修回日期: 2014-11-24
接受日期: 2014-12-05
在线出版日期: 2015-01-18
目的: 研究本地区幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)的体外培养6种抗生素的药敏情况, 以两种敏感抗生素的四联个体化方案与的四联经验治疗方案进行疗效对比, 为临床用药提供参考依据.
方法: 选取乐清地区1000例经14C呼气试验及胃镜检查后诊断为上消化道疾病的H. pylori感染的患者, 按照随机数字表法分为2组, 观察组取胃黏膜标本行H. pylori培养与药敏试验, 根据药敏结果选择2种抗生素, 加用埃索美拉唑片20 mg 2次/d、枸橼酸铋钾片0.6 g 2次/d; 经验组500例选择阿莫西林胶囊1.0 g 2次/d、克拉霉素片0.5 g 2次/d, 埃索美拉唑片20 mg 2次/d、枸橼酸铋钾片0.6 g 2次/d, 疗程均为2 wk, 治疗结束后4 wk复查14C呼气试验, 阳性者为根除治疗失败, 阴性者为根除治疗成功.
结果: 观察组总体耐药情况: 阿莫西林耐药0例(0.0%), 克拉霉素耐药54例(17.3%), 左氧氟沙星耐药88例(28.1%), 甲硝唑耐药299例(95.5%), 呋喃唑酮耐药1例(0.3%), 庆大霉素耐药0例(0.0%). 观察组313例, 8例失访, 305例完成治疗, 281例根除成功. 经验组500例, 28例失访, 472例完成治疗, 405例根除治疗成功. 两组对比, 观察组方案治疗(per-protocol, PP)根除率92.1%高于经验组根除率85.8%, 两组间差异有统计学意义(P<0.05). 观察组意向治疗(intention-to-treat, ITT)根除率89.8%高于经验组根除率81.0%, 两组间差异有统计学意义(P<0.05).
结论: 本地区上消化道疾病患者的H. pylori体外培养对阿莫西林、呋喃唑酮、庆大霉素耐药率较低, 对克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑耐药率较高. 以H. pylori培养加药敏为基础的个体化四联方案根除率高于经验四联方案根除率, 是目前有效的H. pylori根除方案, 值得推广.
核心提示: 临床中上消化道疾病患者的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)体外培养显示对阿莫西林、呋喃唑酮、庆大霉素耐药率较低. 临床中以H. pylori培养加药敏为基础的个体化四联方案根除率高于经验四联方案根除率, 值得推广.
引文著录: 卓如平, 陈旭鹏, 吴赛珍, 谢建亮, 胡韶恺. 幽门螺杆菌药敏培养后四联疗法治疗上消化道疾病的临床效果. 世界华人消化杂志 2015; 23(2): 196-201
Revised: November 24, 2014
Accepted: December 5, 2014
Published online: January 18, 2015
AIM: To compare the clinical effects of quadruple therapy based on antimicrobial susceptibility testing vs empirical quadruple therapy in the treatment of Helicobacter pylori (H. pylori) associated upper digestive tract diseases.
METHODS: One thousand patients diagnosed with H. pylori infection and upper digestive tract diseased by 14C breath test and endoscopy were randomly and equally divided into two groups: an observation group and a control group. The observation group underwent antimicrobial susceptibility testing, and based on the testing results, two kinds of sensitive antibiotics, plus esomeprazole magnesium tablets 20 mg, twice daily, and bismuth potassium citrate tablets 0.6 g, twice daily, were used. The control group was empirically given penicillin capsules 1.0 g, twice daily, clarithromycin tablets 0.5 g, twice daily, esomeprazole magnesium tablets 20 mg, twice daily, and bismuth potassium citrate tablets 0.6 g, twice daily. The treatment lasted 2 wk. Four weeks after treatment, 14C breath test was performed again to detect if eradication therapy was successful or failed.
