经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是治疗中晚期肝癌的重要方法, 但其是否促进肝癌的转移潜能, 目前研究观点尚不统一. TACE可通过抑制肝癌细胞增殖, 促进肿瘤细胞凋亡, 促使抑癌因子表达增加, 降低部分肿瘤血管生成因子的表达, 使肝癌患者获益并降低肝癌转移潜能; 但也可能使部分肿瘤血管生成因子表达增加, 改变肝癌供应血流动力学, 对患者免疫及病毒载量一些可能的负面影响而成为肝癌转移的潜在危险因素. 本文从TACE对肿瘤细胞、血管改变及生成、免疫、病毒的影响各方面作一综述, 阐述TACE对肝癌转移潜能的可能影响.
关键词: 经导管动脉化疗栓塞术; 肝癌; 转移; 细胞凋亡; 抑癌因子; 肿瘤血管生成因子; 免疫; 乙型肝炎病毒
核心提示: 本研究从经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)对肝癌细胞的作用, 肿瘤供血血管宏观及微观的改变, 转移抑制相关因子、肿瘤血管生成因子、免疫、乙型肝炎病毒的变化这些方面综合阐述了TACE对肝癌转移的影响.
引文著录: 康振, 肖恩华. 经导管动脉化疗栓塞术对肝癌转移潜能的影响. 世界华人消化杂志 2015; 23(20): 3182-3187
Effect of transcatheter arterial chemoembolization on metastasis potential of hepatocellular carcinoma
Zhen Kang, En-Hua Xiao
Zhen Kang, En-Hua Xiao, Department of Radiology, the Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011, Hu'nan Province, China
Supported by: Hunan Province Scientific and Technological Support Project in the Field of Social Development, No. 2015SF2020-4.
Correspondence to: En-Hua Xiao, Professor, Chief Physician, Department of Radiology, the Second Xiangya Hospital, Central South University, 139 Renmin Middle Road, Furong District, Changsha 410011, Hu'nan Province, China. cjr.xiaoenhua@vip.163.com
Received: April 6, 2015
Revised: June 1, 2015
Accepted: June 11, 2015
Published online: July 18, 2015
0 引言
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤, 约占90%, 根据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer)数据显示, 每年大约有670000新发肝癌病例[1], 使其成为全球发病率第5位和致死率第3位的癌症. 一般来说, 只有不到30%-40%的肝癌患者能获得潜在治愈性疗法, 包括手术切除和肝移植, 因为患者在确诊时往往处于晚期, 而失去治愈的机会[2].
经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)通过超选肿瘤供血动脉将药物包括化疗药物、栓塞剂或放射性物质输送至肝癌病灶, 被证明是能提高肝癌患者生存率的治疗方法, >50%的肝癌患者对TACE存在客观的反应, 表现为肿瘤的坏死, 最终转变为患者生存率的提高, 随机对照试验[3]和系统评价[4]等证据级别较高的研究均证明这一观点.
但TACE也有其自身弊端, TACE难以完全栓塞肿瘤供血血管, 改变肝癌血流动力学, 术中术后缺血缺氧等因素可造成侧支供血、血管新生, 从而影响TACE疗效, 对于不能接受手术切除及射频消融的肝癌患者其5年生存率仅有17.0%-38.8%[5], 且有研究[6]显示TACE仅对分化好的肝癌有效, 对于低分化的肝癌效果较差, 残余肝癌细胞将更具有侵袭性, 且可游离至血液中, 造成肝内外转移, 虽然TACE可反复再次治疗, 但从长期看其控制肿瘤的能力仍欠佳[7], 患者容易发生复发和转移[8]. 本文将本研究团队近年来的研究成果做一总结, 同时从宏观及微观方面阐述TACE对肝癌转移潜能的影响.
1 TACE对HCC肿瘤细胞及转移的影响
本研究团队早期研究显示接受TACE治疗的肝癌患者中位生存期为803.3 d, 1、2、3年生存率分别为84.0%、67.9%、40.7%, 均高于单纯手术组, 提示TACE治疗HCC安全有效, 可改善患者的生存率. TACE术后, 与肿瘤细胞增殖活性相关的p53、PCNA、Ki-67基因及癌基因bcl-2表达下降, 而细胞凋亡基因bax表达增加, 并且TACE可诱导细胞凋亡, 引起肿瘤坏死, 促使肿瘤包膜形成、体积缩小, 导致转移潜能下降[9].
