化痰消瘀汤剂对胃癌前病变患者血清肿瘤标志物含量的影响

摘要

目的: 观察化痰消瘀汤剂对胃癌前病变(precancerous lesion of gastric cancer, PLGC)患者的临床疗效观察以及对肿瘤标志物的影响.

方法: 选取2013-07/2014-10江苏省人民医院或南京市鼓楼区虹桥社区卫生中心就诊的PLGC患者200例, 其中肿瘤标志物阳性的患者占40例. 患者均给予化痰消瘀汤剂, 每日1剂, 分早晚两次服用, 疗程: 6 mo, 治疗前后均行电子胃镜和病理组织学检测观察临床疗效, 以及运用电化学发光免疫分析法检测血清中肿瘤标志物的含量变化.

结果: 200例患者经化痰消瘀汤剂治疗后, 总病理有效率为88%, 治疗前后进行自身病理组织学对比差异有统计学意义(P<0.05). 治疗前后患者血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖类抗原 19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)、CA72-4、CA125的含量比较差异有统计学意义(P<0.05).

结论: 化痰消瘀汤剂可以逆转和阻止胃PLGC进一步发展, 降低血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA72-4、CA125的含量, 为中药治疗PLGC降低肿瘤风险提供了客观参考依据.

关键词: 胃癌前病变; 慢性萎缩性胃炎; 肠上皮化生; 肿瘤标志物; 化痰消瘀方

核心提示: 化痰消瘀汤剂能够改善胃癌前病变(precancerous lesion of gastric cancer, PLGC)患者的临床症状和组织病理, 在一定程度上达到逆转PLGC的作用, 在血清肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖类抗原 19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)、CA125、CA72-4阳性患者, 还发现中药的干预, 降低了其含量.

Effect of Huatan Xiaoyu decoction on serum tumor markers in patients with precancerous lesions of gastric cancer

Jia-Hui Wu, Mu-Xin Wei

Jia-Hui Wu, Mu-Xin Wei, Department of Chinese Medicine, the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University; Institute of Integrative Medicine, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China

Supported by: Program of Jiangsu Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine, No. JD11040; Jiangsu Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine Science and Technology Fund, No. YB2015163.

Correspondence to: Mu-Xin Wei, Professor, Department of Chinese Medicine, the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University, 300 Guangzhou Road, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China. weimuxin@njmu.edu.cn

Received: June 18, 2015
Revised: July 14, 2015
Accepted: July 24, 2015
Published online: August 28, 2015

Abstract

AIM: To observe the clinical efficacy of Huatan Xiaoyu decoction (HXD) in the treatment of precancerous lesions of gastric cancer (PLGCs), and its effect on tumor markers in serum.

METHODS: Two hundred patients with PLGCs were orally given HXD twice per day. The therapeutic course for all patients was six months. The therapeutic efficacy was assessed, and pathological changes were evaluated after electronic gastroscopy and biopsy. Serum levels of tumor markers were determined using electrochemical luminescence immunoassay.

RESULTS: Total effective rate was 88%. Symptom improvement, endoscopic and pathologic changes after treatment were significantly better than those before treatment (P < 0.05). The contents of carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9), CA72-4, and CA125 in serum were significantly lower after treatment than before treatment (P < 0.05).

CONCLUSION: HXD could prevent the progression of PLGCs by lowering serum CEA, CA19-9, CA72-4 and CA125 levels. Our findings provide an objective basis for the treatment of PLGCs to reduce the risk of cancer.

