修回日期: 2015-06-14
接受日期: 2015-06-24
在线出版日期: 2015-07-28
大量研究发现, NADPH氧化酶(NADPH oxidase, NOX)在肝纤维化发病中起关键作用. 肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)内的NOX活化后产生大量活性氧簇(reactive oxygen species, ROS), 激活下游的PI3K/Akt、P38MAPK等信号通路, 引起Ⅰ型胶原过度表达并在肝内沉积. 熊果酸(ursolic acid, UA)是一种广泛存在于多种药用植物中的中药单体, 研究发现其能明显减轻实验动物肝纤维化程度, 并减少肝细胞坏死. 本文就UA抗肝纤维化作用及其相关机制的研究进展作一综述.
核心提示: 本文综述了近年来所发现的熊果酸抗肝纤维化的可能机制, 总结出熊果酸抗肝纤维化可能是通过抑制肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)内NADPH氧化酶(NADPH oxidase)的激活及下游PI3K/Akt、P38MAPK等信号通路的活化, 从而抑制HSC增殖, 促进HSC凋亡, 减少以Ⅰ型胶原为主的细胞外基质(extracellular matrix)的生成并加速其降解.
引文著录: 周娟娟, 朱萱. 熊果酸抗肝纤维化作用及其机制的研究进展. 世界华人消化杂志 2015; 23(21): 3390-3395
Revised: June 14, 2015
Accepted: June 24, 2015
Published online: July 28, 2015
Numerous studies have found that NADPH oxidase (NOX) plays a key role in the development of hepatic fibrosis. The activation of NOX in hepatic stellate cells (HSCs) is followed by production of reactive oxygen species and activation of PI3K/Akt and P38MAPK signaling pathways, which in turn causes the excessive expression of type I collagen and its deposition in the liver. Ursolic acid (UA) is a Chinese herbal monomer that widely exists in multiple medicinal plants. Studies have found that UA markedly ameliorates liver fibrosis in experimental animals, and reduces hepatocyte necrosis. In this paper, we review the recent advances in understanding the antifibrotic effect of UA in the liver and the related mechanisms.
- Citation: Zhou JJ, Zhu X. Antifibrotic effect of ursolic acid in the liver and related mechanisms. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(21): 3390-3395
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v23/i21/3390.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i21.3390
肝纤维化是一种在全球范围内发病率都较高的疾病. 他是慢性肝损伤时发生的一种损伤修复反应, 主要以合成过量细胞外基质(extracellular matrix, ECM)并在肝内沉积为特征[1]. 持续的肝纤维化将导致肝硬化, 造成肝实质和血管的结构发生异常改变[2], 导致门静脉高压和肝功能受损. 近年来, 国内外学者不断深入研究肝纤维化发病机制, 如今肝纤维化的发病机制及其可逆性已得到广泛认同[3]. 但目前尚缺乏安全有效的抗肝纤维化药物. 因此, 找到能够阻止甚至逆转肝纤维化的药物具有重要的研究意义. 熊果酸(ursolic acid, UA)是一种广泛存在于多种药用植物中的中药单体, 近年来其抗肝纤维化作用引起关注.
