妊娠时, 胎儿胆囊ICCs已出现含有细长突起的复杂结构. c-kit/scf信号通路是促进胆道系统ICCs增殖、分化、维持功能稳定的主要因素之一, 在该信号通路中, m-scf具有重要功能[26,27]. 实验还发现, 白介素-9(interleukin-9, IL-9)在促进胆道ICCs生长、维持功能稳定上也具有显著作用[28].

2 ICCs在胆道系统中功能

通过近年来实验研究, 大多数学者认为胆道系统ICCs样细胞与胆囊能产生和传播自发性节律、调节胆囊运动、引起胆囊收缩等功能密不可分[17,19].

张红军等[29]用c-kit免疫组织化学和NADPH-黄递酶组化双重染色, 发现豚鼠胆囊内Oddi括约肌上存在ICCs样细胞, 并可能参与胆囊Oddi括约肌自主节律性运动调控. 黄悦等[30]采用免疫细胞化学染色观察豚鼠胆囊壶腹处ICCs样细胞分布, 并使用黏膜接触电极记录豚鼠胆囊Oddi括约肌肌电活动, 证实胆囊壶腹部自发节律性电活动是由胆囊壶腹部内ICCs所引起, 且胆道系统内ICCs还可整合神经冲动从而调节胆囊平滑肌细胞的运动. 徐龙等[31]、孙晓敏等[32]通过采用在体记录和组织钳细胞内记录等方法, 也证实了豚鼠胆囊平滑肌中存在ICCs起搏细胞, ICCs起搏细胞可参与起搏胆囊自发节律性电活动和自动节律性收缩活动. Xu等[33]、徐丹等[34]发现胆囊ICCs样细胞高度表达CCK-A受体, CCK-8可能通过ICCs样细胞上CCK-A受体调节胆囊运动,引起胆囊收缩, 这进一步解释了ICCs参与胆囊收缩的机制. 除此之外, 孙晓敏等[35]研究还发现豚鼠胆囊组织以及胆囊ICCs中均存在 HERG表达, HERG可能与ICCs起搏功能有关. Balemba等[36]研究也指出, Ca2+在胆囊ICCs样细胞参与胆囊收缩中起其重要作用. 有学者研究还发现[37-40], ERG K+电流、Ca2+-非选择性阳离子通道、Ca2+激活的Cl-通道等也可影响胆道系统ICCs电生理活动, 从而影响胆囊收缩活动.

3 ICCs与胆道系统疾病

胆道系统中ICCs数量减少、功能缺失在胆道动力性疾病, 如胆石症等胆道系统疾病的发病中可能起着重要作用. 最新研究[41]还发现, 胆囊恶性间质瘤等胆道系统恶性肿瘤发病可能和胆道系统ICCs也存在密切的关系.

胆石症是由于各种因素影响胆固醇与胆汁酸浓度比例改变或造成胆汁淤滞导致胆道系统内结石形成所致. 范莹等[41]研究发现, 在胆囊胆固醇结石形成过程中, c-kit、scf mRNA、scf蛋白表达水平下降, c-kit/scf通路抑制可能导致胆囊胆固醇结石形成. 大多数学者认为, 胆道系统中ICCs数量减少、缺失或者损伤, 可能是胆石症的重要发病机制之一, 也可能是导致患胆石症时患者胆囊运动功能受到影响、胆囊收缩力减弱的原因[42,43]. Pasternak等[42,43]研究发现, 发生胆石症的胆囊组织中ICCs较正常胆囊组织中ICCs数量有明显减少, 胆囊动力受损、收缩性减退. Xu等[33]也发现胆囊、胆总管ICCs表达CCK-A受体与胆囊收缩密切相关, 这为胆道动力障碍相关性疾病发病机制研究提供了新的理论基础和依据.