Key Words: Precancerous lesions of gastric cancer; Chronic atrophic gastritis; Intestinal metaplasia; Tumor markers; Huatan Xiaoyu decoction

0 引言

胃癌是我国最常见的死亡率较高的恶性肿瘤之一. 与其他肿瘤不太相同的是, 大多数胃癌有一个比较漫长的胃癌前期病理过程. 1978年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)将慢性萎缩性胃炎列为胃癌的癌前状态, 在其基础上伴发的不完全型肠上皮化生和/或中、重度异型增生则被视为胃癌前病变(precancerous lesion of gastric cancer, PLGC)[1]. Correa等[2]提出胃癌的发展模式为: 正常胃黏膜-慢性非萎缩性胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠上皮化生-上皮内瘤变-胃癌. 在胃癌发生的早期, 存在着细胞核DNA含量及形态参数的改变[3], 血清中的肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖类抗原19-9(carbohydrate antigen19-9, CA19-9)、CA72-4、CA125被认为是与恶性肿瘤相关的早期事件. 尽管目前还无法肯定就是肿瘤突变的开始. 但降低血清肿瘤标志物, 无疑提示了肿瘤发生概率的降低. PLGC的肿瘤标志物升高的状况和中医药降低肿瘤标志物含量的研究, 尚未见有报道本文针对这点展开初步的观察研究, 希望为中医药胃癌的早期防治, 探索简便易行的监测方法.

1 材料和方法

1.1 材料

200例患者均为2013-07/2014-10在南京医科大学第一附属医院中医科或南京市鼓楼区虹桥社区卫生中心就诊的患者. 男119例, 女81例; 年龄27-70岁, 平均43.6岁; 病程8.0-30年, 平均12年; 胃镜及病理检查: 伴肠上皮化生128例, 伴不典型增生63例. 诊断标准: 慢性萎缩性胃炎胃癌前病变诊断标准参照中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定的《慢性胃炎中西医结合诊治方案(2003年重庆)》[4]. 纳入标准: (1)符合西医和中医胃癌癌前病变诊断标准; (2)自愿签署知情同意书, 依从性好; (3)年龄>18岁. 排除标准: (1)伴有消化道溃疡和出血; (2)已结确诊胃癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌等癌症患者; (3)妊娠或哺乳期妇女; (4)精神异常、认知障碍、无法配合者; (5)肝肾功能严重损害及重度心肺功能不全患者; (6)同时参加其他临床试验者; (7)未按规定用药而无法判断疗效, 或资料不全等影响疗效或安全性判断者. 剔除标准: 未按要求用药或未按要求做复查检测者.

1.2 方法

1.2.1 治疗: 参照 2010年发表的《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》[5], 在辨病论治的基础上进行辨证论治. 证型分类参考中华中医药学会脾胃病分会制定了相关的辨证分型标准, 即脾胃湿热证、胃络瘀血证、肝胃气滞证、肝胃郁热证、脾胃虚弱证和胃阴不足证等. 在治疗上采用辨病与辨证相结合, 以课题组自拟的化痰消瘀方为基本方, 主要药物组成: 陈皮12 g、法半夏10 g、鸡内金10 g、薏苡仁30 g、蒲黄粉15 g、半枝莲15 g、仙鹤草15 g、猫爪草10 g、紫丹参15 g、蒲公英10 g等. 在化痰消瘀方的基础上, 随症加减: 分别联合采用"黄连温胆汤"清热化湿宽中; "丹参饮"合"失笑散"理气活血通络; "柴胡疏肝散"理气解郁, 疏肝和胃; "左金丸"合"化肝煎"清化肝热, 解郁和胃; "六君子汤"益气健脾和胃; "沙参麦冬汤"养阴益胃和中. 中药煎煮: 将中药材漂洗片刻, 浸泡60 min, 头煎武火煎煮至沸腾改为文火煎煮20-30 min, 滤出药汁, 药渣再次加水, 二煎用同样方法煎煮和取药汁; 将两次煎煮的药汁合并, 分早晚2次餐后90 min服用. 疗程: 6 mo.

