述评 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2015. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2015-10-18; 23(29): 4611-4616
在线出版日期: 2015-10-18. doi: 10.11569/wcjd.v23.i29.4611
重视肝衰竭糖皮质激素的应用
孙丰凯, 王凯
孙丰凯, 王凯, 山东大学齐鲁医院肝病科 山东省济南市 250012
王凯, 山东大学肝病研究所 山东省济南市 250012
王凯, 教授, 主任医师, 博士生导师, 主要从事各种肝病诊治相关的临床应用和基础研究.
基金项目: 科技部重大专项子课题基金资助项目, No. 2012ZX10002007; 国家自然科学基金资助项目, Nos. 81171579, 81371832.
作者贡献分布: 本文由孙丰凯完成; 王凯审校.
通讯作者: 王凯, 教授, 主任医师, 250012, 山东省济南市文化西路107号, 山东大学齐鲁医院肝病科, 山东大学肝病研究所. wangdoc876@126.com
电话: 0531-82169596
收稿日期: 2015-04-23
修回日期: 2015-08-24
接受日期: 2015-09-08
在线出版日期: 2015-10-18

肝衰竭发病机制复杂, 目前临床上缺乏有效的内科治疗手段. 免疫介导的肝损伤在肝衰竭发病初期起重要作用, 糖皮质激素作为免疫和炎症抑制剂, 可作为治疗肝衰竭的方法之一, 但激素用于肝衰竭治疗目前在临床上还存在较大争议. 本文综述了近年来糖皮质激素用于肝衰竭治疗的最新进展, 并对糖皮质激素用于肝衰竭治疗的争议焦点进行了讨论.

关键词: 肝衰竭; 糖皮质激素; 免疫; 乙型肝炎病毒

核心提示: 免疫介导的肝损伤在肝衰竭发病初期起重要作用, 糖皮质激素作为免疫和炎症抑制剂用于肝衰竭治疗目前在临床上还存在较大争议. 正确掌握激素治疗的适应证、剂量及疗程, 合理应用激素治疗可挽救部分肝衰竭患者的生命.
引文著录: 孙丰凯, 王凯. 重视肝衰竭糖皮质激素的应用. 世界华人消化杂志 2015; 23(29): 4611-4616
Application of glucocorticoids in liver failure
Feng-Kai Sun, Kai Wang
Feng-Kai Sun, Kai Wang, Department of Hepatology, Qilu Hospital of Shandong University, Ji'nan 250012, Shandong Province, China
Kai Wang, Hepatology Institute of Shandong University, Ji'nan 250012, Shandong Province, China
Supported by: Key Project of Chinese Ministry of Science and Technology, No. 2012ZX10002007; National Natural Science Foundation of China, Nos. 81171579 and 81371832.
Correspondence to: Kai Wang, Professor, Chief Physician, Department of Hepatology, Qilu Hospital of Shandong University; Hepatology Institute of Shandong University, 107 Wenhua Western Road, Ji'nan 250012, Shandong Province, China. wangdoc876@126.com
Received: April 23, 2015
Revised: August 24, 2015
Accepted: September 8, 2015
Published online: October 18, 2015

The pathogenesis of liver failure is complicated. Currently, there is a lack of effective measures for the treatment of liver failure. Immune-mediated liver injury plays an important role in the early pathogenesis of liver failure. As an immune and inflammatory inhibitor, glucocorticoids can be considered one of the methods for the treatment of liver failure. However, the application of steroids in the treatment of liver failure in current clinical practice is controversial. This paper summarizes the progress in glucocorticoid use for the treatment of liver failure in recent years. Besides, the focus of controversy on glucocorticoids for treatment of liver failure is also discussed.