我们进一步发现TACE抑制肝癌转移潜能是通过抑制肝癌细胞增殖指数、S期细胞比率而实现的, 而肿瘤DNA指数与转移关系不大, 多次、多材料联合化疗栓塞、重复治疗间隔<2 mo对肝癌转移潜能抑制作用最强, 这也是目前国内TACE治疗肝癌的普遍观念[10].
2 TACE对肝癌侧支血管形成及转移的影响
多次TACE(≥2次)有可能引起肝癌细胞通过外周血转移[11], 推测可能与肝癌TACE术后血流动力学改变有关, 包括供瘤血管难以完全栓塞、已栓塞血管再通、部分门脉参与供血, 且局部肿瘤处于缺氧环境, 诱发肿瘤血管生成, 在宏观上表现为供瘤血管侧支形成或潜在交通支的开放[12]. 丁勋[13]报道肝癌TACE术后, 近半数出现了侧支循环, 其中又有约70%为肝外侧支, 且随着TACE次数的增加, 肝外侧支循环发生率增加, 从第1次TACE术后的10.2%到第4次TACE术后的75.0%, 侧支循环的起源均为靠近肿瘤或临近肝脏的主要解剖血管, 如膈下动脉、肠系膜上动脉、胃的多根供血血管等, 随着TACE次数的增加, 潜在的侧支血管增多, 从而导致肝癌细胞血行转移的风险增加. 这提示我们无论哪一次TACE, 术中应尽量仔细寻找供瘤血管, 将其进行栓塞, 以最大程度地栓塞供瘤血管, 防止肝癌的血管生成, 以减少肝癌的复发及转移. 我们的研究提示TACE次数增加、栓塞量是肝癌进展的保护性因素.
3 TACE对微血管的影响
侧支或者新生血管是TACE术后的宏观表现, 从微观方面来讲, 是因为存在血管生成拟态, 血管生成拟态表现为肿瘤血管不规则, 缺乏完整的基底膜从而具有一定渗漏性, 血管存在异常分支模式, 并且癌细胞自身具有形成肿瘤血管通道的能力, 这些均是肝癌血管新生的基础及微观表现[14]. 同时TACE术后微血管密度增加, 也是血管新生的微观表现[15]. 微血管密度可能与血管生成相关因子有关, 这些血管生成因子在肝癌的侵袭转移中占有重要的地位, 将在下面叙述.
4 TACE对转移抑制相关因子的影响
我们早期研究[16]显示转移抑制基因nm23/ndpk高表达可抑制HCC的转移, 不同TACE术式后nm23/ndpk阳性率均高于手术后阳性表达率, 说明TACE没有促进HCC转移. 这在随后的研究[17]也得到验证, 术前TACE能提高转移抑制因子nm23的表达, 能潜在性地抑制HCC的转移并提高患者的生存率.
上皮型钙黏蛋白Ecad是转移抑制因子, 其高表达可抑制HCC侵袭转移潜能, 我们的研究[18]表明不同HCC类型TACE术后Ecad表达不同, 对于梁索型和透明细胞型的肝癌, TACE术后Ecad表达下降, 而未分化型和实体型的肝癌TACE术后Ecad表达增高; 且随病理分级的增高Ecad表达减低, TACE治疗却可以使其增加, 提示TACE抑制了肝癌的转移. 这在随后的研究中亦得到证实, Ecad在TACE组和直接手术组相比无差异, TACE对肝癌的侵袭转移能力未产生不良的影响, 术前行TACE治疗可使不能一期直接手术切除的肝癌患者获益[19]. Ecad同时是上皮间质转化的标志之一, 他是肿瘤转移的重要机制, Ecad阴性的肝癌患者接受TACE治疗后, 其远期生存率较差, 容易早期复发[20], 亦验证了我们的研究结果.
CD151是被证实的人类第一个促癌基因, 我们通过ELISA检测TACE术前后巨块型肝癌患者血清CD151的表达, 发现CD151在术后5-7 d表达水平明显升高, 术后30 d降低, 随访6 mo未发现明显复发及转移, 提示巨块型HCC患者接受TACE治疗, 肿瘤的侵袭转移不明显[21].
