SOCE通道在消化系肿瘤中的研究进展

摘要

钙库操纵性钙离子内流(store-operated calcium entry, SOCE)是介导胞外Ca²⁺进入细胞内的重要通道之一. 其核心蛋白是位于内质网上的基质相互作用分子1(stromal interaction molecule 1, STIM1)及位于细胞膜上的钙释放激活钙通道蛋白1(calcium release-activated calcium channel protein 1, CRCM1/Orai1). 随着研究的不断深入, SOCE通道在肿瘤中的作用机制逐渐阐明并加以完善, 同样在消化系肿瘤中SOCE通道也发挥了重要作用. 本文重点对SOCE通道基本信息、及其在消化系肿瘤中研究概况进行综述, 并初步分析其作用机制.

关键词: 钙库操纵性钙离子内流; 基质相互作用分子1; 钙释放激活钙通道蛋白1; 消化系肿瘤; 迁移; 转移

核心提示: 钙库操纵性钙离子内流(store-operated calcium entry)通道在不同类型的消化系肿瘤中均发挥了作用, 他们可以影响肿瘤细胞的增殖、细胞周期、凋亡、血管生成及侵袭, 来发挥其促肿瘤的作用.

Role of store-operated calcium entry in digestive system tumors

Chen Zheng, Jian Wang, Ji-Hui Hao

Chen Zheng, Jian Wang, Ji-Hui Hao, Department of Pancreatic Cancer, Tianjin Medical University Cancer Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy of Tianjin, Tianjin 300060, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81472264.

Correspondence to: Ji-Hui Hao, Professor, Chief Physician, Department of Pancreatic Cancer, Tianjin Medical University Cancer Hospital, Huanhu West Road, Tiyuanbei, Hexi District, Tianjin 300060, China. haojihui@tjmuch.com

Received: January 4, 2015
Revised: January 30, 2015
Accepted: February 9, 2015
Published online: April 8, 2015

Abstract

Store-operated calcium entry (SOCE) is one of the important channels mediating extracellular Ca²⁺ entry. Stromal interaction molecule 1 (STIM1) protein in the membrane of endoplasmic reticulum and calcium release-activated calcium channel protein 1 (CRCM1/Orai1) protein in the plasma membrane are two key components of SOCE. Current research has gradually elucidated the mechanism of action of SOCE in tumors, and it has been demonstrated that SOCE plays an important role in digestive system tumors. This paper gives an overview of SOCE and reviews the current progress in understanding the role of SOCE in digestive system tumors.

Key Words: SOCE; STIM1; Orai1; Digestive system tumor; Migration; Metastasis

0 引言

Ca²⁺是细胞内重要的第二信使, 负责调控细胞许多重要活动, 如细胞周期调控、凋亡、运动及基因表达[1]. 故钙稳态的失调与人类众多疾病的发生发展有关系, 包括发育障碍、高血压、心血管疾病、糖尿病、阿尔兹海默病和肿瘤等[2]. 细胞内Ca²⁺稳态的维持既包括细胞外钙的进入, 同时也需要细胞内钙库释放Ca^2+[3]. 钙库操纵性钙离子内流(store-operated calcium entry, SOCE)是非兴奋细胞Ca²⁺进人细胞内的主要方式[4], 而肿瘤细胞属于非兴奋细胞, 可见SOCE通道与肿瘤必然有密切关系. 本文就SOCE通道及其在消化系肿瘤的研究进展做一综述, 以期为今后的肿瘤治疗提供新的思路.

1 SOCE通道简介

内质网作为细胞内钙的主要储存场所, 当其内耗竭, 会引起细胞外钙内流的现象, 即SOCE, 而基质相互作用分子1(stromal interaction molecule 1, STIM1)及钙释放激活钙通道蛋白1(calcium release-activated calcium channel protein 1, CRCM1/Orai1)是SOCE关键分子[5], 沉默STIM1后, SOCE通道即被阻滞, 细胞外钙无法进入, STIM1作为内质网上Ca²⁺的感受者, 协调SOCE通路进而调控细胞功能[6]. STIM1定位于人染色体11p15.5, 蛋白分子量约为90 kDa, 在人类组织中广泛表达[7]. Orai1为4次跨膜蛋白, 定位于人染色体12q24.31, 蛋白分子量约为38 kDa, 构成钙释放活化通道(Ca²⁺ release-activated Ca²⁺ channel, CRAC), 调节细胞外钙的进入[8].

