修回日期: 2015-07-23
接受日期: 2015-07-30
在线出版日期: 2015-08-28
目的: 观察蒲元和胃胶囊治疗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)阴性慢性胃炎伴胃窦糜烂患者前后胃黏膜表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)及微血管密度(microvessel density, MVD)表达水平的变化.
方法: 采用随机对照方法, 将H. pylori阴性糜烂性胃窦炎患者60例随机分为治疗组和对照组, 其中治疗组30例患者给予蒲元和胃胶囊及与替普瑞酮相同的安慰剂治疗, 对照组30例患者给予蒲元和胃胶囊和替普瑞酮; 疗程为4 wk, 治疗前后两组患者均以免疫组织化学进行胃黏膜EGF及MVD表达水平比较.
结果: 治疗组及对照组中糜烂处胃黏膜EGF阳性表达率治疗前(20.0% vs 16.7%)、治疗后(56.7% vs 46.7%)比较, 差异有统计学意义(P<0.05), 糜烂旁处治疗前(10.0% vs 13.3%)、治疗后(26.7% vs 16.7%)两组比较, 差异有统计学意义(P<0.05). 治疗组、对照组中糜烂处胃黏膜MVD表达水平治疗前(36.83个/HP±9.36个/HP vs 39.90个/HP±9.03个/HP)及治疗后(50.07个/HP±18.35个/HP vs 48.93个/HP±14.59个/HP)比较, 差异有统计学意义(P<0.05), 治疗组、对照组中糜烂旁处胃黏膜MVD表达水平治疗前(25.37个/HP±6.11个/HP vs 25.87个/HP±6.12个/HP)及治疗后(28.30个/HP±6.23个/HP vs 28.77个/HP±5.70个/HP)比较, 差异无统计学意义(P>0.05). 治疗组和对照组治疗前后在EGF、MVD表达水平方面无统计学意义.
结论: 蒲元和胃胶囊能够上调糜烂性胃窦炎 MVD及EGF的表达水平, 这可能是其发挥治疗作用的机制之一.
核心提示: 通过对中药复方制剂蒲元和胃胶囊治疗慢性胃炎伴胃窦糜烂患者治疗前后, 利用免疫组织化学染色测定胃黏膜表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)及微血管密度(microvessel density, MVD)的变化, 发现蒲元和胃胶囊能够上调糜烂性胃窦炎MVD及EGF的表达水平, 促进糜烂胃黏膜的修复, 对中药复方制剂的开发利用提供了依据.
引文著录: 王北京, 张丽, 姜坤, 刘希双. 蒲元和胃胶囊治疗慢性胃炎伴胃窦糜烂前后EGF、MVD的表达. 世界华人消化杂志 2015; 23(24): 3860-3866
Revised: July 23, 2015
Accepted: July 30, 2015
Published online: August 28, 2015
AIM: To evaluate the effect of treatment with Puyuan Hewei capsules on epidermal growth factor (EGF) expression and microvessel density (MVD) in chronic gastritis with antral erosion in patients without Helicobacter pylori (H. pylori) infection.
METHODS: Sixty patients with chronic gastritis and gastric antral erosion but without H. pylori infection were randomly divided into a study group and a control group, with 30 patients in each group. The study group was given Puyuan Hewei capsules and a placebo that is the same as teprenone in appearance, while the control group was given Puyuan Hewei capsules and teprenone. After 4 wk, MVD and EGF expression were compared between the two groups.
RESULTS: The positive rates of EGF expression in the area of gastric mucosal erosion in the study group and control group were 20.0% vs 16.7% before treatment and 56.7% vs 46.7% after treatment, and there were significant differences between before and after treatment in each group and between the two groups (P < 0.05). The positive rates of EGF expression in the area of erosion-adjacent gastric mucosa in the study group and control group were 10.0% vs 13.3% before treatment and 26.7% vs 16.7% after treatment, which had no statistical difference either between before and after treatment in each group or between the two groups. MVD in the area of gastric mucosal erosion in the treatment group and control group was 36.83 ± 9.36 vs 39.90 ± 9.03 before treatment and 50.07 ± 18.35 vs 48.93 ± 14.59 after treatment, which had statistical differences between before and after treatment in each group and between the two groups (P < 0.05). MVD in the area of erosion-adjacent gastric mucosa in the treatment group and control group was 25.37 ± 6.11 vs 25.87 ± 6.12 before treatment and 28.30 ± 6.23 vs 28.77 ± 5.70 after treatment, which had no statistical difference either between before and after treatment in each group or between the two groups.