近年来研究[4]显示, NADPH氧化酶(NADPH oxidase, NOX)介导了瘦素(leptin)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)、转化生长因子-β(transforming growth factor β, TGF-β)等多种促纤维化因子在肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)内的信号转导, 有望成为治疗肝纤维化的新靶点. NOX由6个亚基组成, 包括位于胞膜上的gp91phox和p22phox以及位于胞质中的p47phox、p40phox、p67phox和小G蛋白Rac[5]. 当受到促纤维化刺激时, 细胞质的亚基形成复合物, 由p47phox运输到细胞膜, 并与胞膜上的亚基结合, 引起NOX的活化[6]. 因此, p47phox膜移位可被视为NOX活化的标志, 可以通过检测细胞膜上p47Phox的含量间接反映NOX的活性[7]. 起初只在吞噬细胞中发现了经典NOX2(即gp91phox)[8], 之后又在非吞噬细胞中发现了NOX2的6种同源蛋白: NOX1、NOX3、NOX4、NOX5及两个双重氧化酶DUOX1和DUOX2, 他们一起被称为NOX家族[9]. 现已公认NOX和DUOX酶是专职产生活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的一组特异性酶[10]. ROS是一系列氧自由基的统称, 包括超氧化物、过氧化氢、羟自由基及各种脂质过氧化反应的产物. 研究[11]表明NOX是纤维化肝脏中ROS的主要来源, 各种生长因子、细胞因子、趋化因子及其他刺激均可活化NOX产生大量的ROS[10]. NOX来源的ROS介导了多种细胞内信号通路, 如丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)通路[12,13]、Janus激酶-信号传导子及转录激活子(JAK-STAT)通路[14]、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)通路[15]等, 参与调控细胞增殖、分化、迁移、凋亡及衰老等生理活动, 也与疾病的发生密切相关[9,16,17]. 超出生理水平的ROS可诱导HSC向肌成纤维细胞(myofibroblast, MFB)转化[18], 导致肝纤维化. Paik等[19]通过研究发现NOX1和NOX2在内源性肝脏细胞(含HSC)中均可发挥重要的促肝纤维化作用. Jiang等[20]通过体内实验发现纤维化肝脏中HSC内NOX2表达明显上调, 证明NOX2在体内HSC激活和肝纤维化中发挥了重要作用. Sancho等[21]发现不论体内还是体外的肝纤维化都伴随NOX4表达增加, NOX4介导HSC激活并转化为MFB, 且帮助维持MFB细胞表型. 总结近年来的研究结果, 可见NOX在HSC活化中扮演了重要角色, 对肝纤维化发病起关键作用.
目前认为肝纤维化是以Ⅰ型胶原为主的ECM合成与降解失衡, 导致其在肝脏内过度沉积[22]. HSC的激活与转化是肝纤维化的中心事件, 因为慢性肝损伤时HSC是ECM的主要来源[23]. 已有研究[24]表明, 瘦素、AngⅡ、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)和TGF-β等多种促纤维化因子可调控PI3K/Akt、MAPKs、Hedgehog(Hh)、NF-κB等信号通路的活化, 引起HSC激活、增殖及纤维化形成. Reif等[25]发现, PI3K-Akt信号通路在HSC的增殖和Ⅰ型胶原的表达中起重要作用, 接受促纤维化刺激后, 原本处于静息态的HSC经过复杂的活化过程, 进而大量增殖并合成过量Ⅰ型胶原纤维. 吴文娟等[26]发现P38MAPK活化可以诱导HSC的激活和增殖, 从而促进纤维化的形成. Varela-Rey等[27]发现在大鼠HSC中, 予以P38MAPK抑制剂SB203580可抑制TGF-β诱导的Ⅰ型胶原mRNA的产生, 说明P38MAPK参与介导HSC中Ⅰ型胶原的表达. 此外, Jiang等[20]证明, HSC对肝细胞凋亡小体的吞噬可直接活化HSC内Hh信号通路, 促使HSC向MFB转化, 引起肝纤维化.