SOCE激活的机制包括以下几步: (1)刺激G蛋白偶联受体或酪氨酸激酶受体后激活磷脂酶C, 后者分解磷脂酰肌醇二磷酸产生第二信使三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3); (2)IP3与其内质网上的IP3受体结合导致细胞内钙库内质网腔内Ca²⁺短暂而迅速的释放; (3)内质网钙浓度的下降激活了位于胞膜的钙释放活化通道, 导致细胞外钙通过胞膜持续流入[9].

SOCE的激活需要两个重要分子的参与STIM1和Orai1. STIM1的结构主要包括位于内质网内的EF手性区域(EF hand domain), SAM区域(sterile α-motif)及胞浆中可以与Orai1相结合的SOAR区(STIM-Orai activating region)[6]. EF手性区域可以结合Ca²⁺感受内质网腔内Ca²⁺浓度的微小变化, 当内质网的Ca²⁺减少时, EF手性区域与Ca²⁺解离, 之后SAM区域可调节STIM1分子从之前的二聚体变为低聚状态, 而且其会重新分布在内质网近胞膜处, 胞膜上的Orai1蛋白则立即结合STIM1的SOAR区, Orai1从之前静息状态的二聚体变为活化时的四聚体结构, 形成钙释放活化通道引起外钙内流[10]. STIM1有一同源基因STIM2, 虽然STIM2对于Ca²⁺浓度变化更加敏感[11], 但其激活Orai1蛋白的能力较弱, 故STIM2并非SOCE通道的主要参与者[12]. Orai蛋白有三种类型Orai1-3, 尽管他们都参与形成CRAC, 但他们在组织分布上有差异, 并且对Ca²⁺敏感性及传导性方面也存在差异, 而Orai1是作用最强并被广泛研究的[13].

2 SOCE与消化系肿瘤

随着STIM1被发现是SOCE通道的关键分子后[14], STIM1及SOCE通道在人类疾病中的研究逐渐深入. 他们最初在免疫缺陷病及自身免疫疾病受到重视, 并认为STIM1的缺乏严重影响T细胞的功能[7]. 随后STIM1蛋白及SOCE通道在大多数肿瘤中也都开始了深入研究, 在乳腺癌[15]、宫颈癌[16]、胶质瘤[17]、黑色素瘤[18]、鼻咽癌[19]、前列腺癌[20]、肺癌[21]中, SOCE通道多参与肿瘤细胞的侵袭迁移, 影响细胞增殖, 增加肿瘤血管生成, 影响细胞周期. 而在消化系肿瘤中, SOCE通道同样有重要作用.

在肝癌细胞系中, 过表达瞬时感受器电位6(transient receptor potential canonical 6, TRPC6)明显增强SOCE信号及肝癌细胞的增殖, 而干扰STIM1及Orai1后, 这种现象明显减弱, 进一步研究[22]发现他们很可能通过影响细胞周期中细胞周期蛋白D1(cyclin D1)来发挥作用的. 另一研究[23]获得了相似的结果, 在肝癌细胞系SMMC7721中, 沉默STIM1的表达抑制其细胞增殖及克隆形成能力, 并使SMMC7721停留在G₀/G₁期, DNA合成受阻. SOCE通道不仅能通过影响细胞周期促进肝癌的发生发展, 还能影响肝癌的侵袭转移, 有报道肝癌组织较癌旁组织STIM1表达高, 且在高侵袭能力的肝癌细胞系HCC-LM3中, STIM1表达也较高, 其可通过调节黏附斑来促进肝癌转移, 进一步研究[24]显示, 利用SiRNA技术干扰STIM1的表达, 可以抑制黏附斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)-Y397的去磷酸化, 而FAK-Y397的去磷酸化是黏附斑解聚的关键步骤, 故STIM1可作为肝癌患者发生转移的一个预测指标.

