修回日期: 2015-02-16
接受日期: 2015-03-09
在线出版日期: 2015-04-18
白介素-22(interleukin-22, IL-22)是一种分泌蛋白, 在Dumoutier等用IL-9刺激T淋巴瘤细胞系时发现, 因其结构与编码基因等的相似性, 归于IL-10家族, 具有促进炎症反应与抵抗炎症反应的双重作用, 在银屑病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮等多种炎症性疾病及自身免疫性疾病中发挥重要作用. 目前研究认为, IL-22能够促进肝细胞的再生与增殖, 对抗多种毒性物质造成的肝毒性和肝脏损伤, 参与了肝脏疾病的发生发展过程, 逐渐受到人们的关注. 本文重点讨论IL-22在肝炎、肝纤维化、肝癌甚或肝功能衰竭中的作用.
核心提示: 白介素-22(interleukin-22, IL-22)隶属于IL-10家族, 是新近发现的一种免疫介质, 具有抗炎、促炎的双重作用, 在肝脏疾病的进展过程中亦是一把双刃剑. 此外信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3)信号传导途径在IL-22作用的发挥中也起到了较为重要的作用.
引文著录: 程婷婷, 王凤梅, 吕洪敏. IL-22在肝脏疾病中作用的研究进展. 世界华人消化杂志 2015; 23(11): 1770-1175
Revised: February 16, 2015
Accepted: March 9, 2015
Published online: April 18, 2015
Interleukin (IL)-22, which is discovered by the Dumoutier team during the stimulation of murine BW5147 T lymphoma cells with IL-9, is a member of the IL-10 cytokine family because of the similarity of structure and encoding genes. IL-22 is involved in many inflammatory diseases and autoimmune diseases, such as psoriasis, ulcerative colitis, and systemic lupus erythematosus. Recently it has been found that IL-22 can protect against liver injury and promote hepatocytes proliferation. This paper will make a brief introduction of the role of IL-22 in liver diseases.
- Citation: Cheng TT, Wang FM, Lv HM. Role of interleukin-22 in liver diseases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(11): 1770-1175
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v23/i11/1770.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i11.1770
白介素-22(interleukin-22, IL-22)在2000年由Dumoutier等[1]发现, 是179个氨基酸以非平行方式排列形成的糖基化单体束样蛋白[2], 主要由激活的辅助性T细胞22(T help cell 22, Th22)、Th17、Th1以及NK、NKT等细胞分泌[3], 通过与IL-22受体1(IL-22 receptor 1, IL-22R1)和IL-10R2的结合发挥作用[2-5], IL-22R1的分布较IL-10R2相对局限, 仅分布于肺、胃肠道、肝脏、肾脏、皮肤等少数器官[5,6]. IL-22在控制细菌感染、调节内稳态、对抗组织损伤等方面均具有重要作用[2,3,7]. 目前IL-22在银屑病中的作用机制较为明确[8]. 人们对其在肝脏、肾脏以及肺等实质性器官也进行了相应的研究[7,9-15], 并经过多项动物实验证实, IL-22具有明确的肝细胞保护作用. Radaeva等[14]发现IL-22通过诱导各种抗细胞凋亡蛋白和促有丝分裂蛋白的表达, 减少肝细胞凋亡, 促进肝细胞存活和增殖. 预防性注射IL-22还可以减轻对乙酰氨基酚造成的肝毒性[15]. 总之, IL-22具有成为治疗肝病药物的潜力, 本文着重对IL-22在肝炎、肝纤维化、肝癌以及临床危重症-肝功能衰竭中所起到的作用作一简要介绍.
病毒感染是肝脏炎症最常见原因, 全球约有1/3的人口曾感染或正在感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV), 有3.5-4.0亿的人口为乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)携带者, 持续的乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染是肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)(简称肝癌)发生率不断上升的主要原因[16], 故应对其进行重点防治.