UA又名乌索酸、乌苏酸, 是一种存在于多种药用植物(如女贞子、连翘、车前草、夏枯草、白花蛇舌草、陆英、山楂等)的天然五环三萜羧基酸类化合物, 在体内有抗菌、抗炎、抗病毒、抗癌、镇静、免疫调节、肝损伤保护等多种药理作用[28]. 近年来UA在抗肝纤维化方面的作用引起关注. Steinkamp-Fenske等[29]曾经报道UA能下调人内皮细胞NOX4的表达并抑制ROS的产生. 申月明等[30]体外实验首先发现UA具有独特的抗纤维化作用, 他选择性地诱导活化型HSC-T6细胞凋亡, 抑制其增殖, 而对肝细胞L02有双向调节作用, 其诱导HSC-T6细胞凋亡可能与降低Bcl2/Bax比值、激活Caspase3蛋白有关. 日本学者Wang等[31]也发现UA可诱导培养活化的HSC凋亡却不会诱导肝细胞和静息态的HSC凋亡, 可改善乙硫酰胺(thioacetamide, TAA)和胆管结扎(bile duct ligation, BDL)处理后所致的肝纤维化. Martindale等[32]研究表明, 含UA有效成分的仙草通过抑制HSC的激活可以阻止四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化形成. Yang等[33]研究发现UA能够抑制脂多糖诱导的肝细胞内ROS产生及NF-κB活化, 减少肝细胞坏死, 这可能与其抑制了肝细胞内氧化应激有关. 因此, UA可能是一个很有前景的抗肝纤维化药物, 探讨其抗肝纤维化机制可为其将来应用于临床提供扎实的理论基础.
瘦素是促进肝纤维化发生的重要脂肪因子, 其促肝纤维化的机制主要通过结合ObRb激活JAK2-STAT3信号通路引起HSC增殖并抑制其凋亡, 下调基质金属蛋白酶-1(matrix metalloproteinase 1, MMP-1)的表达, 上调基质金属蛋白酶抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1)、Ⅰ型胶原表达[34,35]. 瘦素也通过激活NOX产生ROS, 活化PI3K/Akt、细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2, ERK1/2)信号通路, 调节趋化因子的表达和吞噬凋亡小体, 引起肝纤维化[36,37]. 施凤等[38]发现UA能够抑制瘦素诱导的大鼠HSC-T6细胞NOX亚基gp91phox、p22phox、p67phox、Rac1的表达, 抑制NOX的活化、ROS的产生及PI3K/Akt、P38MAPK信号通路的活化, 并上调MMP-1下调TIMP-l蛋白表达. 张新华等[39]发现UA可通过抑制瘦素诱导的NOX激活及下游的ERK1/2信号通路活化, 从而抑制HSC-T6的增殖以及Ⅰ型胶原的表达. 李博等[40]发现UA能抑制瘦素刺激的HSC-T6细胞内ROS的产生, 并能诱导HSC-T6细胞凋亡, 其机制可能与抑制ROS对NF-κB的活化、下调连锁凋亡抑制蛋白(X linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP)基因表达有关. 由此推测, UA改善瘦素诱导的肝纤维化的机制可能是通过抑制NOX活化, 减少ROS产生, 进而抑制HSC的激活、增殖并促进其凋亡, 抑制HSC内NOX下游的信号通路活化, 并上调MMP-1、下调TIMP-1的表达, 从而减少Ⅰ型胶原的生成并增加其降解.
AngⅡ在肝纤维化的发生、发展中发挥着重要作用[41]. AngⅡ通过作用于特异性受体实现其生物学作用. Bataller等[42]研究发现AngⅡ与其受体结合后可激活HSC上的NOX产生大量的ROS, 以氧化还原方式磷酸化Akt和P38MAPK蛋白并增加活化蛋白-1(activating protein-1, AP-1)的DNA结合活力, 促进Ⅰ型前胶原α1的表达和TGF-β1与其他炎性细胞因子的分泌. Garrido等[43]的研究也显示AngⅡ可引起HSC-T6细胞上NOX活化. 这些研究提示AngⅡ可能是通过上调NOX的活性, 激活下游的PI3K/Akt、P38MAPK信号通路, 进而上调Ⅰ型胶原表达, 促进肝纤维化发生. 陈涛等[44]体外实验证明UA可通过抑制NOX亚基p47phox蛋白膜移位及其下游PI3K/Akt、P38MAPK信号通路的活化, 从而抑制了AngⅡ诱导的HSC-T6细胞增殖和Ⅰ型胶原mRNA表达. 可见, UA改善AngⅡ诱导的肝纤维化的机制可能与UA抑制HSC细胞上NOX激活及其下游PI3K/Akt、P38MAPK等信号通路的活化有关.