在肠癌中, SOCE通道可影响肿瘤细胞的凋亡, 丁酸可通过SOCE通道介导结肠癌的凋亡, 干扰STIM1或药物阻止SOCE通道明显抑制丁酸介导的凋亡过程[25]. Wang等[26]报道STIM1在结直肠癌中表达较高, 其表达量与肿瘤大小、浸润深度、淋巴转移及血浆癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)水平相关, 并且在体外实验中证明STIM1通过增加环氧酶2(cyclooxygenase 2, COX2)及前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)促进结直肠癌细胞系的运动能力进而促进侵袭. Zhang等[27]的报道也得出类型的结论, 在90例结肠癌患者当中, STIM1高表达者总生存期更短, 且N分期更高, 体外实验也证实STIM1可以促进结直肠癌的转移, 深入发现miR-185可以调控STIM1的表达, STIM1参与诱导间质转化(epithelial mesenchymal transition, EMT), 沉默STIM1可使梭状的间质细胞转化为极化的上皮样细胞, 并能上调上皮指标, 下调间质指标. miR-185-STIM1轴可以作为预后的预测指标和治疗的靶标.

在胰腺癌细胞中, STIM1和Orai1可发挥促进细胞存活、抵抗凋亡的作用. 干扰STIM1和Orai1后可增加由化疗药吉西他滨和氟尿嘧啶诱导的癌细胞的凋亡. 而且与多种胰腺癌细胞系相较, 正常胰腺上皮细胞STIM1和Orai1表达相对较低, 故胰腺癌细胞通过高表达STIM1和Orai1保护自己免于凋亡进而无限生长[28]. 对于SOCE、STIM1和Orai1在是否促进细胞凋亡方面的研究还是有争议的, 有些认为他们起到促凋亡的作用[29,30], 而有些则得出相反的结论[21,25,31]. 原因可能在于不同种类细胞因遗传背景的不同, STIM1和Orai1表达情况及功能有差异. STIM1和Orai1处于复杂的网络调控中, 即可以调控蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)[32]、细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)[33]、钙蛋白酶(calpain)[34]、富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(proline-rich tyrosine kinase 2, Pyk2)[16]等; 也可被其他多种蛋白激酶或转录因子调控, 如AMP依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)[35]、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)[36]等. 故不同种类细胞STIM1和Orai1可能激活不同通路导致其在凋亡方面的作用有差异.

在食管鳞状细胞癌中, 癌组织与其对应的癌旁组织相较表达更高的Orai1, 组织化学分析Orai1在82例食管鳞状细胞癌表达发现, Orai1与组织学分级、T分期、淋巴转移及临床分期相关, 高表达Orai1者总生存期(overall survival, OS)及无复发生存期(recurrence-free survival, RFS)更短. 在体外实验中, 药物阻断Orai1或沉默Orai1, 可使G₁期细胞数增多, G₂/M期细胞数减少, 抑制食管鳞状细胞癌细胞系的增殖. 此外干扰Orai1, 可以上调钙黏附蛋白E(E-cadherin), 下调波形蛋白(Vimentin)和Rac1, 可见Orai1可能通过EMT促进食管鳞癌的侵袭与转移[37], 而Rac1的表达不仅能促进肿瘤转移, 在肿瘤新生血管形成方面也发挥了重要作用[38]. 在体内实验中, 使用SOCE通道阻滞剂SKF96365或沉默Orai1的表达, 均能减慢食管鳞癌细胞系皮下成瘤及生长[37].

