胃癌肝转移的多学科综合治疗进展

摘要

肝脏是胃癌转移的主要靶器官, 胃癌一旦发生肝转移, 许多治疗手段效果均不理想, 胃癌肝转移(gastric cancer with liver metastases, GCLM)发生率高, 是导致胃癌患者死亡的主要原因之一, 目前临床上尚无明确的规范化治疗策略. 近年来, 较既往单一的治疗方法, 多学科综合治疗胃癌肝转移给患者带来了生存率的提高. 依据患者个体的情况, 结合手术、化疗、射频消融术、经肝动脉栓塞化疗及靶向治疗, 制定合理的个体化的综合治疗才有可能从根本上改善患者预后.

关键词: 胃癌; 肝转移; 多学科综合治疗

核心提示: 较既往单一的治疗方法, 多学科综合治疗策略依据患者个体的情况, 结合手术、化疗、射频消融术、经肝动脉栓塞化疗及靶向治疗等制定合理的个体化的综合治疗才能从根本上改善患者预后.

Multidisciplinary treatment of liver metastases of gastric cancer

Lian-Xiang Duan, Ai-Guang Zhao, Jian Zheng

Lian-Xiang Duan, Ai-Guang Zhao, Jian Zheng, Department of Oncology, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China

Supported by: Three-year Action Plan to Promote Shanghai Traditional Chinese Medicine, No. ZY3-CCCX-3-2003.

Correspondence to: Jian Zheng, Professor, Chief Physician, Department of Oncology, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 725 Wanping South Road, Shanghai 200032, China. zzf725@sina.com

Received: July 11, 2015
Revised: August 14, 2015
Accepted: August 26, 2015
Published online: September 18, 2015

Abstract

The liver is the main target organ of the metastasis for gastric cancer. In cases of liver metastases of gastric cancer, the clinical effects of many treatments are not ideal. The morbidity of liver metastases of gastric cancer is high, which is one of the leading causes of death in gastric cancer patients. Currently, there have been no standardized treatment strategies. In recent years, the use of multidisciplinary treatment can prolong the survival of gastric cancer patients with liver metastases. Multidisciplinary treatment, which is based on individual patient's condition and combines surgery, chemotherapy, radiofrequency ablation, transarterial chemoembolization and targeted therapy, may improve the outcomes radically.

Key Words: Gastric cancer; Hepatic metastasis; Multidisciplinary treatment

0 引言

胃癌是最常见的严重危害人类健康的消化系肿瘤之一, 在世界范围内发病率排列第5, 死亡率居于第3[1,2], 尽管其发病率和死亡率已明显下降[3,4], 但约有2/3的患者初治时已是进展期, 即使是行根治术后大多数也会出现局部复发和/或远处转移[5]. 基于癌细胞转移的机械假设学说[6], 胃癌细胞血行转移的靶器官首先是肝脏, 其次是肺[7]. 胃癌肝转移(gastric cancer with liver metastases, GCLM)的预后极差, 其5年生存率低于10%[8,9]. 目前临床上尚无明确的规范化治疗策略, 随着多学科综合治疗模式的出现, 胃癌肝转移患者的治疗也随之出现综合化, 特此综述.

根据胃癌肝转移方式分为同时性肝转移和异时性肝转移, Hwang等[10]认为同时性GCLM为术前及术中发现的肝转移, 或胃癌术后发生肝转移时间<1年, 而Thelen等[11]将其定义为胃癌术后6 mo发生的肝转移. Whiting等[12]认为异时性肝转移可在胃癌根治术后6 mo至2年内发生, 其发生率约为13.5%. 目前临床通常采用同时性肝转移概念来表述, GCLM的多学科治疗主要包括以下几种.