5 TACE对肿瘤血管生成因子的影响
国内外许多研究研究了TACE对肿瘤血管生成因子的影响, 研究最多也比较成熟的是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF), VEGF在TACE术后表达增高, 提示可能会增加HCC的转移潜能[22]. Hsieh等[23]报道TACE术后7 d VEGF-A>16.7 pg/mL可作为肿瘤快速生长的一个独立诊断标准, 其诊断敏感度是76%, 特异度是66.7%; 我们之前的一项研究[24]亦证实, 血清VEGF高水平组(>100 ng/L)患者中74%再发, 而血清VEGF低水平组(<100 ng/L)的患者中无1例再发, 提示VEGF可以作为预测HCC患者介入后复发转移的生物学指标. 同时不同栓塞程度对VEGF也会有不同影响, 完全栓塞后血清中VEGF逐渐增高, 至术后1 mo时下降; 大部分栓塞后血清中VEGF短期内明显下降, 至1 mo时增高; 小部分栓塞后血清中VEGF于术后3 d下降, 以后逐渐升高[25], 提示介入医生应在患者耐受许可下尽量栓塞, 同时应给予抗血管生成治疗[21], 尤其是在术后3 d-1 mo内.
基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase 9, MMP-9)是基质金属蛋白酶家族中促使VEGF释放的主要成分[26], 通过促进细胞外基质水解进而促进HCC细胞的浸润转移[27], 而TACE可以降低HCC组织MMP-9的表达, 提示TACE有可能抑制HCC细胞的转移潜能, 术前TACE有可能延长可切除HCC患者的生存期[28], 且术后第2天MMP-2浓度下降, 虽术后30 d浓度升高, 但仍未超过治疗前水平, 提示肿瘤侵袭性较治疗前未增加, TACE未增加肝癌的侵袭性[29].
TACE术后, 组织的缺氧环境可能激活Akt、Erk通路, 激活缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)-1α蛋白水平的增加[30], 且HIF-1α的升高与VEGF升高具有相关性, 与门静脉侵犯及转移显著相关[22], 提示HIF-1α可能参与肿瘤的侵袭转移.
其他的相关因子也有许多研究, 如胰岛素样生长因子(insulinlike growth factors, IGF)-Ⅱ[31]、Survivin[32]、尿激酶型纤溶酶原激活因子(urokinase type plasminogen activator, uPA)[33]、可溶性细胞黏附因子-1(soluble vascular cell adhesion molecule-1, sICAM-1)[34]在TACE术后下降; 碱性成纤维因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)[35]、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)[36]、av整合素[37]、血浆胎盘生长因子(placental growth factor, PLGF)在TACE术后升高; 其他无显著相关性的为CD44V6[38]、黑色素瘤抗原基因(melanoma antigen gene, MAGE-1)[39]. 而骨桥蛋白(osteopontin, OPN)尚存在不一致的观点[40,41].
以上研究显示TACE对常见且主要的抑癌因子及促肿瘤血管生成因子的影响, 总体效应倾向于TACE可抑制HCC的转移潜能. 这些因子如同癌症相关的原癌基因与抑癌基因一样, 存在一种对立的关系, 但总体上看TACE可使患者获益, 抑制HCC的转移潜能, 至于那些潜在性促使HCC转移相关的血管生成因子在TACE术后有的表达增加, 目前支持其促使了HCC转移的证据略少, 检测这些因子可帮助评估TACE疗效, 为HCC有无残存、复发、转移及下一步的治疗方法提供参考依据.
6 TACE对免疫的影响
机体的免疫状态涉及很多方面, 包括天然性免疫和获得性免疫, 在TACE术后, 外周血的树突状细胞明显减少, 提示TACE可能影响肝癌患者的免疫功能, 且树突状细胞的减少与EVGF的表达水平明显升高有相关性[42], 提示TACE术后免疫功能与肿瘤血管生成及肿瘤转移亦可能存在相关性. TACE对中性粒细胞/淋巴细胞比值影响不一, 但一项研究[43]显示87.6%肝癌患者TACE术后中性粒细胞/淋巴细胞比值升高, 预后较好, 这可能与HCC患者免疫相关.