Key Words: Liver failure; Glucocorticoids; Immune; Hepatitis B virus
0 引言

肝衰竭具有起病急、进展迅速、病死率高的特点[1]. 随着肝移植技术及人工肝支持治疗的开展, 肝衰竭的临床救治水平得到了很大提高, 但由于供肝缺乏、费用昂贵等限制, 内科综合支持治疗仍然是治疗肝衰竭的主要手段[2]. 目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段, 原则上强调早期诊断、早期治疗, 针对不同病因采取相应的病因治疗及综合治疗措施, 及时进行病情评估, 并积极防治各种并发症. 糖皮质激素作为免疫和炎症抑制剂, 是治疗肝衰竭的方法之一, 但激素治疗目前在临床上还存在较大争议[3-6]. 我国《肝衰竭诊治指南》[7]指出: 目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见. 非病毒感染性肝衰竭, 如自身免疫性肝炎是其适应证, 可考虑使用泼尼松, 40-60 mg/d. 其他原因所致肝衰竭前期或早期, 若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者, 也可酌情使用. 美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)2005年《急性肝衰竭指南》[8]关于自身免疫性肝炎所致的肝衰竭中提及可酌情使用糖皮质激素. 2011年AASLD发布的《急性肝衰竭指南更新》[9]指出自身免疫性肝炎引起的凝血功能障碍和肝性脑病可酌情使用糖皮质激素. 亚太肝脏研究学会(Asian-Pacific Association for the Study of the Liver, APASL)2009年《慢加急性肝衰竭共识》[10]中除了报道糖皮质激素治疗是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)再激活的危险因素之外, 未提及使用糖皮质激素治疗的内容. 2014年APASL发布的《慢加急性肝衰竭共识》[11]未再提及糖皮质激素治疗内容.

1 糖皮质激素治疗肝衰竭的作用机制

肝衰竭发病机制复杂, 至今仍不十分清楚[12]. 国内学者提出的"三重打击学说"将肝衰竭的发生过程概括为免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症三重打击[13,14]. 病毒、酒精、药物等病因可直接或通过诱发免疫介导的肝损伤间接导致肝细胞死亡并介导了局部炎症反应, 由此引起的微循环障碍可造成肝脏缺血缺氧性损伤, 从而导致肝细胞大量坏死或凋亡、肝脏解毒能力下降、肠道屏障功能障碍和菌群失调等, 进而促进了内毒素血症的发生. 内毒素激活肝内外单核-吞噬细胞释放大量炎性细胞因子, 引起肝窦内皮损伤、血栓形成和肝内微循环障碍, 对肝脏产生继发性损伤, 促进与加重肝脏损害, 导致肝衰竭[13-16]. 其中免疫介导的肝损伤在肝衰竭发病初期起主要作用, 而细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)介导的细胞免疫是造成肝细胞凋亡或坏死的主要因素[17-19]. 糖皮质激素治疗肝衰竭的机制有: (1)作为一种广谱免疫抑制剂, 糖皮质激素可以通过抑制CTL等淋巴细胞的功能, 阻止或延缓过强的细胞免疫所致的原发性肝损伤; (2)通过抑制肝细胞膜细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)的表达, 阻止CTL等淋巴细胞攻击HBV感染的肝细胞, 减轻肝细胞损伤; (3)具有强大的抗炎作用, 对感染性炎症和无菌性炎症均有抑制作用, 可诱导炎性细胞凋亡, 抑制肝内外单核-吞噬细胞释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素(interleukin, IL)-1、IL-2、IL-6和IL-8等多种炎性细胞因子, 阻止或延缓继发性肝内微循环障碍的发生, 缓解肝细胞缺血、缺氧及再灌注障碍, 减轻肝细胞损伤; (4)具有抗毒素作用, 可以提高机体对细菌内毒素的耐受力, 减少肝细胞损害, 为肝细胞再生提供稳定的内环境; (5)具有很强的稳定肝细胞膜的功能, 对溶酶体膜和线粒体也具有保护作用, 可直接阻止肝细胞进一步崩解坏死, 阻止肝功能进行性恶化, 为肝细胞再生和其他药物发挥疗效赢得宝贵时间; (6)增加机体对有害刺激的应激能力, 有助于减轻患者自觉症状、增进食欲, 促进机体补充所需营养物质, 为肝细胞再生提供了有利条件[15,20].

此外, 肾上腺皮质功能不全与肝衰竭的关系近年来逐渐受到关注[21-24]. 顾锡炳等[25]研究发现重型肝炎患者肾上腺皮质功能低下, 体内皮质醇浓度明显低于正常人, 对早、中、晚期重型肝炎患者的血清皮质醇浓度进行比较, 发现晚期患者<中期患者<早期患者, 并且皮质醇浓度减低在死亡组患者更明显. 我们的研究[26]也发现慢加亚急性肝衰竭早期患者皮质醇浓度较健康对照组减低, 并且死亡组患者更低, 同时肝衰竭患者外周血簇分化抗原3(cluster of differentiation 3, CD3)+ T淋巴细胞糖皮质激素受体的表达水平下降, 糖皮质激素受体表达水平与终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分呈负相关, 病情越重, 糖皮质激素受体表达越低. 为了保持适当水平的应激能力, 补充一定量的外源性激素是必要的. 这些研究为糖皮质激素用于肝衰竭治疗提供了另一理论依据.

