修回日期: 2015-04-21
接受日期: 2015-04-24
在线出版日期: 2015-06-18
目的: 研究人巨噬细胞金属弹力酶(human macrophage metalloelastase, HME)和单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)在胃癌组织中的表达及临床意义.
方法: 应用免疫组织化学SP法检测胃癌和癌旁组织石蜡包埋组织标本30例中的HME和MCP-1蛋白的表达情况, 并分析HME与MCP-1的相关性及两者与临床病理的关系.
结果: (1)HME和MCP-1在胃癌组织中表达的阳性率为70.0%(21/30)和80.0%(24/30), 而在癌旁组织中表达的阳性率为26.7%(8/30)和16.7%(5/30), 二者在胃癌组织中的表达显著高于胃正常组织, 差异有统计学意义(P<0.05); (2)HME在胃癌组织中的阳性表达与胃癌的分化程度, 血管浸润有关(P<0.05), 与其他临床病理参数无明显相关; MCP-1的表达与患者的肿瘤的浸润深度、肿瘤大小、肿瘤分期、淋巴转移、远处转移有关(P<0.05), 与其他临床病理参数无明显相关; (3)HME与MCP-1在胃癌组织中的阳性表达无相关性(列联分析r = 0.115, P>0.05).
结论: 胃癌组织中HME、MCP-1的高表达与胃癌的血管生成、浸润、转移有关, 参与人胃癌的发生和发展, 有助于探讨胃癌的发生机制.
核心提示: 本文采用免疫组织化学方法检测胃癌组织中人巨噬细胞金属弹力酶(human macrophage metalloelastase, HME)、单核细胞趋化蛋白-l(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)的表达情况, 并分析HME与MCP-1的相关性及两者与临床病理的关系, 表明胃癌组织中HME、MCP-1的高表达与胃癌的血管生成, 浸润, 转移有关, 参与人胃癌的发生和发展, 有助于探讨胃癌的发生机制.
引文著录: 石海, 程芃, 卢杰, 张楠楠, 许建明, 胡乃中. 人胃癌组织中人巨噬细胞金属弹力酶、单核细胞趋化蛋白-1的表达及临床意义. 世界华人消化杂志 2015; 23(17): 2722-2728
Revised: April 21, 2015
Accepted: April 24, 2015
Published online: June 18, 2015
AIM: To investigate the expression of human macrophage metalloelastase (HME) and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in gastric cancer and to analyze their clinical significance.
METHODS: The expression of HME and MCP-1 proteins in 30 specimens of gastric carcinoma and matched normal tissues was detected by immunohistochemical SP method. The correlation of HME and MCP-1 expression and their relationship with clinicopathologic features were analyzed.
RESULTS: In gastric carcinoma, the positive rates of HME and MCP-1 expression were 70.0% (21/30) and 80.0% (24/30), respectively, which were significantly higher than those in normal gastric tissues [26.7% (8/30) and 16.7% (5/30)] (P < 0.05). The expression of HME was significantly associated with degree of differentiation and blood vessel invasion. The expression of MCP-1 was significantly associated with depth of invasion, tumor size, tumor stage and lymph node and distant metastasis. The expression of HME was not correlated with that of MCP-1 in gastric carcinoma (r = 0.115, P > 0.01).
CONCLUSION: HME and MCP-1 are positively expressed in gastric carcinoma, and there is no correlation between HME and MCP-1 expression. Their expression may be closely related with the tumor angiogenesis, infiltration and metastasis in gastric cancer.
- Citation: Shi H, Cheng P, Lu J, Zhang NN, Xu JM, Hu NZ. Clinical significance of expression of human macrophage metalloelastase and monocyte chemoattractant protein-1 in gastric cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(17): 2722-2728
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v23/i17/2722.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i17.2722
胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一, 其预后尚不理想, 5年的总体生存率约25%[1]. 人巨噬细胞金属弹力酶(human macrophage metalloelastase, HME)是基质金属蛋白酶家族(matrix metalloproteinases, MMPs)中的一员, 又称为MMP-12. 是由活化的巨噬细胞分泌的一种MMPs, 是巨噬细胞穿透基底膜和浸润肿瘤组织必不可少的一种活性物质, 部分肿瘤细胞可分泌HME, 与其他MMPs的作用不同, HME具有独特的抗肿瘤生长的作用[2-6]. 单核细胞趋化蛋白-l(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)是趋化因子C-C家族的主要成员, 又称CCL2, 可特异性地趋化单核细胞离开血管而分化成为分布于组织中的巨噬细胞, 是募集单核细胞和巨噬细胞的主要因子, 是一种与肿瘤相关巨噬细胞浸润有关(tumor associated macrophages, TAMs)的趋化性细胞因子, 肿瘤组织过度表达MCP-1, 引起单核巨噬细胞浸润可促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达并促进肿瘤组织血管生长[7-9]. 本实验通过检测胃癌及癌旁组织中HME和MCP-1的表达, 分析两者在肿瘤发生发展中的作用及相关性, 并进一步探讨两者与临床病理参数之间的相关性.