TGF-β1是目前发现的最重要的致纤维化细胞因子, 他通过自分泌和旁分泌的方式促进HSC的活化[45], 诱导肝纤维化形成. TGF-β1通过激活NOX并产生ROS可促使静息态的HSC转化为MFB[46], 同时MFB自分泌TGF-β1等细胞因子, 这些细胞因子又作用于HSC, 形成恶性循环, 导致ECM不断产生并在肝组织沉积[47]. 此外, TGF-β1还能抑制MMP-1的表达并促进TIMP-1的表达[48,49], 加重ECM在肝内沉积. 因此, 降低肝组织TGF-β1的表达或抑制TGF-β1与其受体的结合可减轻肝纤维化程度. 研究[50]发现UA能降低肝纤维化大鼠肝组织中TGF-β1的mRNA及蛋白表达, 从而间接抑制HSC的激活, 并阻断TGF-β1与HSC之间的恶性循环. Murakami等[51]研究发现UA能够呈剂量依赖性地抑制TGF-β1与其受体的结合, 减少TGF-β1诱导的人类成纤维细胞中胶原蛋白合成. 因此, UA改善TGF-β1诱导的肝纤维化的机制可能是UA通过抑制TGF-β1与其受体的结合或降低TGF-β1表达, 从而抑制HSC的激活并阻断HSC与TGF-β1之间的恶性循环. 并且, UA还能通过抑制HSC中NOX的激活并减少的ROS产生来改善TGF-β1诱导的肝纤维化.
肝纤维化是一种发病率较高的慢性疾病, 多种刺激因素都可造成持续的肝损伤而引发肝纤维化. 若无有效的治疗措施, 早期可逆的肝纤维化将发展为难以逆转的肝硬化. 因此, 寻找安全、有效地阻止或逆转肝纤维化的药物成为一项重大课题. 中药单体UA能明显改善瘦素、AngⅡ和TGF-β1等诱导的肝纤维化, 其抗肝纤维化机制可能是通过抑制HSC内NOX的激活及下游PI3K/Akt、P38MAPK等信号通路的活化, 从而抑制HSC增殖, 促进HSC凋亡, 减少以Ⅰ型胶原为主的ECM的生成并加速其降解. 为进一步明确, 还需进行大量的研究.
肝纤维化是所有慢性肝病进展为肝硬化所必经的病理阶段, 其发病机制已研究得比较清楚, 但尚未找出非常有效的抗肝纤维化药物. 熊果酸是一种来源广泛的中药单体, 具有独特的抗肝纤维化作用, 有望成为低毒、有效的抗肝纤维化药物.
张小晋, 主任医师, 北京积水潭医院
NADPH氧化酶(NADPH oxidase, NOX)在肝纤维化发病中起关键作用, 通过抑制其活性可间接减少Ⅰ型胶原生成, 明显减轻肝纤维化程度. 但目前国内外认为需研发出安全有效的NOX特异性抑制剂.
Wind等研究发现VAS3947是一种比较有特异性的NOX抑制剂, 可在低浓度下持续抑制NOX的活性. Jiang等研究发现GKT137831可在体内抑制NOX4/NOX1活性, 是肝纤维化和肝细胞凋亡的强效抑制因子.
本文不仅综述了熊果酸的抗肝纤维化作用, 还分别以瘦素、血管紧张素Ⅱ、转化生长因子β1为促纤维化因子, 介绍了熊果酸抗肝纤维化的可能机制, 内容阐述得较为全面.
本文综述了熊果酸抗纤维化的可能机制, 为熊果酸应用于抗肝纤维化治疗提供理论基础, 对临床医生用药有参考价值.
肝纤维化的发病机制及治疗研究是预防肝硬化发生的关键, 但目前国内外都没有找到抗肝纤维化的突破性药物. 此文将肝纤维化的发生机制, 特别是熊果酸抗肝纤维化作用机制的研究进展进行了较为清晰的阐述, 有临床借鉴意义.
编辑: 韦元涛 电编:都珍珍
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