1 胃癌切除肝转移灶R0切除+辅助化疗

Qiu等[13]临床证实胃癌同时性肝转移患者行胃切除同时肝转移灶切除术, 术后辅助化疗对延长生存期(overall survival, OS)有益. 肝脏转移分为三个等级, H1: 转移灶局限于单叶; H2: 2个肝叶可见孤立转移灶; H3: 2个肝叶可见多发散在转移灶. 早在2009年, Ueda等[14]证实同时肝转移灶切除可以改善胃癌患者同时H1、H2和P0(缺乏腹膜传播)的预后.

同时期Thelen等[11]回顾性分析了24例行GCLM切除术患者的资料, 17例行根治术患者的1、3、5年生存率分别为53%、22%和15%, 其中5例异时性肝转移患者的生存率分别为80%、40%和40%. 证实GCLM患者行肝转移切除术可获得较长远的生存率.

近年来Grimes等[15]通过在Medline和EMBASE寻找所有病理诊断为腺癌并接受肝转移切除术的晚期胃癌患者的出版资料, 发现相对于多脏器转移, 单脏器转移更有生存优势, 且异时性转移较同时性转移有更好的预后. Cheon等[16]回顾性分析了1059例GCLM患者, 结果表明行肝脏转移灶切除并胃原发灶切除5年生存率比单独胃大部切除20.8%. Thelen等[11]的研究显示符合GCLM手术切除条件的患者行原发病灶和肝转移灶手术切除, 术后5年生存率为60%-80%. Hirajima等[17]研究认为H2和H3型患者由于无法保障余下的肝脏储备功能, 盲目手术会直接影响患者OS.

由此可知, 虽然对GCLM患者外科手术切除可明显提高生存率, 但需满足严格的条件, 而目前为止指征尚未建立, 大多依据外科医生的个人判断、患者的全身情况和治疗意向, 及根据多因素分析得到的独立预后因子, 对其手术可行性及预后进行估计. 大多认为满足原发病灶可行D2切除; 肝转移病灶局限于单叶, 且单发病灶大小≤4 cm或者多发病灶<3个, 无腹腔种植转移或其他肝外转移, 技术成熟且保证残余肝功能正常才可行肝转移灶切除. Giglio[18]通过回顾性分析证实病灶<6 cm, D2淋巴结清扫术是影响GCLM患者预后的重要因素. Jerraya等[19]则从循证医学的角度提出肝转移灶切除必须严格满足为孤立肝转移病灶, 直径<5 cm, 且除外其他肝外转移.

2 新辅助化疗+胃癌切除肝转移灶R0切除

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NCT)是通过化疗使局部病灶缩小, 达到降期的目的, 使得部分初始不可切除的GCLM转化为可切除, 既所谓的降期, 从而使这部分患者获得长期生存[20]. 由于胃癌细胞多发和弥漫分布的特点, 其转移部位常常不仅限于肝脏, 常伴有腹膜播散、淋巴结转移和其他远处器官转移, 因此临床上仅有约10%-20%的患者适宜手术切除肝内转移灶[21,22].

早在20世纪, 日本Chebotarev等[23]报道了1例59岁晚期胃癌患者, 伴随肝转移、腹腔淋巴结转移, 术前行亚叶酸钙250 mg/m²+5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)600 mg/m²化疗6 wk, 1次/wk, 后行上消化道检查显示胃癌部分缓解, 2个疗程后计算机断层扫描(computed tomography)提示肝转移灶消失, 后行全胃切除, 淋巴结清扫术, 脾切除和肝部分切除术, OS为476 d.

近期Cavanna等[24]报道了1例原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)基因阴性的GCLM, 伴胃周淋巴结转移的患者, 行姑息性化疗(多西他赛+顺铂+5-Fu)6个疗程后, 影像学检查提示肝脏转移灶缩小, 增大的胃周淋巴结消失. 而后行胃切除+肝转移灶切除+胃周淋巴结清扫术, 术后行FOLFOX-4方案辅助化疗6个疗程. 手术后随访26 mo, 患者仍然无病存活.

近年来, 大量临床试验证实NCT对提高GCLM患者R0切除率、完全缓解率及长期生存率的有效性[25]. 但大多都为个案报道, 且NCT后能达到行根治手术的条件严苛, 较难行大样本临床研究.