免疫组织化学试剂盒、MMP-12兔抗人多克隆抗体、MCP-1兔抗人多克隆抗体、柠檬酸盐、PBS及DAB显色液均购自北京中杉金桥生物有限公司.
1.2.1 标本采集: 收集安徽医科大学第一附属医院2007-06/2008-01手术切除胃癌及癌旁组织标本30例, 胃癌组织取自病变原发灶中央的非坏死部分, 癌旁组织取自距离肿瘤原发灶≥5 cm处, 所有患者术前均未接受放化疗, 所有标本均经病理科医生再次HE染色检查证实.
1.2.2 免疫组织化学染色: 常规二甲苯脱蜡, 梯度乙醇脱水, 3%H2O2灭活内源性过氧化物酶, 置0.01 mol/L枸橼酸缓冲液中抗原修复, 滴加羊血清封闭抗原, 滴加HME及MCP-1一抗, 生物素标记二抗及滴加辣根过氧化物酶标记的链霉素卵白素工作液, PBS冲洗, DAB/H2O2反应染色、苏木素复染、常规脱水、透明、干燥、封片、拍照, 所用HME抗体的浓度为1:50; 所用MCP-1抗体的浓度为1:100.
1.2.3 结果判定: HME染色阳性位于细胞浆和/或细胞膜中呈棕黄色, 强染时呈棕褐色, MCP-1在人胃癌组织中的表达主要位于细胞浆, 阳性染色为黄褐色; 根据染色阳性细胞数量确定分布评分: 无阳性染色细胞, 0分; 阳性细胞<1/3, 1分; 阳性细胞1/3-2/3, 2分; 阳性细胞>2/3, 3分; 根据阳性细胞染色强度确定程度评分: 无染色, 0分; 中等染色, 1分; 强染色, 2分. 染色分布和强度相加得到最终染色评分[10].
统计学处理 采用卡方检验分析HME、MCP-1在胃癌组织中的表达; 采用2×2列联分析进行比较参数间的相关性. 所有统计分析采用SPSS11.0统计软件完成. P<0.05为差异有统计学意义.
HME在胃癌组织中表达主要在细胞浆和/或细胞膜中, 染色后呈棕黄色, 在癌旁组织中少数为阳性, 大部分为阴性, 在各30例胃癌和癌旁组织中HME在胃癌中的阳性率为70.0%(21/30), 在癌旁组织中的阳性率26.7%(8/30); MCP-1在胃癌组织中表达主要表达在癌细胞的细胞质中, 呈弥漫棕黄色颗, 在癌旁组织中少数为阳性, 大部分为阴性, 在各30例胃癌和癌旁组织中MCP-1在胃癌中的阳性率为80.0%(24/30), 在癌旁组织中的阳性率16.7%(5/30), 二者在胃癌组织中的表达显著高于胃正常组织, 其差异有统计学意义(P<0.05)(表1).
| 项目 | n | HME表达 | P值 | MCP-1表达 | P值 | ||
| 阳性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 | ||||
| 组织来源 | 0.002 | 0.000 | |||||
| 胃癌组织 | 30 | 21 | 9 | 24 | 6 | ||
| 癌旁组织 | 30 | 8 | 22 | 5 | 25 | ||
| 性别 | 0.123 | 0.259 | |||||
| 男 | 17 | 14 | 3 | 9 | 8 | ||
| 女 | 13 | 7 | 6 | 10 | 3 | ||
| 年龄(岁) | 0.139 | 0.715 | |||||
| ≤ 60 | 15 | 9 | 6 | 8 | 7 | ||
| >60 | 15 | 4 | 11 | 6 | 9 | ||
| 肿瘤大小(cm) | 0.225 | 0.023 | |||||
| ≤ 5 | 19 | 15 | 4 | 5 | 14 | ||
| >5 | 11 | 6 | 5 | 8 | 3 | ||
| 肿瘤位置 | 0.417 | 0.269 | |||||
| 贲门胃底 | 16 | 13 | 3 | 11 | 5 | ||
| 胃体胃窦 | 14 | 9 | 5 | 6 | 8 | ||
| 浸润程度 | 0.442 | 0.010 | |||||
| 黏膜及肌层 | 16 | 12 | 4 | 2 | 14 | ||
| 浆膜及浆膜外 | 14 | 8 | 6 | 11 | 3 | ||
| 血管浸润 | 0.035 | 0.025 | |||||
| 阳性 | 18 | 5 | 13 | 12 | 6 | ||
| 阴性 | 12 | 8 | 4 | 3 | 9 | ||
| 分化程度 | 0.019 | 0.700 | |||||
| 中、高分化 | 20 | 14 | 6 | 11 | 9 | ||
| 低分化 | 10 | 2 | 8 | 4 | 6 | ||
| 淋巴转移 | 0.466 | 0.001 | |||||
| 阳性 | 14 | 10 | 4 | 12 | 2 | ||
| 阴性 | 16 | 9 | 7 | 3 | 13 | ||
| 远处转移 | 0.283 | 0.033 | |||||
| 有 | 13 | 4 | 9 | 10 | 3 | ||
| 无 | 17 | 9 | 8 | 6 | 11 | ||
在联合检测30例胃癌组织HME和MCP-1的表达中, HME和MCP-1同时为阳性的为53.3%(16/30), 同时为阴性的为6.70%(2/30), HME表达阳性而MCP-1表达阴性的为16.7%(5/30), MCP-1表达阳性而HME表达阴性的为23.3%(7/30), HME和MCP-1在胃癌组织中表达不存在关联(列联分析r = 0.115, P>0.05)(表2).