3 SOCE在肿瘤中作用的机制探究

肿瘤细胞的侵袭迁移导致肿瘤的远隔转移, 绝大多数恶性肿瘤患者的死亡与肿瘤转移有关[39]. 细胞的迁移需要细胞与细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的黏附, 肌动蛋白骨架重排, 非肌肉型肌球蛋白Ⅱ(non-muscle myosin Ⅱ)调节收缩, 细胞与ECM解离[40]. ECM与细胞骨架(主要是肌动蛋白及肌球蛋白)构成了细胞迁移过程中的重要结构-黏附斑(focal adhesion). 黏附斑动态的形成和解聚(focal adhesion turnover)决定了细胞迁移的效率[41]. 肌动蛋白和非肌肉型肌球蛋白Ⅱ形成了可收缩的肌动球蛋白, 细胞前端突出及细胞后端回缩都是通过肌动球蛋白收缩来完成. 这种收缩传导至黏附斑形成了促进细胞移动的牵引力[42]. 具体过程为细胞前端突出并与ECM黏附形成新的黏附斑, 为细胞向前移动提供了锚定点, 而后细胞后端与之前的黏附斑解离, 肌动球蛋白收缩, 细胞后端向前进方向回缩, 细胞进而能向前移动[43].

在上述细胞迁移过程中Ca²⁺起到了多重作用, 包括细胞运动方向的感知、细胞骨架重排、牵引力的形成、黏附斑的定位等[44]. 以非肌肉型肌球蛋白Ⅱ为基础的肌动球蛋白收缩主要通过Ca²⁺依赖的肌球蛋白轻链(myosin light chain, MLC)激酶, 使MLC磷酸化完成的[45]. 黏附斑的解聚同样需要Ca²⁺依赖的钙蛋白酶(calpain)[34], 黏附斑的拆装依赖Pyk2, Pyk2也需要Ca²⁺的激活[46]. 由此可见, 细胞内瞬时Ca²⁺浓度的变换在多种细胞功能中发挥重要作用, 包括肿瘤细胞的侵袭迁移及随后的肿瘤转移[44]. SOCE通道通过内质网释放Ca²⁺, 激活细胞膜Ca²⁺通道导致细胞外钙进入, 这一过程造成了细胞内Ca²⁺浓度的波动, 进而可以引发上述过程, 促进肿瘤的侵袭转移. 在消化系肿瘤及其他肿瘤中这一过程也被得到证实[15,16,24].

SOCE通道在调节癌细胞增殖和凋亡方面也起了重要作用. SOCE通道可通过下调P21, 上调CDC25、CyclinE、CyclinD影响细胞周期, 促进细胞增殖[47]. SOCE通道在凋亡方面的作用不同肿瘤中却有争议, 如在前列腺癌、肠癌中, SOCE可促进凋亡[25,48], 但在胰腺癌中SOCE却发挥凋亡抵抗作用[28]. SOCE通道在肿瘤里另一重要作用是促进肿瘤新生血管的形成和聚集, 通过这些血管, 瘤细胞可进入血液循环, 进而达到远隔部位形成转移灶. 体内外实验证明, 干扰STIM1或药物阻止SOCE均能减慢肿瘤生长及肿瘤血管数目, 而他们是通过影响血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的分泌影响血管生成的[16].

SOCE通道在肿瘤中的作用机制, 有的在消化系肿瘤中已经明确, 有的是在其他肿瘤中得到阐述, 而且随着研究的深入, STIM2及Orai2、Orai3在肿瘤中的作用也逐渐得到了关注, 如在雌激素受体阳性的乳腺癌[49]及非小细胞肺癌[50]中, Orai3发挥了更重要作用. 在食管鳞状细胞癌中, STIM1在癌组织并没有过表达, 而Orai1却在相应癌组织中过表达, 提示也许在食管鳞癌中STIM2是激活Orai1的主要分子[37]. 伴随着这些现象及机制的不断完善, 也为SOCE通道在消化系肿瘤中的研究提供了方向和思路, 其也必将成为研究热点.

4 结论

SOCE通道在不同类型的消化系肿瘤中均发挥了作用, 他们可以影响肿瘤细胞的增殖、细胞周期、凋亡、血管生成及侵袭, 来发挥其促肿瘤的作用. 随着人们对SOCE与消化系肿瘤的关系的进一步探索, 其在肿瘤中的作用机制将了解的更加全面, 为临床诊治肿瘤提供新的思路和方法.