3 姑息性胃切除+姑息化疗

早在21世纪初, 日本的Fujisaki等[26]对1984-1998年43例GCLM患者资料进行了回顾性分析, 单因素分析显示肝转移(H1、H2、H3)的等级对预后具有统计学意义(P = 0.008), 姑息性手术切除OS明显延长1年以上(P = 0.074).

Miyagaki等[27]将88例进展期胃癌患者分成A、B两组, A组行姑息性胃切除术+术后化疗, B组仅给予全身化疗, 结果显示A组中位生存时间(median survival time, MST)为8.0-12.2 mo, 而B组为2.4-6.7 mo, 证实姑息性胃切除联合全身化疗对于进展期胃癌患者预后有明显改善(P = 0.008).

目前姑息性化疗用药主要集中在以铂类(奥沙利铂、顺铂)、氟脲嘧啶及其衍生物(5-Fu、卡培他滨、替吉奥)、紫杉醇类(紫杉醇、多西紫杉醇)及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(伊立替康)等为主的联合方案. 对于姑息化疗方案的选择国内外尚无统一的标准, 许多小样本的Ⅱ期临床研究大多以单药或者两药联合为主, 对于功能状态评分较高的晚期胃癌患者, 在延长患者OS及提高患者生活质量方面有一定的获益[28,29].

晚期胃癌全身静脉化疗客观有效率在30%-50%之间, 1年生存率30%-40% [30]. 有报道[31]替吉奥(S-1)联合顺铂治疗GCLM达到临床完全缓解. 也有报道[32]GCLM行姑息性胃切除后辅助S-1化疗达到影像学上病灶消失, 患者长期生存的病例.

Izumo等[33]报道了1例首诊为原发性胃癌伴门静脉癌栓, 肝脏转移, 淋巴结转移, 并累及胰腺的病例, 术前使用S-1加顺铂化疗4个疗程, 而后行远端胃大部切除术, 术后行S-1辅助化疗1年, 随访30 mo肿瘤无复发.

如今, S-1联合顺铂成为主流化疗方案, 韩国多采用顺铂联合5-Fu/卡培他滨为主的姑息化疗[34], 而欧美则多以多西紫杉醇/表阿霉素+顺铂+5-Fu联合化疗方案、表阿霉素+卡培他滨+奥沙利铂联合化疗方案为主[35]. 晚期胃癌姑息化疗方案尚未统一, 并且随着化疗疗程的增加, 骨髓抑制及胃肠道毒性也相应增加, 相应的替代疗法仍需要跟进.

4 姑息性胃切除+射频消融术

经皮射频消融(radiofrequency ablation, RFA)治疗具有微创性和安全性[36], 原发灶手术切除和RFA相结合对于单叶GCLM, 且排除肝外转移的患者是一种有效的治疗方式[37], Yamamoto等[38]报道了1例诊断为GCLM的老年男性, 行远端胃切除+横结肠部分切除术+肝部分切除后辅助化疗, 4 mo后肝内病灶复发, 遂行RFA, 随访10年仍生存且无复发.

Kim等[39]对诊断为胃腺癌仅出现肝转移, 并接受RFA或全身化疗的病例进行了回顾性对照研究. 结果显示"原发病灶切除＋RFA"治疗的患者1、3、5年的存活率分别为66.8%、40.1%、16.1%, MST为30.7 mo, 明显优于"原发病灶切除＋全身化疗"组. 证实在仅出现肝转移的晚期胃癌患者中, RFA可提供比化疗更大的生存获益, 可作为GCLM的替代治疗.

Kim等[40]回顾性分析了RFA对异时性GCLM的治疗效果, 所有病例均为原发性胃腺癌切除术后, 结果显示MST为11 mo(5.5-39.2 mo), 大多病例RFA后3-21 mo出现复发, 仅有一例单一复发性肝转移, RFA后随访3年未出现复发, 证实RFA针对多个肝内复发疗效并不乐观, 而对单一肝内复发的GCLM效果显著.