2 支持糖皮质激素治疗肝衰竭的研究证据

陈从新等[27]应用糖皮质激素阻断慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)肝衰竭发生的临床对照观察发现, 糖皮质激素治疗组患者肝衰竭的发生率及病死率均明显低于常规治疗组, 并且两组患者出血、感染等并发症的发生率无明显差异. 慢性乙型肝炎重度[血清总胆红素(total bilirubin, TBil)>85.6 μmol/L、出现严重的消化系症状、有发展至慢性肝衰竭倾向]患者早期应用糖皮质激素可阻断肝衰竭发生, 已经发生肝衰竭的患者早期应用糖皮质激素可阻断肝细胞进一步坏死, 早期应用激素治疗能迅速改善患者症状, 促进黄疸消退, 降低肝衰竭发病率和病死率.

日本学者Fujiwara等[28]对42例诊断为严重急性发作CHB[凝血酶原活动度(prothrombin activity, PTA)<正常对照60%、TBil>51.3 μmol/L, 谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)>300 IU/L]患者应用糖皮质激素和核苷类似物治疗发现, 仅应用激素而未联合核苷类似物治疗的16例回顾性研究患者中4例(25%)痊愈, 应用激素联合或未联合核苷类似物治疗的26例前瞻性研究患者中17例(65%)痊愈, 其中15/17(88%)患者在诊断严重急性发作CHB的10 d内即开始激素治疗, 而在诊断10 d以后才开始激素治疗的5例患者无一例痊愈. 2010年, Fujiwara等[29]又报道了10例严重急性发作CHB患者应用糖皮质激素联合核苷类似物治疗的前瞻性研究, 7例痊愈患者中有6例在诊断严重急性发作CHB的10 d内即开始激素治疗. 研究者提出, 早期(出现严重急性发作的10 d内)给予足量糖皮质激素联合核苷类似物可能是一种防止严重急性发作CHB病情进一步恶化的治疗方案. Matsumoto等[30]也报道了2例早期应用糖皮质激素联合核苷类似物治愈的严重急性发作CHB患者. Bockmann等[31]在3例HBV相关性肝衰竭患者中应用糖皮质激素联合核苷类似物治疗也取得了良好效果.

He等[32]对糖皮质激素治疗HBV相关性肝衰竭的疗效及并发症进行了荟萃分析, 纳入8个病例对照研究, 共597例肝衰竭患者. 结果显示, HBV相关性肝衰竭早期患者采用糖皮质激素治疗可显著提高其生存率, 而继发感染及出血的发生率在激素治疗组和常规治疗组无明显差异, 这些发现提示, HBV相关性肝衰竭患者及早使用糖皮质激素治疗对于改善患者预后至关重要. 汪萌等[33]对重型肝炎肝衰竭患者应用糖皮质激素治疗的疗效及并发症进行了荟萃分析, 纳入29个病例对照研究, 共1852例重型肝炎患者. 分析结果显示, 接受激素治疗的患者病情好转率与生存率均明显高于对照组, 激素治疗患者的消化系症状消退时间、黄疸消退时间、凝血酶原时间与总胆红素水平均明显低于对照组, 而消化系出血、继发感染与肝肾综合征等并发症发生率也低于对照组. 杨晓鲲等[34]对糖皮质激素治疗HBV相关性肝衰竭的疗效及其并发症进行了荟萃分析, 纳入24个病例对照研究, 共913例肝衰竭患者. 结果显示, 与常规内科治疗组比较, 应用糖皮质激素可以显著降低肝衰竭患者的病死率、改善患者的凝血酶原时间和总胆红素水平, 而继发感染和出血等并发症的发生率未见明显升高.