评论

背景资料

Ca²⁺是重要的第二信使, 负责调控许多重要活动, 钙库操纵性钙离子内流(store-operated calcium entry, SOCE)是非兴奋细胞Ca²⁺进人细胞内的主要方式, 自2005年基质相互作用分子1(stromal interaction molecule 1, STIM1)及2006年钙释放激活钙通道蛋白1(calcium release-activated calcium channel protein 1, CRCM1/Orai1)被发现是SOCE的关键分子, 并在2009年乳腺癌中发现他们起了重要作用后, 其在肿瘤中的研究出现了热潮.

同行评议者

刘宝瑞, 教授, 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心

研发前沿

绝大多数恶性肿瘤患者的死亡与肿瘤转移有关. SOCE通道在许多肿瘤中通过影响黏附斑介导肿瘤的转移, 影响患者的预后. 现今关于SOCE的临床和基础研究也多集中于此, 并在其他方面如增殖、凋亡、血管形成探究SOCE的功能.

相关报道

SOCE不仅与肿瘤关系密切, 在T细胞功能、自身免疫、血小板功能等多方面亦发挥了重要作用. 其他综述类文章多侧重一个点详细论述或全面概述. 在这些功能中, SOCE发挥作用也有相通之处. 全面了解SOCE也为肿瘤研究提供了思路.

创新盘点

文章总结了SOCE在消化系肿瘤中的最新报道, 并分析其在不同肿瘤发挥作用的机制及不同之处, 指导其在肿瘤中的研究方向.

应用要点

SOCE的关键蛋白STIM1和Orai1在许多消化系肿瘤中高表达, 影响患者的预后. 提示他们可以作为患者预后的预测指标或治疗的标靶. 并且STIM1和Orai1多与转移有关, 可以将其作为检测转移的指标.

名词解释

钙库操纵性钙离子内流(SOCE): 内质网作为细胞内钙的主要储存场所, 当其内耗竭, 会引起细胞外钙内流的现象, 即SOCE, 而STIM1与Orai1是SOCE关键分子, STIM1作为内质网上Ca²⁺的感受者, 协调SOCE通路, Orai1为跨膜蛋白, 构成钙释放活化通道, 调节细胞外钙的进入.

同行评价

本文对SOCE通道基本信息及其在消化系肿瘤中研究概况进行综述, 初步介绍了SOCE通道及消化系肿瘤的关系, 具有一定价值, 指导SOCE在肿瘤研究中的方向.

备注

编辑:韦元涛 电编:闫晋利

参考文献

1.	Berridge MJ, Bootman MD, Roderick HL. Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodelling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:517-529.  [PubMed]  [DOI]

2.	Rizzuto R, Pozzan T. When calcium goes wrong: genetic alterations of a ubiquitous signaling route. Nat Genet. 2003;34:135-141.  [PubMed]  [DOI]

3.	Carafoli E. The calcium-signalling saga: tap water and protein crystals. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:326-332.  [PubMed]  [DOI]

4.	Lewis RS. The molecular choreography of a store-operated calcium channel. Nature. 2007;446:284-287.  [PubMed]  [DOI]

5.	Peinelt C, Vig M, Koomoa DL, Beck A, Nadler MJ, Koblan-Huberson M, Lis A, Fleig A, Penner R, Kinet JP. Amplification of CRAC current by STIM1 and CRACM1 (Orai1). Nat Cell Biol. 2006;8:771-773.  [PubMed]  [DOI]

6.	Soboloff J, Rothberg BS, Madesh M, Gill DL. STIM proteins: dynamic calcium signal transducers. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13:549-565.  [PubMed]  [DOI]

7.	Feske S. ORAI1 and STIM1 deficiency in human and mice: roles of store-operated Ca2+ entry in the immune system and beyond. Immunol Rev. 2009;231:189-209.  [PubMed]  [DOI]