CONCLUSION: Puyuan Hewei capsules could up-regulate MVD and EGF expression in erosive antral gastritis, which may be one of the mechanisms underlying the therapeutic effects of Puyuan Hewei capsules.
- Citation: Wang BJ, Zhang L, Jiang K, Liu XS. Effect of treatment with Puyuan Hewei capsules on microvessel density and epidermal growth factor expression in chronic gastritis with antral erosion. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(24): 3860-3866
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v23/i24/3860.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i24.3860
胃黏膜糜烂是慢性胃炎的一种常见病理现象, 是指胃黏膜上皮完整性受损, 损伤不超过黏膜肌层, 是有独特内镜特征的胃黏膜病变. 近年来, 细胞因子在胃肠道黏膜损伤、发展、修复过程中的作用受到重视. 其中表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)及其受体与胃黏膜病变关系密切, 研究[1,2]证实其具有细胞保护、促进组织修复、保护黏膜完整性防御外界损伤因子侵袭、促进溃疡愈合方面起着重要作用. 糜烂组织的修复依赖于间质血管的生成, 且血管密度与其预后有密切关系. 微血管密度(microvessel density, MVD)可作为判断糜烂组织血管生成程度的指标. 既往研究[3,4]以动物实验为主, 人类活体研究较少. 本研究旨在通过观察EGF、MVD在人活体胃窦黏膜糜烂区与糜烂旁胃黏膜之间表达的差异, 进而探讨其在胃黏膜损伤修复中的意义.
参照2012-11中华医学会消化病学分会制定的中国慢性胃炎共识意见[5], 随机选择青岛大学附属医院2013-11/2014-11消化内科门诊收治的符合慢性胃炎诊断标准的患者60例, 男性34例, 女性26例. 入选标准: (1)慢性胃炎并胃窦多处糜烂患者: 糜烂最大径线0.5-1.0 cm, 糜烂面个数3-10个; (2)幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)阴性者; (3)男女不限, 年龄30-70岁. 排除标准: (1)消化系统及腹部手术患者; (2)治疗前4 wk及疗程结束前服用其他治疗胃病的药物及治疗其他疾病的药物者; (3)有其他伴发病者; (4)对研究用药物过敏或有不良反应者. 将入选60例患者按照随机原则分为观察组和对照组, 对照组患者中男性16例, 女性14例, 年龄23-70岁, 平均45.2岁±13.0岁, 病史6 mo-10年. 观察组患者中男性18例, 女性12例, 年龄22-69岁, 平均43.4岁±12.8岁, 病史8 mo-9年. 两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性. 蒲元和胃胶囊, 青岛华仁太医药业有限公司, 0.25 g/粒; 替普瑞酮, 卫材药业有限公司制造, 50 mg/片. 胃镜主机为奥林巴斯CV-260SL和内镜GIF-H260.
1.2.1 治疗: 治疗组患者予以蒲元和胃胶囊1.0 g tid及与替普瑞酮剂型相同的安慰剂1片tid, 于饭后半小时口服. 对照组患者口服蒲元和胃胶囊1.0 g tid及替普瑞酮50 mg tid, 服用方法同治疗组. 两组患者疗程均为4 wk, 治疗前和治疗结束1 wk内分别行胃镜检查. 治疗前后进行胃黏膜MVD、EGF表达水平比较.
1.2.2 免疫组织化学检测: (1)标本及处理: 胃镜检查时采用定标活检分别获取两组患者胃黏膜糜烂处组织4块, 另距离糜烂边缘3 cm以上非糜烂性胃窦黏膜4块. 治疗后复查时由同一内镜检查者分别于定标处再各取4块标本. 所取标本立即固定于40 g/L甲醛溶液, 石蜡包埋备用; (2)检测: 组织蜡块4 μm厚连续切片, 切片采用PV6000二步法免疫组织化学染色. 操作方法及步骤严格依据试剂盒说明进行, 并以PBS代替一抗做阴性对照. 所有切片由同一位操作经验丰富的病理科医师于同一实验室中进行; (3)免疫组织化学评价: 以细胞染色范围及程度作为EGF评分依据[5,6]: 染色范围: 以阳性细胞着色范围为标准, 无着色为0分, 着色面积<1/3计1分, 1/3-2/3计2分,>2/3计3分. 染色程度: 无染色计0分, 浅染色计1分, 深染色计2分, 两项评分之和≥3分为阳性,<3分为阴性. 以CD34作为检测标记; (4)MVD评判标准: 按照Weidner等[7]校正方法, 任何被抗体染色的单个内皮细胞或细胞团, 不管是否形成管腔, 只要与周围的微血管或其他组织界限清楚, 都认为是1个可计数的微血管. 每张切片先在低倍镜(100倍)视野下选出血管最丰富的区域, 然后在高倍镜(400倍)视野下计数5个视野的微血管数, 取其平均值.