虽然研究[17-22]表明IL-22在乙型肝炎和丙型肝炎患者体内均有较高表达, 且分泌IL-22的Th17、Th22等的水平在病毒性肝炎患者肝脏中亦增加[21], 但是其在病毒性肝炎中的作用尚不明确. Zhang等[23]发现IL-22可以促进炎症基因的表达以及炎症细胞向肝脏聚集, 经抗IL-22抗体处理后, 肝脏损伤减轻, 并且IL-22在急性乙型肝炎患者外周血中的表达水平高于慢性患者. IL-22的表达水平与慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者肝脏的Knodell组织学活动指数和纤维化呈负相关, 对CHB患者早期的炎症损伤具有一定的保护作用, 对肝纤维化的发展也有一定的抑制作用[19]. 但研究[24]发现, 由于受影响组织及组织微环境的不同, IL-22会体现出致病与保护的双重作用, Cobleigh等[25]认为IL-22在急性乙型肝炎中起促炎、免疫增效、促进病毒清除的作用; 而对CHB患者则能够促进其肝细胞的再生和存活, 代偿性保护肝脏, 但在某种情况下, 对CHB患者会有一定的致病作用, 这是因为CHB是一个复杂的动态过程, 在此期间谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)水平会有很大的波动[16,25], 并且有研究报道IL-22与ALT有一定的相关性[19,20].
IL-22虽然与干扰素γ共用IL-10R2受体[26], 但他既不会影响HBsAg和乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)滴度等指数[27], 也不会改变干扰素α或者β和抗病毒蛋白MxA以及2',5'-寡腺苷酸合成酶的表达水平[17], 抗病毒作用微弱[28].
除病毒性肝炎以外, 大量饮酒、高脂饮食等不健康的生活方式以及肥胖等因素引起的酒精性和非酒精性脂肪性肝病是引起肝炎的又一常见原因. 并且作为重要的慢性非传染性疾病, 已取代病毒性肝炎成为全球第一大肝病, 由此引起的人类健康问题不容忽视[29]. IL-22可以通过抗氧化应激、抗凋亡、促细胞增殖和抗菌作用来改善和缓解酒精性肝病的损伤及炎症反应, 剔除肝细胞中的信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)的基因, 这种保护作用消失, 强调了STAT3在IL-22对抗酒精性肝损伤、肝炎中的重要作用[30]. Xing等[31]的小鼠酒精性肝毒性模型也证明了IL-22对酒精性肝损伤的保护作用. 重组鼠IL-22可以下调脂肪生成相关的转录因子及酶的基因表达, 降低肝脏中甘油三脂、胆固醇、脂肪酸合酶、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)的含量, 具有调节脂质代谢、改善肝脏脂肪变性的作用[32], 此外, IL-22还能够逆转高糖血症和胰岛素抵抗, 增强胰岛素的敏感性, 改善代谢紊乱[33], 对肥胖、高脂饮食、代谢问题引起的脂肪型肝病起到调节作用, 避免进一步发展.
原发性胆汁性肝硬化(primary billary cirrhosis, PBC)是一种病因未明的自身免疫性疾病, 主要表现为肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏、汇管区炎症、慢性胆汁淤积和纤维化. 有研究[34]报道发现剔除编码IL-22的基因可以减轻PBC模型中门管区的炎症和胆管损伤, 为自身免疫性肝病的治疗提供了一个新方向, 但目前此方向的研究还有所欠缺.
缺血再灌注损伤在外科手术和器官移植中十分普遍, 发生在肝移植手术过程中, 会引起肝脏的炎症反应和组织坏死, 导致排斥反应, 研究[35]发现IL-22可以降低血清谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)的水平, 下调促炎症因子的表达, 减轻肝脏损伤. 王小飞等[36]发现IL-22参与了肝移植术后急性排斥反应的发生过程, 发挥保护肝细胞, 促进肝细胞再生和防治缺血再灌注损伤的作用, 并推测其通过STAT3通路发挥效应.