8.	Wei-Lapierre L, Carrell EM, Boncompagni S, Protasi F, Dirksen RT. Orai1-dependent calcium entry promotes skeletal muscle growth and limits fatigue. Nat Commun. 2013;4:2805.  [PubMed]  [DOI]

9.	Putney JW. Capacitative calcium entry: from concept to molecules. Immunol Rev. 2009;231:10-22.  [PubMed]  [DOI]

10.	Roberts-Thomson SJ, Peters AA, Grice DM, Monteith GR. ORAI-mediated calcium entry: mechanism and roles, diseases and pharmacology. Pharmacol Ther. 2010;127:121-130.  [PubMed]  [DOI]

11.	Brandman O, Liou J, Park WS, Meyer T. STIM2 is a feedback regulator that stabilizes basal cytosolic and endoplasmic reticulum Ca2+ levels. Cell. 2007;131:1327-1339.  [PubMed]  [DOI]

12.	Stathopulos PB, Zheng L, Ikura M. Stromal interaction molecule (STIM) 1 and STIM2 calcium sensing regions exhibit distinct unfolding and oligomerization kinetics. J Biol Chem. 2009;284:728-732.  [PubMed]  [DOI]

13.	Hoth M, Niemeyer BA. The neglected CRAC proteins: Orai2, Orai3, and STIM2. Curr Top Membr. 2013;71:237-271.  [PubMed]  [DOI]

14.	Liou J, Kim ML, Heo WD, Jones JT, Myers JW, Ferrell JE, Meyer T. STIM is a Ca2+ sensor essential for Ca2+-store-depletion-triggered Ca2+ influx. Curr Biol. 2005;15:1235-1241.  [PubMed]  [DOI]

15.	Yang S, Zhang JJ, Huang XY. Orai1 and STIM1 are critical for breast tumor cell migration and metastasis. Cancer Cell. 2009;15:124-134.  [PubMed]  [DOI]

16.	Chen YF, Chiu WT, Chen YT, Lin PY, Huang HJ, Chou CY, Chang HC, Tang MJ, Shen MR. Calcium store sensor stromal-interaction molecule 1-dependent signaling plays an important role in cervical cancer growth, migration, and angiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:15225-15230.  [PubMed]  [DOI]

17.	Zhu M, Chen L, Zhao P, Zhou H, Zhang C, Yu S, Lin Y, Yang X. Store-operated Ca(2+) entry regulates glioma cell migration and invasion via modulation of Pyk2 phosphorylation. J Exp Clin Cancer Res. 2014;33:98.  [PubMed]  [DOI]

18.	Umemura M, Baljinnyam E, Feske S, De Lorenzo MS, Xie LH, Feng X, Oda K, Makino A, Fujita T, Yokoyama U. Store-operated Ca2+ entry (SOCE) regulates melanoma proliferation and cell migration. PLoS One. 2014;9:e89292.  [PubMed]  [DOI]

19.	Zhang J, Wei J, Kanada M, Yan L, Zhang Z, Watanabe H, Terakawa S. Inhibition of store-operated Ca2+ entry suppresses EGF-induced migration and eliminates extravasation from vasculature in nasopharyngeal carcinoma cell. Cancer Lett. 2013;336:390-397.  [PubMed]  [DOI]

20.	Holzmann C, Kilch T, Kappel S, Armbrüster A, Jung V, Stöckle M, Bogeski I, Schwarz EC, Peinelt C. ICRAC controls the rapid androgen response in human primary prostate epithelial cells and is altered in prostate cancer. Oncotarget. 2013;4:2096-2107.  [PubMed]  [DOI]

21.	Li W, Zhang M, Xu L, Lin D, Cai S, Zou F. The apoptosis of non-small cell lung cancer induced by cisplatin through modulation of STIM1. Exp Toxicol Pathol. 2013;65:1073-1081.  [PubMed]  [DOI]

22.	El Boustany C, Bidaux G, Enfissi A, Delcourt P, Prevarskaya N, Capiod T. Capacitative calcium entry and transient receptor potential canonical 6 expression control human hepatoma cell proliferation. Hepatology. 2008;47:2068-2077.  [PubMed]  [DOI]