对于行姑息性胃切除术后的异时性GCLM, RFA对于直径<4 cm的病灶可以完全消融, 然而当病灶直径>4 cm时RFA的治疗效果明显降低[41], 且GCLM常常不仅仅是单个病灶, 此时转移灶的数量及大小决定了RFA的疗效.

5 姑息性胃切除+经肝动脉栓塞化疗

经肝动脉栓塞化疗(transarterial chemoembolization, TACE)建立在肝转移瘤的血供主要来自肝动脉的生理特性, 局部栓塞提高了局部病灶的药物浓度, 可使60%的肝转移灶缩小[42].

Wang等[43]回顾性研究了42例行胃癌切除术的患者, 结果显示接受TACE(n = 32)患者部分缓解率为46.9%, 明确肝转移后MST为14.7 mo. 证实较传统的全身化疗, 局部肝动脉化疗能更有效地减少胃癌切除术后肝转移概率, TACE是一种有效的治疗肝转移的方法.

Vogl等[44]回顾性分析了52例诊断为不可切除性GCLM患者TACE术后的生存期及疾病控制率, 结果显示1、2、3年生存率分别为58%、38%、23%, 其中丝裂霉素+吉西他滨+顺铂组的生存时间最长(P = 0.045), 然而只有肝脏负荷<70%的患者才可以行TACE术. TACE术后并未出现疾病进展或毒性全身化疗. TACE的主要目的是减少肿瘤负荷, 维护肝功能, TACE常作为控制病情进展最后的手段.

Chen等[45]评估了22例进展期胃癌患者静脉化疗失败后续行TACE的有效性, 结果显示MST为11.6 mo, 1、2年生存率分别为45.5%和9.1%, 最常见的不良反应是腹部疼痛、恶心、呕吐Ⅰ-Ⅱ度. 证实TACE能够减轻不良反应, 提高患者的生活质量, 可用于GCLM患者化疗失败后的挽救治疗.

TACE治疗胃癌肝转移有较高的客观有效率, 尤以单发或孤立性肝转移、不合并肝外转移、DSA造影富血供型疗效更好[46], 对肝脏负荷有较高的要求.

6 全身化疗+靶向治疗

随着对胃癌分子生物学发病机制研究的不断深入, 靶向药物成为晚期胃癌姑息性治疗的讨论热点, 主要有以下几类: HER-2如曲妥珠单抗; 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗; 抗血管表皮生长因子抗体如贝伐单抗等[47].

Lordick等[48]通过试验评估西妥昔单抗联合化疗对初治晚期胃癌的疗效, 该试验共纳入52例患者, 西妥昔单抗+FOLFOX(奥沙利铂+5-Fu+亚叶酸钙), 结果显示有效率65%, 疾病进展时间为7.6 mo(95%CI: 5.0-10.1 mo), OS为9.5 mo.

一项具有里程碑意义的Ⅲ期临床试验TOGA研究中[49], 549例HER-2阳性晚期胃癌患者随机分组, 曲妥珠单抗联合XP(或FP)方案化疗组MST达13.8 mo, 明显高于单纯化疗组的11.1 mo(P = 0.0046), 确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER-2阳性胃癌患者治疗中的地位. AVAGAST试验[50]Ⅲ期临床研究显示, 贝伐单抗联合XP方案化疗组较单纯XP方案化疗组可显著延长晚期胃癌患者的无进展生存期(6.7 mo vs 5.3 mo, P = 0.0037).

阿帕替尼是治疗晚期胃癌新的治疗选择可应用于晚期胃癌三线治疗. 2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上口头报道了阿帕替尼治疗晚期胃癌的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究, 该研究共入组273例患者, 2:1随机分配至口服阿帕替尼(850 mg, po, qd, 28 d为一个周期)或安慰剂治疗, 结果显示阿帕替尼组相比于对照组, 中位总生存期明显延长(195 d vs 140 d)[51].