长期慢性炎症刺激会诱导肝细胞的凋亡、坏死, 结缔组织增生与纤维隔形成, 导致肝小叶破坏和假小叶形成, 从而发展为肝硬化. 肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)是参与肝硬化形成过程的重要细胞, 有静止和激活两种状态, 在肝脏受到炎症或机械损伤等刺激时被激活, 通过增生和分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的改建, 细胞收缩使肝窦内压升高, 促使肝硬化的形成.因此使激活的HSCs凋亡对限制肝纤维化的进展非常重要[37]. 研究[38]报道, HSCs上有IL-22R1受体, IL-22与之结合后, 能够诱导HSCs的衰老, 加速肝纤维化溶解, 减轻纤维化程度; 敲除STAT3和细胞因子信号抑制因子3(suppressor of cytokine signaling-3, SOCS-3)的基因后, IL-22不能正常诱导HSCs的衰老, 推测STAT3-SOCS3-p53信号轴可能是IL-22诱导HSCs的凋亡, 抑制肝纤维化进展的主要机制. Meng等[39]的研究也证实了此观点. 然而Zhao等[40]发现HBV感染相关的肝硬化患者肝组织内的IL-22阳性细胞数量明显高于无肝硬化的患者及健康对照组, 与患者肝纤维化程度的评分呈正相关, 即IL-22通过激活HSCs增加相应趋化因子的表达使Th17细胞向炎症部位迁移, 产生更多的IL-22, 招募更多的炎症因子, 形成一个由IL-22, HSCs和Th17细胞组成的正反馈循环, 加重肝脏的炎症反应, 促进肝纤维化的进展. Kronenberge等[41]对晚期肝硬化患者的研究发现体内高表达IL-22的患者的生存期明显降低, 与肝硬化进程和结局有关, 可以独立于年龄、C反应蛋白、相关并发症等预测患者的生存期, 对肝硬化患者起到一定的保护作用, 但是在含量超过一定阈值后, 可能会成为一种致病因素.
肝癌是一种常见的恶性肿瘤, 恶性程度高, 进展快, 预后差, 常发生于慢性炎症广泛纤维化的基础上. 鉴于IL-22在肝炎中表现出相对的保护作用, 推测IL-22可能抑制肝癌的进展, 但因其允许炎症受损细胞的存活, 反而可能会促进肝癌的发生、发展[42]. Jiang等[43]发现IL-22在肝癌患者血清及肿瘤浸润的淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)中高表达; 且病理分级为Ⅲ、Ⅳ级的肝癌患者的IL-22水平显著高于Ⅰ、Ⅱ级患者; 经IL-22+TILs处理的小鼠, 肿瘤体积增大, 腹部、肺脏出现转移灶; IL-22在由二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine, DEN)诱导的肝癌模型中高表达, 促进肿瘤的形成, 敲除编码IL-22的基因后, 肿瘤发生率降低. 单纯的IL-22高表达不会诱导肝癌的发生, 但经DEN处理后, 高表达IL-22的转基因(IL-22 transgenic, IL-22TG)鼠和对照组相比, 肿瘤和非肿瘤组织中IL-22的含量和肝癌的发生率明显升高, 肿瘤数目明显增多, 体积也明显增大, 表明IL-22的致癌物增效作用[20]. Qin等[44]也发现IL-22和Th22细胞在肝癌患者血清、肿瘤及癌旁组织中高表达, TNM分期中3-4期患者的水平高于1-2期患者, 进一步提示IL-22促肿瘤作用, 上述作用的机制可能与IL-22通过诱导STAT3的磷酸化, 引起抗凋亡蛋白2/XL(B-cell lymphoma-2/XL, Bcl-2/XL), 细胞周期蛋白D1(CyclinD1)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的高表达有关. 因此IL-22与肝癌的严重程度有一定的相关性, 有助于肝癌的诊断和生存期的预测.
肝功能衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害, 导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿, 出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[45]. 肝功能衰竭起病急、进展迅速, 是死亡率极高的临床危重症.