3 反对糖皮质激素治疗肝衰竭的研究证据

国内多数学者并不支持使用糖皮质激素治疗肝衰竭, 认为糖皮质激素可抑制机体免疫功能, 增加感染的危险[35]. Tur-Kaspa等[36]也发现HBV基因组含有对糖皮质激素应答的序列, 激素治疗可导致病毒复制活跃, 进一步加重病情. 此外, 大剂量使用激素还可能导致感染加重、应激性溃疡、骨坏死、血压血糖升高和低血钾等不良反应[37,38]. Karkhanis等[39]对1998-2007年的自身免疫性、原因不明以及药物导致的361例急性肝衰竭患者进行了回顾性分析, 其中66例是自身免疫性肝病所致急性肝衰竭(25例用激素, 41例未用), 164例为原因不明的急性肝衰竭(21例用激素, 143例未用), 131例是药物导致的急性肝衰竭(16例用激素, 115例未用). 结果发现是否应用激素治疗与总体生存率无关, 与不同原因所致急性肝衰竭的生存改善也无关. 激素的使用与终末期肝病评分最高的患者(MELD评分>40分)生存率降低有关. 最终, 研究者认为激素不能改善药物、病因不明以及自身免疫所致急性肝衰竭患者的生存期, 并且在高MELD评分患者中应用激素治疗者生存率较低.

4 糖皮质激素用于肝衰竭的争议焦点

我们认为, 肝衰竭并非应用糖皮质激素治疗的禁忌证, 关键在于: (1)如何掌握激素治疗的介入时机、剂量及疗程; (2)对激素治疗过程中并发症及不良反应的防治[38,40-44]. 激素治疗是一把双刃剑, 正确掌握激素治疗的适应证、剂量及疗程, 合理应用激素治疗可挽救部分肝衰竭患者的生命. 反之, 不仅无助于肝衰竭的治疗, 甚至可能加速其病情恶化和患者死亡.

4.1 激素治疗的适应证、剂量及疗程

4.1.1 适应证: 糖皮质激素治疗肝衰竭应强调早期应用[28,29,45]. 肝衰竭早期患者往往肝功损害严重, 黄疸迅速加深, 为了抑制强烈的免疫应答和炎性反应, 阻止病程向中晚期进展, 应考虑糖皮质激素治疗[15,20,44]. 在肝衰竭病程中期若病情发展迅猛, 为了阻止肝衰竭病程向晚期发展, 临床上仍要考虑激素疗法, 失代偿期肝硬化出现肝衰竭可慎用糖皮质激素治疗.

4.1.2 剂型及剂量: 各类糖皮质激素类药物根据半衰期不同可分为短效类、中效类和长效类. 氢化考的松和可的松的半衰期是8-12 h, 泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松和甲泼尼松龙的半衰期是12-36 h, 地塞米松的半衰期是36-54 h. 治疗肝衰竭应选用中效类糖皮质激素药物, 如口服泼尼松或静脉应用甲基强的松龙. 强的松或强的松龙主要适用于神志清醒者, 40-60 mg, 2次/d, 口服. 甲基强的松龙主要适用于强的松疗效差或神志不清者, 40-80 mg, 2次/d, 静脉注射.

4.1.3 疗程: 国内学者主张糖皮质激素中剂量显效后逐渐减量的长程疗法[38]. 我们认为, 糖皮质激素最佳剂量的选择和减量方法, 与疗效密切相关, 应根据胆红素检查结果和凝血酶原活动度及时调整剂量. 糖皮质激素的用量不要骤减, 要逐渐减量至停药, 否则将可能导致黄疸反复, 甚至再次发生肝功能衰竭. 糖皮质激素的分泌具有昼夜节律性, 每日上午8-10时为分泌高峰, 随后缓慢下降, 午夜12时降至最低水平, 减量时宜遵循机体激素分泌规律, 先减下午量, 后减上午量. 甲状腺功能亢进时, 肝灭活皮质激素加速, 使肾上腺皮质激素类药物半衰期缩短, 因而甲亢患者出现肝衰竭时糖皮质激素用量宜大.

4.2 激素治疗过程中并发症及不良反应的防治

肝衰竭本身易出现多种并发症, 在应用糖皮质激素治疗时出现的感染、消化系出血等并发症是肝衰竭病情进展的固有表现还是糖皮质激素的不良反应, 目前尚无定论[38]. 多篇荟萃分析显示, 激素治疗并不增加肝衰竭患者继发感染、消化系出血等并发症发生率[32-34]. 激素治疗肝衰竭过程中可能出现以下并发症及不良反应.