23.	Wu Z, Qing J, Xia Y, Wang K, Zhang F. Suppression of stromal interaction molecule 1 inhibits SMMC7721 hepatocellular carcinoma cell proliferation by inducing cell cycle arrest. Biotechnol Appl Biochem. 2015;62:107-111.  [PubMed]  [DOI]

24.	Yang N, Tang Y, Wang F, Zhang H, Xu D, Shen Y, Sun S, Yang G. Blockade of store-operated Ca(2+) entry inhibits hepatocarcinoma cell migration and invasion by regulating focal adhesion turnover. Cancer Lett. 2013;330:163-169.  [PubMed]  [DOI]

25.	Sun S, Li W, Zhang H, Zha L, Xue Y, Wu X, Zou F. Requirement for store-operated calcium entry in sodium butyrate-induced apoptosis in human colon cancer cells. Biosci Rep. 2012;32:83-90.  [PubMed]  [DOI]

26.	Wang JY, Sun J, Huang MY, Wang YS, Hou MF, Sun Y, He H, Krishna N, Chiu SJ, Lin S. STIM1 overexpression promotes colorectal cancer progression, cell motility and COX-2 expression. Oncogene. 2015;34:4358-4367.  [PubMed]  [DOI]

27.	Zhang Z, Liu X, Feng B, Liu N, Wu Q, Han Y, Nie Y, Wu K, Shi Y, Fan D. STIM1, a direct target of microRNA-185, promotes tumor metastasis and is associated with poor prognosis in colorectal cancer. Oncogene. 2015;34:4808-4820.  [PubMed]  [DOI]

28.	Kondratska K, Kondratskyi A, Yassine M, Lemonnier L, Lepage G, Morabito A, Skryma R, Prevarskaya N. Orai1 and STIM1 mediate SOCE and contribute to apoptotic resistance of pancreatic adenocarcinoma. Biochim Biophys Acta. 2014;1843:2263-2269.  [PubMed]  [DOI]

29.	Rao W, Zhang L, Su N, Wang K, Hui H, Wang L, Chen T, Luo P, Yang YF, Liu ZB. Blockade of SOCE protects HT22 cells from hydrogen peroxide-induced apoptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2013;441:351-356.  [PubMed]  [DOI]

30.	Henke N, Albrecht P, Bouchachia I, Ryazantseva M, Knoll K, Lewerenz J, Kaznacheyeva E, Maher P, Methner A. The plasma membrane channel ORAI1 mediates detrimental calcium influx caused by endogenous oxidative stress. Cell Death Dis. 2013;4:e470.  [PubMed]  [DOI]

31.	Liu H, Hughes JD, Rollins S, Chen B, Perkins E. Calcium entry via ORAI1 regulates glioblastoma cell proliferation and apoptosis. Exp Mol Pathol. 2011;91:753-760.  [PubMed]  [DOI]

32.

Khadra N, Bresson-Bepoldin L, Penna A, Chaigne-Delalande B, Ségui B, Levade T, Vacher AM, Reiffers J, Ducret T, Moreau JF. CD95 triggers Orai1-mediated localized Ca2+ entry, regulates recruitment of protein kinase C (PKC) β2, and prevents death-inducing signaling complex formation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:19072-19077.  [PubMed]  [DOI]

33.	Soltoff SP, Lannon WA. Activation of ERK1/2 by store-operated calcium entry in rat parotid acinar cells. PLoS One. 2013;8:e72881.  [PubMed]  [DOI]

34.	Cortesio CL, Boateng LR, Piazza TM, Bennin DA, Huttenlocher A. Calpain-mediated proteolysis of paxillin negatively regulates focal adhesion dynamics and cell migration. J Biol Chem. 2011;286:9998-10006.  [PubMed]  [DOI]

35.	Lang F, Eylenstein A, Shumilina E. Regulation of Orai1/STIM1 by the kinases SGK1 and AMPK. Cell Calcium. 2012;52:347-354.  [PubMed]  [DOI]

36.