有研究[46]报道肝切除术前注入外源性的IL-22不会促进肝细胞的增殖, 但是阻断IL-22却会导致肝细胞增殖能力下降, 提示IL-22参与了肝切除术后肝细胞的再生过程. 肝脏祖细胞(liver progenitor cells, LPCs)在一定的肝损伤情况下可以分化为胆管上皮细胞和肝实质细胞, 促进肝细胞的再生, 修复肝损伤, 起代偿性作用[47-49]. CHB患者尤其是与CHB相关的肝衰竭患者肝组织中的LPCs明显升高, 与IL-22阳性的细胞数量呈正相关, 说明IL-22促进了LPCs的再生[50]. 经重组人IL-22处理的小鼠, 肝组织炎症、损伤程度明显降低, 很大程度上延长了肝衰竭小鼠的生存期, 降低了由D-氨基半乳糖胺和脂多糖诱导的肝衰竭发生率, 这与IL-22上调Bcl-xL、抗氧化剂血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)、氧化还原因子-1(redox factor-1, Ref-1)的表达, 下调TNF-α, 从而限制细胞凋亡, 抑制氧化应激反应有关[51].
IL-22具有保护和致病的双重作用, 是一把双刃剑, 在肝脏疾病中主要体现为: 抑制肝细胞的凋亡、坏死, 促进肝细胞再生, 一定范围内缓解、抑制肝纤维化的进展; 促进肝癌的发生发展等. IL-22在病毒性肝炎的不同时期, 同一时期的不同条件下也可以表现出不同的作用. 因此, 我们还需要对肝脏疾病的致病因素、发展阶段, 肝脏组织微环境及IL-22的表达水平等条件为变量进行研究, 明确IL-22的作用、作用机制及其影响因素, 并且更加深入的了解STAT3信号传导途径, 从信号传导通路上对其进行控制, 从而有效利用IL-22预防疾病发生、控制病情进展或者是预警, 使IL-22有明确的、强有力的理论依据服务于肝脏疾病诊疗, 服务于临床.
白介素-22(interleukin-22, IL-22)作为一种新型免疫介质, 与多种炎症性疾病以及自身免疫性疾病相关, 例如: 银屑病、溃疡性结肠炎等, 逐渐引起人们的重视. 最近研究表明IL-22在急慢性肝病患者体内有不同的表达水平及意义, 为肝脏疾病的防治提供了一个新的研究方向.
李胜, 研究员, 山东省肿瘤防治研究院肝胆外科
最近研究表明IL-22能够促进肝癌的生长与转移, 而该作用的发挥很大程度上依赖于信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)的激活, 对IL-22信号传导途径的研究以及控制有助于我们对肝癌的攻克.
对乙酰氨基酚是引起肝脏毒性和急性肝损伤的一个重要原因, Patrick等发现IL-22可以缓解由此造成的肝组织坏死, 降低谷丙转氨酶的水平等, 首次证实其在药物肝毒性方面的作用.
本文按照肝炎、肝纤维化、肝硬化及肝癌、肝功能衰竭的疾病进展顺序进行论述, 并提出了可能参与其中的机制, 使人们对IL-22在肝脏疾病中的表达水平及作用有更加系统和全面的了解.
IL-22在多种药物诱导的肝损伤中都表现出明确的保护作用, 能够促进肝细胞的再生与存活, 亦能诱导肝星状细胞的凋亡与衰老, 延缓肝纤维化的进展, 对预防肝脏外科治疗过程中出现的缺血再灌注损伤也有一定的作用, 为肝脏疾病的诊治提供了一个新的研究方向.
STAT: 含有SH2和SH3结构域, 可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合. STAT磷酸化后, 聚合成为活化的转录激活因子形式, 进入胞核内与靶基因结合, 促进其转录, 目前已成功克隆出6种STAT.
文章从4方面分别论述了IL-22在肝脏疾病中的作用, 结构清晰、合理, 较好地反映了IL-22在肝脏疾病中作用的最新进展.
编辑: 韦元涛 电编: 都珍珍
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