靶向药物联合化疗虽然能延长患者的总生存期, 但大多仍处于基础研究和临床试验阶段, 其价格昂贵, 且大部分靶向药物作用靶点及通路较单一, 而胃癌的发生发展及转归是多靶点调控的结果, 故作用有限.

7 结论

较传统单一的治疗方法, 多学科综合治疗策略可以使患者获得更大的临床获益, 但需严格控制各种治疗措施的适应证, 对于全身状况良好, 单叶或孤立转移灶, 且无合并肝外转移的患者, 选择病灶在内的肝叶切除, 辅助化疗可明显改善预后; 对于存在肝内多发转移, 或合并肝外转移者可行新辅助化疗降期而后再行外科手术切除; 对于无法行根治术者可在在姑息性手术的基础上, 加之肝动脉栓塞化疗、经皮射频消融、靶向治疗以及全身化疗可使患者获得总生存期的获益. 与此同时, 免疫治疗、基因治疗、放疗在胃癌肝转移的治疗中的疗效日益明显, 肝移植是根治GCLM较好的治疗方式, 但因资源、费用以及移植技术等难以进展. 但总的来说一旦患者并发肝转移后预后均较差, 合并有肝外转移, 如淋巴结转移复发, 腹腔种植转移等, 预后更差. 总之任何一种治疗方式都很难单独达到根治GCLM的目的, 依据患者个体的情况制定合理的个体化的综合治疗才有可能从根本上改善患者预后.

随着新型辅助治疗方法的不断涌现, 多学科综合治疗理念的介入, 以及循证医学向精准医学迈进, 包括胃癌肝转移在内的晚期恶性肿瘤的治疗必将朝着一个更加规范, 更为有效的方向发展.

评论

背景资料

胃癌肝转移发生率高, 目前临床上尚无明确的规范化治疗策略. 近年来, 多学科综合治疗胃癌肝转移给患者带来了生存的希望. 藉此希望更多的目光投入其中以拓展抗癌的新领域.

同行评议者

高泽立, 副教授, 周浦医院消化科, 上海交通大学医学院九院周浦分院; 卢宁, 副主任医师, 中国人民解放军兰州军区乌鲁木齐总医院肿瘤科

研发前沿

通过对近几年胃癌肝转移多学科综合治疗模式的汇总, 尤其是手术、化疗、射频消融术、经肝动脉栓塞化疗及靶向治疗等相结合的相关临床研究进行分析, 探讨目前临床上所使用诊疗方案的价值及适应范围. 研发新的治疗方法将成为以后的研究重点.

相关报道

尽管目前临床多学科综合治疗模式已经广泛运用, 患者从中获得临床获益的报道也层出不穷, 但需严格控制各种治疗措施的适应证, 防止治疗过度及治疗不及时等情况的出现, 所以NCCN指南, ASCO会议等, 及各大临床研究每年都会有所更新.

创新盘点

目前临床研究中, 胃癌肝转移诊疗方法众多, 但对于各种治疗方法的利弊及适用类型的总结较少, 因此精准医学的提出, 对于新的多学科综合治疗模式的价值及适用性的探讨十分必要.

应用要点

本文对于研究胃癌肝转移多学科综合治疗有详尽以及最新的总结, 对于今后的研究有一定的指导意义.

名词解释

多学科综合治疗(MDT)模式: 即由多学科专家围绕某一病例进行讨论, 在综合各学科意见的基础上为患者制定出最佳的治疗方案. 因其鲜明的以患者为中心、个体化治疗的特点, MDT模式已在欧美国家得到普及; 2007年, 英国NHS还颁布了关于MDT肿瘤治疗模式的法律文件, 将其上升到法律高度.

同行评价

本综述对比综述了胃癌伴肝转移的不同治疗模式, 内容较新颖, 值得广大临床医师, 特别是肿瘤和外科医师阅读.

备注

编辑: 于明茜 电编: 闫晋利

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