| HME | MCP-1 | 合计 | |
| + | - | ||
| + | 16 | 5 | 21 |
| - | 7 | 2 | 9 |
| 合计 | 23 | 7 | 30 |
HME的表达与胃癌的分化程度、血管浸润有关(P<0.05), 与肿瘤分期、肿瘤的大小、浸润深度, 与年龄、性别、淋巴及远处转移等临床病理参数无明显相关; MCP-1的表达与肿瘤分期、浸润深度、淋巴结转移、远处转移和肿瘤的大小显著相关(P<0.05), 而与年龄、性别和肿瘤分化程度无关等临床病理参数无明显相关(表1).
胃癌为最常见的消化系肿瘤, 死亡率居所有肿瘤第2位[11], 其浸润和转移是影响预后的主要因素. 多项研究[11-13]表明胃癌的浸润转移是多基因、多蛋白表达共同作用的结果; 而机体自身免疫监控失调是肿瘤形成的基本因素之一. 巨噬细胞是机体重要的免疫细胞, 而HME是由活化的巨噬细胞分泌的, 是MMPs中重要的一员, 又称为MMP-12. 他能降解多种细胞外和非细胞外成分, 弹性蛋白是其主要底物, 是肿瘤浸润, 转移不可缺少的重要的活性物质[14-17]. HME与其他家族成员不同, 他可分解分解纤溶酶原生成血管抑素, 通过抑制VEGF的作用, 抑制肿瘤血管的生长, 从而抑制肿瘤的浸润、转移; HME在血管抑素生成的过程中直接作为关键分子发挥作用[18-22], 本实验通过对30例癌组织和癌旁组织免疫组织化学检测, HME在癌组织中的阳性率表达明显高于癌旁组织, 差异有统计学意义(P<0.05), 说明HME的表达与胃癌的发生、发展、浸润、转移有密切的联系, 通过对患者临床资料的分析可以看出HME的表达与胃癌的分化程度, 血管浸润有关, 与肿瘤分期、肿瘤的大小、浸润程度, 与年龄、性别、淋巴及远处转移等临床病理参数无明显相关; 通过对HME和MCP-1在胃癌中的表达进行列联分析, 表明MCP-1和HME在胃癌组织表达不存在相关性(r = 0.115, P>0.05).
恶性肿瘤的发生、发展、浸润、转移不仅与癌基因和抑癌基因的失衡有关, 还与慢性炎症有关, 炎症细胞是肿瘤微环境的重要组成部分. 既往研究[23]也表明, 慢性炎症与癌症之间存在着明显相关性, 由大量炎症细胞结合起来的肿瘤微环境是肿瘤形成、发育增殖、生存、迁移中一个必不可少的参与者, 而在组成炎症的细胞群中巨噬细胞最为重要, 数量也最多. 巨噬细胞是免疫细胞中的一种, 分布广泛, 参与体内固有免疫和适应性免疫, 对肿瘤有很强的杀伤和抑制作用. 而起源于外周血单核细胞, 在趋化因子的作用下浸润肿瘤组织, 分泌细胞因子和生长因子等生物分子, 参与肿瘤的血管生成, 浸润, 转移和预后等过程的称为TAMs, 在多数肿瘤组织中TAMs促进肿瘤的生长和发展[24-26]. 外周血单核细胞被招募至肿瘤组织形成TAMs, 需要趋化因子的参与, 其中包括CC趋化因子(CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8)、VEGF、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage-colony stimulating factor, M-CSF)、血管生成素-2, 其中MCP-1是最重要的趋化因子之一, 多数的肿瘤细胞可以分泌MCP-1[27,28].