1.2.2 观察项目: (1)临床症状: 观察治疗前后临床症状改变情况, 每周记录1次患者治疗前后的胃痛、胃胀、嗳气、反酸、纳差、便溏、口干口苦情况. 各项临床症状积分按程度分为无、轻、中、重度, 分别记为0-6分; (2)胃黏膜病理: 胃黏膜活检标本取自胃窦部距幽门2 cm处, 大弯, 小弯, 后壁及病变明显处定位活检, 依据各项病变程度分为无、轻度、中度、重度4级, 治疗前后患者人数统计并进行比较. 治疗前后活组织病理检查部位力求一致, 并观察服药过程中的不良反应情况; (3)血清中CEA、CA19-9、CA72-4、CA125的含量测定: 所有患者取晨起空腹静脉血2 mL, 分离血清. 采用电化学发光免疫分析法(ECLIA)检测血清中CEA、CA19-9、CA72-4、CA125的含量, 其中CEA、CA19-9、CA72-4、CA125试剂均由罗氏公司提供严格按照操作规程使用. 所在临检实验室的正常值为: CEA<4.7 ng/mL, CA19-9<39 U/mL, CA125<35 U/mL, CA72-4<6.9 U/mL.

1.2.3 疗效评价指标: (1)临床症状: 疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定. 临床治愈: 临床症状、体征消失或基本消失, 症候积分减少≥95%; 显效: 症状、体征明显改善, 症候积分减少≥70%; 有效: 主要症状、体征明显减轻, 症候积分减少≥30%; 无效: 症状、体征无明显改善, 甚或加重, 症候积分减少不足30%; (2)胃黏膜病理活检: 采用2000年全国慢性胃炎会议标准[7]与新悉尼评分法[8]并用. 观察黏膜炎症、炎症活动程度、腺体数目、肠上皮化生及不典型增生. 病理疗效评估标准: 临床治愈: 胃镜复查黏膜炎症明显好转达轻度, 病理检查证实腺体萎缩、肠上皮化生和异型增生恢复正常或消失. 显效: 胃镜复查黏膜炎症好转, 病理检查证实腺体萎缩、肠上皮化生和异型增生恢复正常或减轻2个级别. 有效: 胃镜复查黏膜病变范围缩小1/2以上, 病理检查证实炎症减轻1个级别以上, 腺体萎缩、肠上皮化生和异型增生减轻. 无效: 胃镜复查、病理检查达不到上述有效标准, 或恶化者; (3)肿瘤标志物: 在正常和异常定性判断的基础上, 进一步观察各指标的血清含量, 进行治疗前后的差异的统计学处理. 观察中药对标志物表达的影响.

1.2.4 安全性指标: 试验前和用药后1 wk时电话访问受试者有无心慌、头痛、呕吐、恶心、面红等变化; 试验前和用药后2 wk时检查血、尿常规及肝、肾功能.

统计学处理 使用SPSS18.0统计软件分析数据, 等级资料的比较采用Ridit分析, 计量资料以mean±SD表示, 样本均数的比较采用配对t检验, 计数资料采用χ²检验, P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 治疗前后各临床症状评分情况

治疗后, 胃胀胃痛、反酸嗳气、口干口苦、纳差便溏和痞满灼热, 各临床症状的评分均降低, 治疗前后自身对照差异有统计学意义(P<0.05)(图1).

图1 治疗前后各临床症状评分情况. 1: 胃胀胃痛; 2: 反酸嗳气; 3: 口干口苦; 4: 纳差便溏; 5: 痞满灼热. ^aP<0.05 vs 治疗前.

2.2 治疗前后病理改变情况

治疗后腺体萎缩、肠上皮化生、不典型增生患者例数均降低, 自身治疗前后对照差异有统计学意义(P<0.05). 200例治疗后, 治愈39例(19.5%), 显效21例(10.5%), 有效116例(58%), 无效24例(12%), 病理疗效的总有效率为88%(典型案例病理对照如图2).

图2 治疗前后胃黏膜病理改变情况(×100). A, B: 轻度萎缩伴肠化患者治疗前后; C, D: 中度萎缩伴肠化患者治疗前后; E, F: 重度萎缩伴肠化患者治疗前后; G, H: 中度萎缩伴肠化、不典型增生患者治疗前后.