统计学处理 采用SPSS20.0进行统计学处理, 治疗组及对照组MVD、EGF阳性表达率的比较采用两独立样本t检验, 计量资料以mean±SD表示. P<0.05表示差异具有统计学意义.
EGF阳性表达主要表达于黏液细胞及部分壁细胞胞浆中, 部分腺腔有阳性表达. EGF在糜烂处胃黏膜中的着色较糜烂旁处胃黏膜颜色深(图1). 治疗组及对照组中糜烂处胃黏膜EGF阳性表达率治疗前分别为20.0% vs 16.7%(P = 0.007), 治疗后分别为56.7% vs 46.7%(P = 0.02)(表1, P<0.05). 治疗组及对照组糜烂旁处胃黏膜EGF阳性表达率治疗前10.0% vs 13.3%(P = 0.125), 治疗后26.7% vs 16.7%(P = 0.74)(P<0.05).
| 分组 | 部位 | 治疗前 | 治疗后 |
| 治疗组 | 糜烂胃黏膜 | 6(20.0) | 17(56.7) |
| 糜烂旁胃黏膜 | 3(10.0) | 8(26.7) | |
| 对照组 | 糜烂胃黏膜 | 5(16.7) | 14(46.7) |
| 糜烂旁胃黏膜 | 4(13.3) | 5(16.7) |
对治疗组和对照组中糜烂处胃黏膜MVD上调作用明显, 各组治疗后MVD较治疗前升高幅度大(图2), 治疗前、后差异有统计学意义(P<0.05, 表2). 对治疗组和对照组中糜烂旁胃黏膜MVD有不同程度的上调作用, 治疗前、后差异无统计学意义(P>0.05, 表2).
| 分组 | 部位 | 治疗前 | 治疗后 | P值 |
| 治疗组 | 糜烂胃黏膜 | 36.83±9.36 | 50.07±18.35 | 0.001 |
| 糜烂旁胃黏膜 | 25.37±6.11 | 28.30±6.23 | 0.071 | |
| 对照组 | 糜烂胃黏膜 | 39.90±9.03 | 48.93±14.59 | 0.005 |
| 糜烂旁胃黏膜 | 25.87±6.12 | 28.77±5.70 | 0.063 |
蒲元和胃胶囊是青岛大学附属医院自主研制的治疗慢性胃炎的中成药, 主要成分包括: 延胡索、香附、乳香、蒲公英、白矾(煅)、甘草等中药. 其中延胡索具有活血、行气、止痛之功, 用于脘腹疼痛等. 《本草纲目》有"玄胡索, 味苦微辛, 气温, 能行血中气滞, 气中血滞, 故专治一身上下诸痛, 用之中的, 妙不可言"[8]. 关于延胡索的活血祛瘀作用, 《本草新编》强调"延胡索, 破气、破血之药也. 无气之滞, 无血之瘀, 用之能安然无恙乎"[9]. 香附具有疏肝解郁、止痛、益气生血的功效. 用于治疗肝胃不和, 气郁不舒, 胸腹痞满等[10]. 刘若金: "此味于血中行气, 则血以和而生, 血以和生, 则气有所依而健运不穷, 是之谓生血, 是之谓益气, 非二义也. 用此于补血味中, 乃能使旧血和而新血生"(《本草述》). 乳香具有活血行气, 止痛, 消肿生肌作用. 用于心腹疼痛、痈疽肿毒等. 《日华子本草》: "止霍乱, 心腹痛. 煎膏止痛长肉". 蒲公英有清热解毒 消痈散结之功效, 《本草新编》: "蒲公英泻胃火之药, 其气甚平, 泻火不损土, 凡系阳明之火起者, 均可大剂服之, 火退而胃气自升". 白矾始载于《神农本草经》, 列为上品. 有燥湿, 止血, 解毒之功. 临床多锻用, 具有敛溃生肌的作用. 甘草为使药, 具有补益中气、缓急止痛、缓和药性之功. 诸药合用, 具有行气和胃、疏肝止痛、去腐生新作用.