Eylenstein A, Schmidt S, Gu S, Yang W, Schmid E, Schmidt EM, Alesutan I, Szteyn K, Regel I, Shumilina E. Transcription factor NF-κB regulates expression of pore-forming Ca2+ channel unit, Orai1, and its activator, STIM1, to control Ca2+ entry and affect cellular functions. J Biol Chem. 2012;287:2719-2730.  [PubMed]  [DOI]

37.	Zhu H, Zhang H, Jin F, Fang M, Huang M, Yang CS, Chen T, Fu L, Pan Z. Elevated Orai1 expression mediates tumor-promoting intracellular Ca2+ oscillations in human esophageal squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2014;5:3455-3471.  [PubMed]  [DOI]

38.	Bid HK, Roberts RD, Manchanda PK, Houghton PJ. RAC1: an emerging therapeutic option for targeting cancer angiogenesis and metastasis. Mol Cancer Ther. 2013;12:1925-1934.  [PubMed]  [DOI]

39.	Christofori G. New signals from the invasive front. Nature. 2006;441:444-450.  [PubMed]  [DOI]

40.	Gardel ML, Schneider IC, Aratyn-Schaus Y, Waterman CM. Mechanical integration of actin and adhesion dynamics in cell migration. Annu Rev Cell Dev Biol. 2010;26:315-333.  [PubMed]  [DOI]

41.	Hanein D, Horwitz AR. The structure of cell-matrix adhesions: the new frontier. Curr Opin Cell Biol. 2012;24:134-140.  [PubMed]  [DOI]

42.	Vicente-Manzanares M, Ma X, Adelstein RS, Horwitz AR. Non-muscle myosin II takes centre stage in cell adhesion and migration. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009;10:778-790.  [PubMed]  [DOI]

43.	Guo W, Giancotti FG. Integrin signalling during tumour progression. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004;5:816-826.  [PubMed]  [DOI]

44.	Prevarskaya N, Skryma R, Shuba Y. Calcium in tumour metastasis: new roles for known actors. Nat Rev Cancer. 2011;11:609-618.  [PubMed]  [DOI]

45.	Clark K, Langeslag M, Figdor CG, van Leeuwen FN. Myosin II and mechanotransduction: a balancing act. Trends Cell Biol. 2007;17:178-186.  [PubMed]  [DOI]

46.	Taniyama Y, Weber DS, Rocic P, Hilenski L, Akers ML, Park J, Hemmings BA, Alexander RW, Griendling KK. Pyk2- and Src-dependent tyrosine phosphorylation of PDK1 regulates focal adhesions. Mol Cell Biol. 2003;23:8019-8029.  [PubMed]  [DOI]

47.	Bergmeier W, Weidinger C, Zee I, Feske S. Emerging roles of store-operated Ca²⁺ entry through STIM and ORAI proteins in immunity, hemostasis and cancer. Channels (Austin). 2013;7:379-391.  [PubMed]  [DOI]

48.	Flourakis M, Lehen'kyi V, Beck B, Raphaël M, Vandenberghe M, Abeele FV, Roudbaraki M, Lepage G, Mauroy B, Romanin C. Orai1 contributes to the establishment of an apoptosis-resistant phenotype in prostate cancer cells. Cell Death Dis. 2010;1:e75.  [PubMed]  [DOI]

49.	Motiani RK, Zhang X, Harmon KE, Keller RS, Matrougui K, Bennett JA, Trebak M. Orai3 is an estrogen receptor α-regulated Ca²⁺ channel that promotes tumorigenesis. FASEB J. 2013;27:63-75.  [PubMed]  [DOI]

50.	Ay AS, Benzerdjeb N, Sevestre H, Ahidouch A, Ouadid-Ahidouch H. Orai3 constitutes a native store-operated calcium entry that regulates non small cell lung adenocarcinoma cell proliferation. PLoS One. 2013;8:e72889.  [PubMed]  [DOI]