RESULTS: In the observation group, no patients were resistant to penicillin or gentamicin, 54 (17.3%) were resistant to clarithromycin, 88 (28.1%) to levofloxacin, 299 (95.5%) to metronidazole, and 1 (0.3%) to furazolidone. There were 313 cases in the observation group, of whom 8 were lost to follow-up, 305 completed the treatment, and 281 had successful eradication. There were 500 cases in the control group, of whom 28 were lost to follow-up, 472 completed the treatment, and 405 had successful eradication. The eradication rates by both per-protocol and intention to treat analyses were significantly higher in the observation group than in the control group (92.1% vs 85.8%, P < 0.05; 89.8% vs 81.0%, P < 0.05).
CONCLUSION: Quadruple therapy based on antimicrobial susceptibility testing is associated with a higher eradication rate in patients with H. pylori associated upper digestive tract diseases.
- Citation: Zhuo RP, Chen XP, Wu SZ, Xie JL, Hu SK. Clinical effects of quadruple therapy based on antimicrobial susceptibility testing in treatment of Helicobacter pylori associated upper digestive tract diseases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(2): 196-201
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v23/i2/196.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i2.196
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是定植于人体胃黏膜的一种螺旋状、微需氧的革兰阴性杆菌, 已被明确为是慢性胃炎、消化性溃疡的重要致病原因, 并与胃癌、胃黏膜相关性淋巴样组织淋巴瘤的发生有着密切的关系. 中国地区H. pylori对甲硝唑的平均耐药率高达75.6%, 对克拉霉素的耐药率达27.6%[1,2]. 国外也有研究[3]显示: 对克拉霉素耐药的菌株, 也出现对甲硝唑和喹诺酮类药物的耐药现象, 提示多重耐药现象严重. 我们通过符合纳入标准患者胃镜下黏膜标本, 进行H. pylori的分离培养、鉴定及药敏试验, 研究本地区人群H. pylori对阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮、庆大霉素等临床6种常用抗生素的耐药情况, 根据药敏结果选择的两种敏感抗生素联合埃索美拉唑片、枸橼酸铋钾的四联根除方案, 与最新共识意见推荐经验四联方案(阿莫西林 + 克拉霉素 + 埃索美拉唑 + 枸橼酸铋钾2 wk)的H. pylori根除率进行对比研究, 为本地区临床用药提供参考依据.
2012-06/2014-07于温州医科大学附属乐清医院住院或门诊就诊患者, 纳入1000例患者随机进入观察组500例, 经验组500例. 病例纳入标准: (1)年龄: 18-70岁; (2)经14C呼气试验检查显示H. pylori感染的患者, 胃镜证实为慢性胃炎或伴糜烂、消化性溃疡; (3)近4 wk内未使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)、H2受体拮抗剂、抗生素、铋剂; (4)同意取胃黏膜活检组织标本进行H. pylori培养及药敏试验; (5)依从性好且知情同意. 排除标准: 妊娠或哺乳期妇女; 严重心、肝、肾功能损害者; 有消化性溃疡伴有穿孔、出血、幽门梗阻、癌症等并发症者; 精神病、严重神经官能症等不能正确表达自己的主诉的患者; 服用非甾体类抗炎药或酗酒的患者; 对试验药物已知过敏者. 终止试验指征: 试验期间出现严重不良反应, 治疗期间症状出现加重, 无法耐受者, 治疗期间出现其他疾病干扰观察的患者, 治疗期间妊娠者. 在患者年龄、性别、慢性胃炎与消化性溃疡比例、吸烟、饮酒方面, 两组比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性(表1).
| 基本特征 | 观察组 | 经验组 | P值 |
| 年龄(岁) | 51.68 ± 15.92 | 52.46 ± 14.86 | >0.05 |
| 男/女(n) | 255/245 | 243/257 | >0.05 |
| 慢性胃炎/消化性溃疡(n) | 259/241 | 268/232 | >0.05 |
| 吸烟(n) | 122 | 118 | >0.05 |
| 饮酒(n) | 193 | 187 | >0.05 |
阿莫西林胶囊0.25 g(香港联邦制药有限公司), 克拉霉素缓释片0.5 g(江苏恒瑞制药有限公司), 左氧氟沙星片0.5 g(第一三共制药北京有限公司), 甲硝唑片0.2 g(浙江得恩德制药有限公司), 呋喃唑酮片0.1 g(山西太原药业有限公司), 埃索美拉唑片20 mg(阿斯利康制药有限公司), 枸橼酸铋钾片0.3 g(丽珠集团丽珠制药厂). 14C呼气试验仪: 海德威HUBT-20A(深圳市中核海德威生物科技有限公司).