2.3 治疗前后患者血清中CEA及CA19-9、CA125、CA72-4的含量比较

治疗后血清中CEA、CA19-9、CA125、CA72-4 含量较治疗前均明显降低(P<0.05), 自身治疗前后对照差异有统计学意义(P<0.05)(表1).

表1 化痰消瘀汤治疗前后血清肿瘤标志物的含量比较 (mean±SD).

肿瘤标志物	n	治疗前	治疗后
CEA(ng/mL)	5	41.5±3.3	4.2±2.1a
CA19-9(U/mL)	9	67.3±8.4	30.4±7.9a
CA125(U/mL)	8	59.4±9.3	17.3±3.4a
CA72-4(U/mL)	30	16.8±2.9	4.7±0.5a

^aP<0.05 vs 治疗前. CEA: 癌胚抗原; CA: 糖类抗原.

3 讨论

我国是一个胃癌大国, 根据WHO的统计及2012年中国肿瘤登记年报数据显示, 2009年胃癌位居我国恶性肿瘤发病率第2位, 死亡率第3位[9]. 我国胃癌的早期检出率低, 通过电子胃镜和病理组织活检以及肿瘤标志物的检测[10], 发现胃癌的PLGC, 抑制癌症突变启动, 防止其向胃癌发展, 是胃癌早期防治的重要途径.

PLGC的发生的原因尚未明确, 研究[11]表明, 与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)的长期感染密不可分, H. pylori是PLGC向胃癌进展的推动因素. 除此以外, 还与胆汁反流、遗传因素、获得感染时的年龄、宿主胃酸分泌状态以及高盐低维生素饮食等有关, 是多种因素共同作用的结果. 现代医学目前还没有有效的逆转PLGC的治疗方法, 对于此类患者, 均采用一般治疗加对症治疗以及随访, 例如根治H. pylori、保护胃黏膜、抑制胆汁反流、改善胃动力、弱酸或抑酸治疗、补充铁剂和维生素、低盐饮食等[12]. 但是尚无资料能证明, 上述干预, 能够逆转PLGC的病理变化. 我们的团队崇尚整体观和辨证论治, 在逆转PLGC方面做了多年的探索性研究, 取得了一定的疗效.

肿瘤标志物是在肿瘤发生和增殖过程中由肿瘤细胞生物合成、释放或是宿主对癌类反应性的一类物质, 他只是与肿瘤有相关的抗原, 而非肿瘤的特异性抗原. CEA即癌胚抗原, 是胃肠道肿瘤中研究最为广泛的肿瘤标志物, 乔惠萍等[13]研究发现在胃黏膜不同程度异型增生病变中, 均可见到CEA阳性物质, CEA 表达的程度往往反映细胞的幼稚性和分化不成熟性. CA19-9是一种分子量5000 ku的低聚糖类肿瘤相关糖类抗原, 主要分布胰、胆管上皮、胃肠道. 黄艳春等[14]报道CA19-9阳性诊断胃黏膜PLGC灵敏度63.28%、特异度69.2%.CA72-4属黏蛋白类癌胚抗原, 主要存在于胃、胰腺、乳腺、肺及卵巢等肿瘤中, 是一种广谱的肿瘤标志物, 在健康人和良性的肿瘤患者血清中含量很低, 在消化系恶性肿瘤患者血清中多升高, 因其特异性和敏感性较高于其他肿瘤标志物已成为诊断胃癌的一个可靠性指标[15]. 有关文献报道[16], 胃癌及PLGC患者血清中的CA72-4水平显著高于胃良性疾病及正常患者. 有研究[17]表明, CA72-4是检测胃癌进程和治疗效果的有效标志物, 其含量与胃癌分期、肿瘤大小、淋巴结受累及浸润转移等生物学行为关系密切. CA125是一种不均一的高相对分子质量的黏蛋白样糖蛋白, 余剑英等[18]认为: 血清CA125质量测定有助于鉴别胃肠道良恶性病变. 牛华芬等[19]的研究发现将血清CA19-9、CA125、CA72-4、CEA水平联合检测可将灵敏度84.6%, 联合检测4项标志物对胃癌的诊断具有较大价值. 本文结果, 中医中药治疗后PLGC血清中CEA、CA19-9、CA125、CA72-4阳性患者, 其含量较治疗前均明显降低(P<0.05), 治疗前后自身对照差异有统计学意义(P<0.05), 一是提示, 中医药干预, 降低了PLGC向肿瘤进展的概率, 客观上佐证了中医的疗效. 另外, 由于PLGC的变化很漫长, 能够运用的客观检测指标几乎缺如. 我们设想, 在加大样本, 多中心联合研究的基础上, 探索能否把血清标志物作为疗效和病情变化的检测指标, 加以推广运用.