趋化因子是一种能够结合至靶细胞上特异性G蛋白耦联受体的化学诱导因子, 他们与其相应受体或配体结合后具有促进血管生成、炎性细胞浸润及基质蛋白酶生成等, 参与机体生理性和病理性的调节. MCP-1主要通过作用于其受体[CC趋化因子受体2(chemokine receptor 2, CCR2)], 进而对肿瘤的发生和发展发挥重要作用. CCR2是MCP-1(CCL2)的受体, Fang等[27]发现, 在小鼠和人乳腺癌细胞系CCR2表达上调, MCP-1能显著增强肿瘤细胞的迁移、存活和Smad3信号通路、p42/44MAPK蛋白的磷酸化; 在体外研究[29]中, MCP-1可引起胞质内游离钙水平升高、表达黏附分子、释放溶酶体酶及超氧阴离子等, 还能促使其生成组织因子和促炎因子, 促进肿瘤的发生、发展、浸润、转移, 当MCP-1作用于细胞毒性T淋巴细胞上的CCR2受体时能趋化该细胞浸润肿瘤组织. MCP-1参与肿瘤的生长有多种途径, 其促进肿瘤血管的生成是最重要的途径之一, 目前认为MCP-1参与肿瘤新生血管的形成有两种途径: 直接途径和间接途径, (1)间接途径: MCP-1所特异趋化的TAMs有关, 巨噬细胞在肿瘤缺氧缺血区能够分泌多种促血管生长因子如碱性成纤维生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β)、VEGF、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)等, 这些血管因子与血管生成抑制因子之间失去平衡从而促进新生血管的形成; (2)直接途径: MCP-1直接作用于内皮细胞上的特异性受体CCR2, 通过诱导VEGF的上调, 促进新生血管的生成. 新生血管的生成是恶性肿瘤浸润, 转移中极为重要的步骤, 而VEGF是内皮特异性的血管生成因子, 具有经典的信号序列[30], 是公认的促进血管生成的最强的细胞因子之一, 他是一个有效的, 多功能的细胞因子, 特异作用于血管内皮细胞, 促进内皮细胞的有丝分裂和趋化作用, 还增加血管通透性, 使血管内的纤维蛋白原等外渗, 活化很多蛋白酶降解周围的基质, 促进肿瘤的侵袭转移. 本实验通过对30例癌组织和癌旁组织免疫组织化学检测, MCP-1在胃癌组织中的阳性率表达明显高于癌旁组织, 差异有统计学意义(P<0.05), 说明MCP-1的表达与胃癌的发生、发展、浸润、转移有密切的联系, 通过对患者临床资料的分析可以看出MCP-1的表达与胃癌的肿瘤分期、肿瘤的大小、浸润程度、淋巴及远处转移有关, 而与患者的年龄、性别和肿瘤分化程度等临床病理参数无明显相关; 通过对MCP-1和HME在胃癌中的表达进行列联分析, 表明MCP-1和HME在胃癌组织表达不存在相关性(r = 0.115, P>0.05).
部分肿瘤细胞可分泌人巨噬细胞金属弹力酶(human macrophage metalloelastase, HME), 与其他基质金属蛋白酶家族的作用不同, HME具有独特的抗肿瘤生长的作用. 单核细胞趋化蛋白-l(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)是趋化因子C-C家族的主要成员, 可以特异性地趋化单核细胞离开血管而分化成为分布于组织中的巨噬细胞, 是募集单核细胞和巨噬细胞的主要因子, 是一种与肿瘤相关巨噬细胞浸润有关的趋化性细胞因子.
黄颖秋, 教授, 本溪钢铁(集团)总医院消化内科
胃癌为最常见的消化系肿瘤之一. 机体自身免疫监控失调是肿瘤形成的基本因素之一. 巨噬细胞是机体重要的免疫细胞, 对肿瘤有很强的杀伤和抑制作用. 而起源于外周血单核细胞, 在趋化因子的作用下浸润肿瘤组织, 分泌细胞因子和生长因子等生物分子, 参与肿瘤的血管生成、浸润、转移和预后等过程, 因此胃癌与巨噬细胞的关系值得进一步研究.
本文首次检测胃癌及癌旁组织中HME和MCP-1的表达, 分析两者在肿瘤发生发展中的作用及相关性, 并进一步探讨两者与临床病理参数之间的相关性.
本文发现胃癌组织中HME、MCP-1的高表达与胃癌的血管生成、浸润、转移有关, 参与人胃癌的发生和发展, 有助于探讨胃癌的发生机制.
本文采用免疫组织化学方法检测胃癌组织中HME、MCP-1的表达情况, 对探讨胃癌的发病机制有一定的参考价值.
编辑:韦元涛 电编:都珍珍
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