1.2.1 研究: 纳入1000例患者随机进入观察组500例, 经验组500例. 观察组予以进行胃镜下取胃黏膜进行H. pylori培养, 培养结果为阴性者剔除, 培养结果阳性者做进一步药敏试验, 根据药敏试验结果选择2种敏感抗生素(阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、呋喃唑酮、庆大霉素), 并予以埃索美拉唑片20 mg 2次/d、枸橼酸铋钾片0.6 g 2次/d, 四联口服(2 wk); 消化性溃疡患者再继续服用埃索美拉唑片20 mg 2次/d(4 wk). 经验组500例, 埃索美拉唑片20 mg 2次/d、阿莫西林胶囊1.0 g 2次/d、克拉霉素片0.5 g 2次/d、枸橼酸铋钾片0.6 g 2次/d, 四联口服(2 wk); 消化性溃疡患者继续服用埃索美拉唑片20 mg 2次/d(4 wk).
1.2.2 胃黏膜H. pylori培养: 采集距幽门5 cm范围内胃窦小弯侧黏膜深部组织1块, 置于运送培养基中, 在实验室将胃黏膜组织研磨成混匀液, 用灭菌滴(或1 mL移液)管, 接种于哥伦比亚血琼脂平板, 37 ℃三气培养箱中微需氧环境下培养72 h[4,5].
1.2.3 疗效跟踪评价: 治疗的同时, 对患者开展健康教育, 告知所患疾病的病因、临床表现及疾病的发展等, 告诫患者遵从医嘱, 治疗期间禁烟、酒、茶、辛辣等刺激食物及损害胃肠道的药物. 记录服药后不良反应: 头晕、头痛、皮疹、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等. 治疗结束后4 wk对患者进行14C呼气试验检测复查确认根除效果. 检测结果阳性为根除治疗失败, 阴性为根除治疗成功[6,7].
统计学处理 统计学处理应用SPSS17.0软件进行分析, 计量资料以mean±SD表示, 采用t检验, 计数资料采用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义.
观察组500例完成H. pylori培养, 其中313例H. pylori培养阳性, 187例培养阴性, 培养阴性者剔除. 总体耐药情况: 阿莫西林耐药0例, 庆大霉素耐药0例, 呋喃唑酮耐药1例, 克拉霉素耐药54例, 左氧氟沙星耐药88例, 甲硝唑耐药299例. 单一耐药共194例(62.0%), 甲硝唑192例, 左氧氟沙星2例. 多重耐药共108例(34.5%), 其中双重耐药: 克拉霉素和甲硝唑双重耐药22例; 左氧氟沙星和甲硝唑双重耐药53例; 克拉霉素和左氧氟沙星双重耐药1例. 三重耐药: 克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑三重耐药31例; 左氧氟沙星、甲硝唑、呋喃唑酮三重耐药1例.
观察组313例对H. pylori培养株敏感抗生素组合, 具体如表2.
| 敏感抗生素组合 | n | 敏感率(%) |
| 全部敏感 | 11 | 3.5 |
| 阿莫西林+克拉霉素+左氧氟沙星+呋喃唑酮+庆大霉素 | 192 | 61.3 |
| 阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑+呋喃唑酮+庆大霉素 | 2 | 0.6 |
| 阿莫西林+甲硝唑+呋喃唑酮+庆大霉素 | 1 | 0.3 |
| 阿莫西林+克拉霉素+呋喃唑酮+庆大霉素 | 53 | 16.9 |
| 阿莫西林+左氧氟沙星+呋喃唑酮+庆大霉素 | 22 | 7.0 |
| 阿莫西林+呋喃唑酮+庆大霉素 | 31 | 9.9 |
| 阿莫西林+克拉霉素+庆大霉素 | 1 | 0.3 |
阿莫西林 + 克拉霉素为82.7%; 阿莫西林 + 左氧氟沙星、阿莫西林 + 甲硝唑、阿莫西林 + 呋喃唑酮分别为7.0%、0.3%、9.9%(表3).