PLGC的临床症状大多表现为胃胀、胃痛、嘈杂、痞满、反酸、嗳气、口干、口苦等. 祖国医学将PLGC纳入"胃痛"、"痞满"范畴. 病因不外乎外邪犯胃(H. pylori感染)、饮食伤胃(暴饮暴食、嗜食肥甘厚味、辛辣烟酒刺激、高盐低维生素饮食)、情志不畅(心情长期抑郁或者急躁易怒)、脾胃素虚(胃癌家族史)等. PLGC的病理因素主要有气滞、寒凝、热郁、湿阻、血瘀. 初起由外邪、饮食、情志所伤, 多为实证. 后期病理变化复杂, 病情日久不愈, 脾胃受损, 由实转虚, 同时, 慢性胃炎久病入络, 必夹瘀夹痰, 痰瘀互结, 壅塞胃脘, 而见虚实夹杂. 书本理论中PLGC的症候分型明确, 临床实践中就诊的PLGC患者, 都有明确的西医胃镜和病理活检诊断, 并且多种症候并见, 错综复杂. PLGC的患者舌苔多见舌质胖大, 边有齿印, 瘀斑, 中有裂纹, 苔白腻; 脉象濡滑或濡涩, 此为日久气阴两虚为本, 痰瘀为表并见的舌脉表现. 魏睦新教授治疗PLGC经验丰富, 灵活运用"急则治其表、缓则治其本"的原则, 若PLGC的患者临床症状和舌脉征象表现明显, 属于虚实夹杂的表实为主阶段, 治疗重点当祛痰活血化瘀并针对临床症状用相应的经验药对治疗; 反之, PLGC的患者临床症状缓解或消失, 舌脉表现为舌胖大, 边有齿印, 中有裂纹, 苔薄白的干净舌象, 脉象濡细, 属于虚实夹杂的本虚为主阶段, 治疗重点应祛痰活血化瘀, 补气健脾养阴. 魏教授根据多年的临床实践经验, 创出了逆转PLGC的化痰消瘀方. 方中陈皮: 理气健脾, 燥湿化痰; 半夏辛温而燥, 化痰降逆止呕; 半夏、陈皮名"二陈", 是各种痰病的通治方二陈汤的主药; 猪苓: 利水渗湿, 现代医学研究表明猪苓多糖及提取物有抗肿瘤、抗菌、促进免疫的作用; 薏苡仁: 利水渗湿、健脾、除痹、清热排脓. 现代药理显示, 薏苡仁煎剂及提取物能明显抑制癌细胞, 其脂肪油有解热、镇静、镇痛作用; 鸡内金: 消食健胃, 涩精止遗. 研末服用后, 胃液分泌量、酸度和消化力均见提高, 胃运动机能明显增强; 莪术: 苦泄辛散温通, 既入血分, 又入气分, 破血散瘀, 消癥化积, 行气止痛; 国医大师朱良春治疗PLGC的经验药对即为莪术与黄芪; 丹参: 活血调经, 祛瘀止痛, 凉血消痈, 除烦安神, 广泛运用于各种瘀血病症.《本草纲目》谓其"能破宿血, 补新血"《妇科明理论》有"一味丹参散, 功同四物汤"之说. 脘腹疼痛时, 可配伍檀香, 砂仁, 取法丹参饮; 从现代病理生理角度看, 胃黏膜的修复与胃自身的微循环状态有密切的关系. 活血化瘀对微循环的改善作用是学术界公认的. 蒲公英、白花蛇舌草、仙鹤草、猫爪草、半枝莲、蒲公英皆可清热解毒, 利湿通淋, 近年已广泛用于各种癌症的治疗. 本方体现了专病专方与辨证论治的充分结合, 善用药对; 借鉴药理, 中西结合, 达到化痰活血祛瘀, 利水消肿兼以补虚, 抗肿瘤, 镇痛, 促进免疫等作用.