现代药理研究延胡索含有去氢延胡索甲素、原阿片碱的提取物, 能有效的抑制胃酸分泌, 促进胃黏膜愈合, 对于胃、十二指肠溃疡病效果明显; 延胡索中的dl-四氢黄连碱(dl-THP)也具有明显抗实验性胃溃疡作用, 可能与其增加胃黏膜血流量有关. 梅武轩等[11]研究表明乳香提取物组再生胃黏膜厚度增加、囊状扩张腺体数量减少和黏液高碘酸无色品红含量增加; 肉芽组织胶原含量增加, 炎症细胞浸润数量减少. 王月娇等[12]通过蒲公英水煎液对小鼠胃黏膜损伤恢复的影响研究发现, 蒲公英可显著降低无水乙醇所致小鼠胃黏膜损伤指数, 提示蒲公英对实验性胃黏膜损伤有恢复作用. 段蓬勃[13]比较了用蒲公英和未用蒲公英治疗胃脘痛的疗效, 结果用蒲公英治疗的治愈率高于未用蒲公英治疗的治愈率. 临床前药理研究[14]结果显示白矾对酒精诱发的大鼠胃黏膜损伤有保护作用, 同时对胃黏膜急性渗出性炎症治疗作用, 体外胃黏膜培养实验结果显示其有抑制H. pylori生长的作用.
EGF是由53个氨基酸残基组成的小分子多肽类生长因子, 他主要来源于颌下腺、小肠Brunner腺, 以颌下腺最多. EGF能刺激上皮细胞的RNA、DNA和蛋白质合成, 促使黏膜上皮的增生. 研究表明, EGF在促进胃肠道黏膜免受外界攻击因子破坏、维护胃肠道黏膜完整性方面起着重要作用[15-20]. 另外动物实验发现[21]在大鼠皮肤损伤后早中期EGF表达逐渐升高, 创面愈合后表达降低, EGF在皮肤创伤修复中亦起着重要作用. 既往研究[22]证实EGF能减轻乙醇对胃黏膜的损伤, 外源性EGF对胃黏膜的保护作用, 可能通过增加胃黏膜血流量促进黏液分泌保护胃黏膜的. Shimamoto等[23]研究发现EGF能促进荷兰猪胃黏膜的黏蛋白及PGF的合成, 预先给予EGF处理可防止乙醇对胃黏膜的损伤. 同时, EGF可增加胃黏膜黏液糖蛋白的合成和分泌, 保护胃黏膜免受各种损伤因素如酒精和去氧胆酸钠等的侵蚀和攻击[24,25]. 本研究对照组加用替普瑞酮, 目的是利用其胃黏膜保护作用, 与蒲元和胃胶囊起协同作用, 更有效地促进胃黏膜修复, 结果也表明治疗组、对照组中的EGF在糜烂处及糜烂旁处均呈阳性表达, 但糜烂处阳性表达率均明显高于糜烂旁处, 具有统计学意义; 但两组治疗前后糜烂处及糜烂旁处因子平均表达分别比较无统计学意义, 即对照组中EGF阳性表达与治疗组比较没有更显著的意义, 由此, 替普瑞酮可能与促进胃黏膜愈合的机制无关. 对无糜烂损伤的胃黏膜, 蒲元和胃胶囊没有作用.
胃黏膜发生病变时, 黏膜微血管必然发生病变, 胃黏膜的微血管由集合静脉和毛细血管网组成, 毛细血管围绕胃小凹的颈部并彼此汇合形成集合小静脉, 血液通过毛细血管回流到集合静脉. 研究[26,27]表明, CD34不仅具有造血作用, 还可以通过促进内皮细胞的转移进而促进血管新生. EGF可以促进巯基化合物、前列腺素E的生成来增加胃黏膜血供, 在防御中起重要作用[28]. Bennett等[29]报道, EGF能显著降低缺血再灌注损伤, 治疗组黏膜损伤指数由40%±6%降至17%±6%, 组织坏死深度亦减轻. MVD是采用免疫组织化学技术, 选择可以标记血管内皮细胞的特异性抗体CD34进行免疫组织化学染色, 计数单位面积中微血管数目[30]. 新生血管的形成是糜烂组织愈合的前提条件, MVD是显示血管形成活性的重要指标[31], 他反映了组织中血液灌注的情况. 本研究显示, 对治疗组和对照组中糜烂处胃黏膜MVD上调作用明显, 各组治疗后MVD较治疗前上调幅度大, 治疗前、治疗后差异有统计学意义. 对治疗组和对照组中糜烂旁胃黏膜MVDMVD有不同程度的上调作用, 对照组没有显示处更大的优势, 治疗前后差异无统计学意义, 由此, 替普瑞酮在增加MVD方面作用不明显. 而蒲元和胃胶囊能增加胃黏膜血流, 促进新生血管的生成, 增加MVD, 进而促进损伤黏膜修复, 并缓解患者的症状, 具有标本兼治, 起效快, 不良反应少等优点, 但蒲元和胃是多种中药按一定比例配制而成的, 可能尚有其他因子共同参与治疗, 仍需进一步实验验证.