在TACE术前及术后1 wk, CD4(+)CD25(+)调节性T细胞的比例并未明显变化, 但术后1 mo病情稳定的患者中CD4(+)CD25(+)的比例下降, 而病情恶化的患者中CD4(+)CD25(+)的比例明显上升, 提示可根据CD4(+)CD25(+)的比例来预测患者的免疫功能及预后[44]. TACE会使CD3、CD4和CD4/8水平显著增加, 也会增加免疫球蛋白和补体水平, 提示可能改善了肝癌患者的细胞免疫和体液免疫[45].
目前证据尚不能证明TACE对患者免疫功能产生负面影响, 监测患者的免疫功能可以有助于评估患者的病情及预后.
7 TACE对HBV的影响
我们对TACE后乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)的变化进行综述, 发现TACE对HBV的影响目前看法尚不一致[46], 一些研究显示可激活HBV病毒, 一般发生在TACE术后3 mo, HBV DNA中位水平为1.58×104 IU/mL, 重要的预测因子包括血清总胆红素、肝硬化、TACE次数[47]、术前白细胞减低[48], 但亦有研究[49]表明TACE并不会影响HBV DNA的水平及HBV的激活; 但无论TACE对HBV的影响如何, 监测HBV的变化及必要时的干预是很必要的, 一项研究[50]显示HBV DNA高载量是TACE术后肝癌复发或转移的独立预测因子, 我们的研究亦提示HBV阳性是肝癌终末进展(包括复发及转移)的危险因素.
8 对策
从以上几方面提示我们应当尽量栓塞肝癌供血血管, 术后给予抗血管生成及抗HBV治疗, 同时肿瘤血管生成因子在肝癌的复发转移中占有重要的地位, 提示临床医生也从这些因子着手减少肝癌的复发转移, 有研究[5]显示Batimastat(BB-94)是一种有效的、广谱MMP抑制剂, 联合TACE可减少肝癌的复发. HIF-1α-ASODN能抑制TACE术后肿瘤新生血管生成, 且研制出特殊纳米粒子载体, 提高抗血管生成效率[51]. 通过基因敲除或者RNA干扰方法降低血管生成相关分子的表达, 可使缺氧条件下增强的细胞迁移和侵袭能力降低[52]. 研究能与肝癌细胞特异性结合的肽类物质, 并将其运用在TACE中, 更能提高治疗的靶向性, 尚需很大的努力.
9 结论
TACE对抑癌因子、肿瘤血管生成相关因子、免疫、HBV多方面的积极作用均提示TACE治疗HCC具有明确及肯定的效果, 对于一些肿瘤血管生成因子不利的影响要求我们筛选出高敏感性的转移相关因子, 用于评估HCC患者TACE术后的病情变化, 适时去再次干预, 并努力开发出相应的抑制剂及降低其表达的技术; TACE对免疫及HBV的影响尚不一致, 对其进行监测具有重要的意义. 以后的研究可专注于微观环境的变化方面, 更好的改善TACE, 以利于提高HCC患者的生存率.
评论
背景资料
经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)对肝癌转移潜能的影响目前观点尚不统一.
同行评议者
孙诚谊, 教授, 贵阳医学院附属医院; 李家平, 教授, 主任医师, 中山大学附属第一医院肿瘤介入科
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高国政报道TACE术后肝癌的复发或转移与栓塞是否彻底、侧支循环的建立密切相关. 亦有较多的研究报道了许多因子参与肝癌的转移过程. 本文综合各方面研究观点, 概述TACE对肝癌转移潜能的影响.
背景资料
TACE对肝癌细胞有促坏死凋亡的作用, 并具备抑制肝癌转移的潜能, 但在侧支形成、微血管生成方面需要引起临床医生的注意及给予相应的治疗措施, 防止肝癌转移, 同时检测患者的免疫状态、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)载量也可用于病情的评估及预后.
同行评价
本文将该团队近年来的研究成果做一总结, 从TACE对肿瘤细胞、侧枝血管、微血管、转移抑制相关因子、肿瘤血管生成因子、免疫、HBV等方面的影响归纳文献, 阐述了TACE对肝癌转移潜能的影响. 文章思路清晰, 格式工整.