| 抗生素组合 | n | 百分比(%) |
| 阿莫西林+克拉霉素 | 259 | 82.7 |
| 阿莫西林+左氧氟沙星 | 22 | 7.0 |
| 阿莫西林+甲硝唑 | 1 | 0.3 |
| 阿莫西林+呋喃唑酮 | 31 | 9.9 |
观察组313例中, 根除的281例, 未根除的24例, 失访的8例, 其H. pylori根除率为92.1%, 经验组H. pylori的根除例数、根除率等具体如表4, 表5.
| 分组 | 观察组 | 经验组 | 合计 |
| 根除 | 281 | 405 | 686 |
| 未根除 | 24 | 67 | 91 |
| 失访 | 8 | 28 | 36 |
| 项目 | 观察组 | 经验组 | 合计 | χ2值 | P值 |
| 合计(n) | 305 | 500 | 813 | - | - |
| 根除率PP | 92.1 | 85.8 | 88.3 | 7.71 | <0.05 |
| 根除率ITT | 89.8 | 81.0 | 84.4 | 11.24 | <0.05 |
在临床上, 治疗根治失败的H. pylori感染关系到多种上消化道疾病的转归, H. pylori研究领域中的热点一直都属于对H. pylori感染治疗的研究, 目前PPI加两种抗生素的三联疗法是全球范围内所认可的H. pylori根除治疗一线方案, 但引起H. pylori根治失败的原因是多方面的, 主要包括以下几个方面[8]: H. pylori菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同疾病以及不同治疗方法等. 流行病学和耐药率调查表明, 我国H. pylori感染率仍然很高, 成人感染率达40%-60%. 推荐用于根除治疗的6种抗菌药物中, 甲硝唑耐药率达60%-70%, 克拉霉素达20%-38%, 左氧氟沙星达30%-38%[9]. 由于H. pylori耐药性, 因此临床H. pylori治疗中给予H. pylori培养加药敏也是非常重要的.
本研究结果显示本地区经14C呼气试验及胃镜检查诊断的H. pylori感染的上消化道疾病患者, 经体外培养得到的313株H. pylori, 总体耐药情况: 阿莫西林耐药率0.0%, 庆大霉素耐药率0.0%, 呋喃唑酮耐药率0.3%, 克拉霉素耐药率17.3%, 左氧氟沙星耐药率28.1%, 甲硝唑耐药率95.5%. 尽管阿莫西林也非常广泛的应用于临床, 但在世界各地, H. pylori对阿莫西林的耐药率均较低, 提示在排除青霉素过敏的患者中, 阿莫西林可作为根除治疗方案中的首选抗生素, 而首次根除失败的患者, 补救治疗亦可再次选择阿莫西林. 目前本地区H. pylori对庆大霉素的敏感性较好, 敏感率达100.0%, 其临床应用值得进一步探讨. 呋喃唑酮的耐药率为0.35%, 呋喃唑酮耐药率与全国多中心相比处于相当或较低水平, 目前耐药率仍很低, 细菌对呋喃唑酮和呋喃巯唑酮等硝基呋喃类抗生素不易产生耐药性, 而且第四次全国H. pylori感染处理共识报告(2012年井冈山共识)已把阿莫西林 + 呋喃唑酮列入推荐的4种抗菌药物组成方案, 并认为其疗效稳定, 价格低廉, 但是潜在的不良反应发生率可能稍高. 克拉霉素、左氧氟沙星耐药水平较高, 但相比全国多中心水平略低, 选择克拉霉素或左氧氟沙星用于根除H. pylori时需谨慎; 而甲硝唑耐药率超过95.0%, 明显高于多中心的水平, 因此甲硝唑已不推荐应用于本地区的H. pylori根除方案.