4.2.1 继发感染: 包括细菌或真菌感染, 虽然肾上腺皮质激素类药物可在一定程度上降低机体的防御能力, 但如无明确感染的存在, 不必预防性应用抗菌素和抗真菌药物. 肠道微生态制剂可防止菌群失调, 预防机体防御能力减弱引起的感染. 有细菌感染存在者, 应避免长期使用广谱抗生素造成微生态失衡、耐药菌形成、二重感染. 尽量避免注射后经胆汁、肠黏膜高浓度分泌的抗菌素.

4.2.2 上消化道出血: 糖皮质激素可刺激胃酸、胃蛋白酶分泌并抑制胃黏液分泌, 可诱发胃、十二指肠溃疡和上消化道出血, 因而在使用糖皮质激素的同时要应用抑制胃酸分泌药物保护胃黏膜, 防治消化性溃疡和上消化道出血, 可选用H2受体阻断剂、质子泵抑制剂.

4.2.3 HBV复制活跃: 长期应用糖皮质激素可使机体免疫功能受抑制, 导致HBV复制活跃[15]. 核苷类似物抗病毒治疗可以阻止因糖皮质激素应用导致的HBV复制活跃, 防止糖皮质激素停用后受抑制的机体免疫功能反弹再次造成肝损害[46-48]. 我们主张应用激素治疗的肝衰竭患者应尽早采用抗病毒治疗. 多项研究[20,31,46-50]显示肝衰竭患者在抗病毒的基础上应用激素治疗并未造成HBV复制活跃.

4.2.4 低蛋白血症: 大剂量糖皮质激素能抑制蛋白质合成, 在治疗过程中要检测血清白蛋白, 并及时纠正低蛋白血症.

5 结论

我们认为在肝衰竭治疗中糖皮质激素的应用是值得重视的, 正确掌握激素治疗的适应证、剂量及疗程, 合理应用激素治疗可挽救部分肝衰竭患者的生命. 但是激素治疗的适应证、剂量及疗程的确定还需要更多临床资料的积累和多中心、大样本、随机对照临床试验研究进行验证, 才能获得更为科学、可信的结论.

评论
背景资料

免疫介导的肝损伤在肝衰竭发病初期起重要作用, 作为一种广谱免疫抑制剂, 糖皮质激素可以通过抑制细胞毒性T淋巴细胞的功能, 阻止或延缓过强的细胞免疫所致的原发性肝损伤, 此外还具有抗炎、抗毒素、稳定肝细胞膜、增加机体对有害刺激的应激能力等作用.

同行评议者

彭亮, 副主任医师, 中山大学附属第三医院感染科; 郑素军, 副教授, 首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心

研发前沿

激素治疗肝衰竭是一把双刃剑, 正确掌握激素治疗的适应证、剂量及疗程, 合理应用激素治疗可挽救部分肝衰竭患者的生命. 但是激素治疗的适应证、剂量及疗程的确定还需要更多临床资料的积累和多中心、大样本、随机对照临床试验研究进行验证.

相关报道

聂青和采用糖皮质激素中剂量显效后逐渐减量的长程疗法治疗亚急性、慢性肝衰竭患者78例, 发现糖皮质激素对改善肝衰竭早期患者的预后有一定疗效, 而对中晚期患者无明显治疗作用, 提出激素治疗肝衰竭强调早期应用, 并对激素治疗的适应证及常见问题的处理进行了总结.

创新盘点

本文综述了糖皮质激素用于肝衰竭治疗的作用机制及近年来临床研究的最新进展, 并介绍了本课题组应用激素治疗肝衰竭的经验, 可对临床工作中运用激素治疗肝衰竭提供一定的借鉴.

应用要点

本文可对临床工作中运用糖皮质激素治疗肝衰竭适应证、剂量及疗程的把握以及并发症和不良反应的防治提供一定的借鉴.

名词解释

糖皮质激素受体: 是激素核受体家族的主要成员之一, 也是糖皮质激素效应的执行者, 糖皮质激素作用的发挥必须与糖皮质激素受体结合. 糖皮质激素受体不仅能参与机体应激反应, 而且具有抗炎和免疫调节作用.

同行评价

本文概括与述评了糖皮质激素在重型肝炎(肝衰竭)中应用的机制与临床最新进展, 并介绍了本课题组应用激素治疗肝衰竭的经验, 对临床工作有一定参考价值.

编辑:于明茜 电编:都珍珍

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