现代医学肿瘤病的控制战略中, 癌症的三级预防包括: 一级预防, 即病因学的预防, 也就是在癌症未发病前预防其发病; 二级预防, 即指已经癌变则争取早发现、早诊断、早治疗; 三级预防是预防其复发转移. 这种观点与中医"治未病"的思想相契合."治未病"思想源于《内经》, 发展实践于《伤寒杂病论》, 其内容包括两个发面: 一是未病先防; 二是既病防变. 中医凭借2000多年的临床实践, 对处于萌芽状态的"未病"有丰富的经验, 通过望闻问切的四诊, 获得患者的体表征象, 司外揣内, 确立一整套的理法方药. 患者的体表征象源于体内从基因到蛋白, 从器官到系统的异常. 我们课题组以往的研究发现, 化痰消瘀汤剂对PLGC的逆转作用可能与抑制Survivin、Livin表达, 促进细胞凋亡[20]; 激活Caspase3, 下调CyclinD1、mTOR以调控异常的细胞周期, 抑制细胞增殖有关[21], 本文从肿瘤标志物另外一个侧面, 探索了中医药防治PLGC的可能机制.

本研究结果表明, 化痰消瘀汤剂能够减轻慢性萎缩性胃炎PLGC患者的临床症状, 改善活检病理, 降低血清中的肿瘤标志物含量. 提示本方在一定程度上能够抑制癌基因的启动, 防止胃癌的形成. 由于观察例数的限制, 更深层次的机制研究有待进一步开展.

评论

背景资料

胃癌是一种全球高发的消化系恶性肿瘤, 高发病率和高死亡率严重威胁人类健康. 多数胃癌有一个比较漫长的胃癌前期过程, 阻止胃癌前病变(precancerous lesion of gastric cancer, PLGC)的进一步发展, 起到了胃癌二级预防的作用.

同行评议者

李杰, 主任医师, 中国中医科学院广安门医院肿瘤科; 梁国刚, 教授, 大连医科大学附属第一医院

研发前沿

焦鑫等通过对胃癌组,癌前病变组,良性病变组中血清和胃液中的肿瘤标志物CA724、CA19-9、CEA含量进行检测, 表明胃液中肿瘤标志物测定更有利于胃癌前疾病的诊断和疗效的追踪, 对于胃癌的早期诊断和治疗有重要的意义.

创新盘点

本文研究了化痰消瘀汤剂对PLGC组织病理改变以及对血清中肿瘤标志物含量的影响, 提出了可以把肿瘤标志物作为衡量中药PLGC防治的客观指标和PLGC发生概率监测的客观指标, 这在国内外研究中少有报道.

应用要点

肿瘤标志物含量与肿瘤发生有一定的概率关系, 因此一直被临床所重视. 本文结果为化痰消瘀汤剂逆转PLGC, 为阻止胃癌的发生提供了新的客观依据, 也对PLGC的临床进展监测提供了思路.

同行评价

本文动态观察了中药对PLGC及相关肿瘤标志物影响, 研究结论具有一定临床指导意义.

备注

编辑:郭鹏 电编:闫晋利

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