本研究结果还显示多重耐药率高达34.5%, 提示多重耐药现象较为严重. 左氧氟沙星、甲硝唑双重耐药达16.9%, 克拉霉素、甲硝唑双重耐药率7.0%, 克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑三重耐药率近10.0%, 青霉素过敏者, 将会面临着在根除H. pylori时出现选择呋喃唑酮 + 庆大霉素这两种不良反应较大的药物, 甚至会面临无药可选的困境. 因此, 合理的选择抗生药物在临床中具有重要的作用, 对患者的治疗和提高临床疗效具有重要的指导意义. 临床研究中经常将左氧氟沙星作为一线治疗药物之一, 而且喹诺酮类药物也很容易产生耐药, 最终导致H. pylori根除率下降. 经过此次的研究分析, 左氧氟沙星的耐药率相对较高, 明显地高于克拉霉素的耐药率, 因此, 临床中应根除H. pylori治疗时选择左氧氟沙星需谨慎[10,11]. 此次的研究数据显示, 根据药敏结果选择的两种敏感抗生素联合埃索美拉唑、枸橼酸铋钾的四联个体化2 wk治疗方案治疗(per-protocol, PP)根除率(92.1%)、意向治疗(intention-to-treat, ITT)根除率(89.8%), 均高于阿莫西林、克拉霉素、埃索美拉唑、枸橼酸铋钾的四联经验2 wk治疗组PP根除率(85.8%)、ITT根除率(81.0%), 且差异均有统计学意义(P<0.05). 进一步说明, 临床中进行H. pylori培养可以较好的了解其药敏状况, 对临床中合理的选择抗生药物具有较好的指导作用. 临床中也显示, 合理的选择四联疗法可以提高消化性溃疡的临床效果, 并且改善临床症状[12-15]. 同时, 四联疗法在临床中应用也得到广泛的推广, 而此次研究中进行H. pylori培养与药敏分析, 且在基础上进行合理的药物选择, 从而更彻底的根除H. pylori, 在临床中具有较好的应用价值.
总之, 以H. pylori培养加药敏为基础的个体化四联方案根除率高于经验四联方案根除率, 以H. pylori培养加药敏为基础的个体化四联根除方案是目前有效的H. pylori根除方案, 值得推广, 建议有条件的地方进行H. pylori根除治疗前应先做H. pylori培养加药敏试验.
上消化道疾病是临床中常见疾病, 而幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染是一个重要的原因. 临床中积极的根除H. pylori对于上消化道疾病患者的治疗具有重要的作用. 因此, 加强H. pylori的培养, 对以后该病的治疗和药物选择具有重要的意义.
李瑜元, 教授, 广州市第一人民医院内科
临床中对于药物的耐药性一直是关注的重点, 对患者的临床治疗具有较大的意义. 临床研究中分析H. pylori, 了解H. pylori的耐药性, 并合理的选择抗生素, 为临床中治疗上消化道疾病提供重要的指导作用.
临床中H. pylori的耐药性研究相对较多, 对临床中合理的选择抗生素具有较好的指导作用. 而本次的研究也重点进行H. pylori的培养分析, 并且合理的选择抗生素进行治疗, 提高临床效果.
本次研究中对H. pylori进行培养分析, 了解H. pylori的耐药状况, 从而更准确的选择抗生素, 进一步提高上消化道疾病的临床疗效. 同时, 研究中采取对比研究, 更全面的说明合理的选择抗生素的四联疗法的优越性.
临床中对H. pylori进行培养分析, 了解药敏状况, 对以后临床中合理的选择抗生素具有较好的指导意义. 同时, 临床中应用四联疗法根除H. pylori是临床中研究的热点, 应用前景好.
药敏实验: 进行药物敏感度的测定, 以便准确有效的利用药物进行治疗;
耐药性: 又称抗药性, 系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于治疗药物作用的耐受性, 耐药性一旦产生, 药物的治疗作用就明显下降.
本研究观点新颖, 对以后临床中合理的选择合理四联疗法的药物具有较高的指导作用, 且研究可行性强, 应用价值高.
编辑:韦元涛 电编:闫晋利
| 1. | Su P, Li Y, Li H, Zhang J, Lin L, Wang Q, Guo F, Ji Z, Mao J, Tang W. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori isolated in the Southeast Coastal Region of China. Helicobacter. 2013;18:274-279. [PubMed] [DOI] |
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| 9. | Sun QJ, Liang X, Zheng Q, Gu WQ, Liu WZ, Xiao SD, Lu H. Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics from 2000 to 2009 in Shanghai. World J Gastroenterol. 2010;16:5118-5121. [PubMed] |
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