近年来黏膜愈合被提出作为炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)治疗的新目标. 本研究团队于前期研究通过多项实验已经证实溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)患者无论在基因, 还是血清、肠道黏膜的蛋白质表达水平均可发现热休克转录因子2(heat shock transcription factor 2, HSF2)表达上调, 提示HSF2参与了UC的发生发展过程, 能间接反映炎症程度, HSF2表达量可作为判断UC病情严重程度及治疗疗效的指标之一, 但其与肠上皮细胞增殖、凋亡、黏膜修复中的作用表达的相关性仍有待研究.
刘杰民, 副主任医师, 贵州省人民医院消化内镜科; 潘秀珍, 教授, 主任医师, 福建省立医院消化科
联合慢病毒转染过表达/干扰技术, 比较不同水平的HSF2对细胞增殖、凋亡、黏膜修复中的影响, 为研究UC的发病机制、寻找诊断标志物和开发生物治疗靶点提供新的思路.
目前就HSF2参与机体的保护机制国内外均无统一的定论, 而HSF2与UC的明确关系及其在UC中的作用机制也未见相关报道. 本研究小组于2008年采用高通量基因芯片技术, 从全基因组角度比较UC患者与健康人群外周血单个核细胞差异表达基因, 发现差异表达2倍以上的基因及基因表达序列标签共270个. 另于2010年应用蛋白质组学双向凝胶电泳和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱寻找并鉴定出UC患者与健康对照者血清之间9个差异表达的蛋白质. 两者均发现HSF2呈上调趋势. 并比较其在UC诊断中需鉴别的疾病(肠结核、克罗恩病、肠淋巴瘤、白塞病、感染性肠炎), 亦发现其在UC患者黏膜明显增强. 一系列研究提示HSF2与UC关系密切, 参与了UC的发生发展过程, 能间接反映炎症程度, 其表达量可作为判断UC病情严重程度及治疗疗效的指标之一.
肠道黏膜损伤及炎症是UC的主要特点, 目前在这个领域的研究很少关注黏膜自身细胞的修复功能, 同时在IBD治疗上也反映了这种缺陷, 目前大部分治疗仍集中在抑制免疫产物及炎症因子的产生上, 很少关注黏膜的自身防御修复功能. 本研究团队前期实验发现UC患者中参与转录对黏膜有保护作用的热休克蛋白(heat shock proteins, HSPs)的HSF2, 无论从患者基因, 还是血清、肠道黏膜的蛋白质表达水平均上调.
本次实验从细胞水平发现HSF2对肠道黏膜凋亡环境有保护作用, 对肠黏膜损伤有促进修复的作用, 肠上皮细胞的迁移和增殖(恢复)是黏膜损伤后上皮缺损愈合的关键机制, 提示HSF2在UC的愈合中发挥重要作用, 为研究者对UC的诊断、治疗及病情评估提供了新线索. 本研究有很多问题值得继续探索: HSF2在凋亡情况下的保护作用调控机制中间还存在哪些重要的调控因子, 以及周期分布的调控机制还需要深入的研究.
凋亡: 是一种由自由基调控的细胞主动死亡的过程, 凋亡可以使机体清除受损的、衰老的、无用的细胞, 但凋亡本身不引起机体微环境的损伤、炎症, 他对维持组织内环境的稳定、细胞群的动力学平衡和组织器官的各项生理功能和病理反应都是不可或缺的;
细胞迁移: 正常细胞的基本功能之一, 是机体正常生长发育的生理过程, 也是活细胞普遍存在的一种运动形式, 胚胎发育、血管生成、伤口愈合、免疫反应、炎症反应、动脉粥样硬化、癌症转移等过程中都涉及细胞迁移, 能较好地反映细胞的迁移能力.
本研究从细胞水平发现HSF2对肠道黏膜凋亡环境有保护作用, 对肠黏膜损伤有促进修复的作用. 提示HSF2在UC的愈合中发挥重要作用, 为临床对UC的诊断、治疗及病情评估提供了新线索. 本研究立题依据充分, 也有预先研究基础, 目标明确, 设计合理, 方法先进, 技术难度较大, 结果可信, 论点清晰. 对IBD发病机制和临床防治有意义.
编辑:郭鹏 电编:闫晋利
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