国内外学者研究指出, 胆道ICCs和胆石症的发病可能和以下机制有关: (1)胆固醇通过胆碱能受体、CCK受体及Ca2+介导, 对胆囊平滑肌收缩有抑制作用, ICCs是胆固醇对胆囊平滑肌抑制作用过程中中间环节之一; (2)胆道系统ICCs损伤后, 胆囊平滑肌对CCK效应性明显降低、胆囊动力减退; (3)胆固醇结石在胆囊形成过程中, 小肠中c-kit和scf mRNA表达水平下降, ICCs数量减少, c-kit/scf通路抑制可能与肠道传输功能下降有关; (4)胆石症时胆囊黏膜炎症氧化应激反应作用于胆道系统ICCs, 使胆囊动力下降[44-47].

最新研究还发现[48-50], 胆囊恶性间质瘤发病也和胆道系统ICCs关系密切. 胆囊恶性间质瘤发生于胆囊肌层, 由不成熟梭形细胞或上皮样细胞增殖形成的一类间叶组织肿瘤, 其CD34阳性率高, 同时表达波形蛋白(Ⅵ), 表达肌源性或神经源性表型较少[51,52]. 有研究报道[48-50], 在胆囊恶性间质瘤患者切除的胆囊病理标本中发现胆囊平滑肌中存在大量CD-117(c-kit蛋白)阳性细胞, 在其细胞抗体中染色可发现ICCs. 胆道系统ICCs可能在胆囊恶性间质瘤发病中起着重要作用.

4 结论

人类从发现到逐步观察、了解ICCs分布、形态学和超微结构, 及其在胃肠道动力学作用, 如消化系ICCs动力起搏、慢电波传导、介导神经递质传导等已有百余年历程. 近年来在胃肠道外, 如胆道系统中也相继发现ICCs存在, 并初步阐明了胆道系统ICCs分布、形态学和超微结构, 但对于胆道系统ICCs功能、胆道系统ICCs与胆道系统疾病的病理生理关系仍然待进一步深入研究和探讨.

评论
背景资料

Cajal间质细胞主要存在于消化管中, 有消化系平滑肌动力起搏、推进消化系电活动传播、介导和调节胃肠道神经递质等作用, 近年来在胆道系统也发现并证实存在该细胞, 发现其有产生和传播胆囊自发性节律、调节胆囊运动、引起胆囊收缩等功能, 在多种胆道系统疾病发病中可能存在重要作用.

同行评议者

李华, 教授, 中山大学器官移植研究所, 中山大学附属第三医院肝脏移植中心

研发前沿

胆道系统ICC分布、形态学和超微结构已得到初步阐明, 但对于胆道系统ICC功能、胆道系统ICC在胆道系统疾病发生中的发病机制仍然待进一步研究和探讨.

相关报道

当前研究热点主要聚焦于胆道系统ICC与胆囊自发性节律、调节胆囊运动、胆囊收缩机制的探讨, 并初步阐述了胆道系统ICC与胆囊炎、胆囊恶性间质瘤发病的关系.

创新盘点

本文主要对胆道系统ICC分布、胆道系统ICC形态学、生理学、ICC与胆道系统疾病病理生理学以及近年来的研究热点和进展做出综述.

应用要点

本文就胆道系统ICC分布、细胞结构、功能以及与胆囊炎、胆囊恶性间质瘤等胆道系统疾发病的关系研究进展进行系统归纳.

名词解释

Cajal间质细胞是西班牙神经解剖学家Santiago Rarnony Cajal于1893年在肠神经系统中首先发现. 主要存在于消化管中, 有消化系平滑肌动力起搏、推进消化系电活动传播、介导和调节胃肠道神经递质等作用, 近年来在胆道系统也发现其存在, 可能和胆囊节律性收缩运动有关.

同行评价

文章就Cajal间质细胞在胆道系统中分布功能及与胆道疾病的关系做了阐述, 具有较高学术价值.

编辑:郭鹏 电编:都珍珍

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