修回日期: 2014-01-05
接受日期: 2014-01-10
在线出版日期: 2014-02-28
胆汁酸盐输出泵(bile salt export pump, BSEP)是ATP结合盒超家族蛋白(ATP binding cassette, ABC)的一员, 负责转运胆汁酸盐, 并定位于肝细胞胆小管侧膜. 在人类, BSEP缺陷可导致多种不同的胆汁淤积性疾病, 包括遗传性肝病或获得性肝病. 同时, BSEP也是Lith1致石基因的最可能的候选基因. 由于胆汁酸盐在许多生理及病理生理过程中均有重要作用, 科学界对BSEP表达的调节机制的研究非常重视. 本文对BSEP的转录调节及细胞内运输改变所致BSEP在胆小管侧膜的表达功能改变, 包括细胞内内质网以及细胞膜泛素化-蛋白酶介导的蛋白降解, BSEP的短期磷酸化、糖基化、泛素化及胆小管侧膜相关蛋白对BSEP的调节等相关研究进行综述.
核心提示: 胆汁酸盐输出泵(bile salt export pump, BSEP)储存于肝细胞内高尔基体后的内含体即细胞内的循环池中, 其从高尔基体向胆小管侧膜之间存在一个转运过程, 但相关的调节因素及机制仍有待于我们一步研究, 本文章结合既往的研究, 对可能参与该调控机制的相关因素(糖基化、磷酸化、泛素化、小窝蛋白及HAX-1)进行综述, 阐述BSEP在细胞及膜水平可能出现调节机制, 为进一步研究提供方向.
引文著录: 刘彬彬, 孔静, 吴硕东, 王玉. 胆汁酸盐输出泵转录调控及细胞内运输的分子机制. 世界华人消化杂志 2014; 22(6): 788-794
Revised: January 5, 2014
Accepted: January 10, 2014
Published online: February 28, 2014
Bile salt export pump (BSEP), a member of ATP binding cassette (ABC), is responsible for transporting bile salt and is located on cholangiole lateral membrane. In humans, BSEP defects can lead to different types of cholestatic diseases, including hereditary or acquired liver diseases. In addition, BSEP is the most likely candidate gene for Lith1 stone. The bile salt plays an important role in many physiological and pathophysiological processes, and the scientific community has attached great importance to the research on the regulatory mechanism of the expression of BSEP. This paper summarizes the research related to transcriptional regulation of BSEP, and expression or functional changes of BSEP on cholangiole lateral membrane caused by intracellular transport changes, including intracellular endoplasmic reticulum and cell membrane ubiquitination-protease mediated protein degradation, short-term phosphorylation of BSEP, glycosylation, ubiquitination, and the regulatory effect of cholangiole lateral membrane-associated proteins.
- Citation: Liu BB, Kong J, Wu SD, Wang Y. Bile acid salt export pump: Molecular mechanisms of transcription and intracellular regulation. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(6): 788-794
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i6/788.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i6.788
肝脏最重要的功能是产生及分泌胆汁, 胆汁是肠道消化和吸收脂类必不可少的重要分泌物, 是循环清除和分泌毒素、致癌物、药物、内源性化合物及代谢产物的重要途径[1]. 负责胆小管内胆汁分泌的输出泵主要是胆汁酸盐输出泵(bile salt export pump, BSEP), 他属于ATP结合盒超家族蛋白(ATP binding cassette, ABC), 是组成人类基因中最大的转运蛋白家族, 其对维持胆汁酸盐的肝肠循环等生理功能具有重要作用[2]. 这种蛋白表达异常是临床上多种胆汁淤积性疾病的根本原因[3]. 王召华等在大鼠缺血/再灌注性胆汁淤积的实验中证实, BSEP表达降低直接影响了胆汁酸的转运与分泌, 改变胆汁流, 导致胆汁淤积性肝病的发生[4,5]. 同时, 在1995年, Khanuja等报道了第1个小鼠致石基因Lith1, 定位于小鼠2号染色体, 遗传标记D2Mit44, LOD(Log odds score)值为4.6. 在该基因区域和胆石病有关的可能候选基因包括Megalin(Gp330)和BSEP, 由于Gp330在肝细胞不表达, 无法直接参与肝脏脂质代谢调节, 因此BSEP是Lith1最可能的候选基因[6,7]. 目前BSEP的表达的调节已成为一项重要的课题. 本文通过对BSEP在细胞内质网及细胞膜的泛素化-蛋白酶介导的蛋白降解, 短期磷酸化、糖基化及胆小管侧膜相关蛋白对其运输调节等方面研究进行总结, 进而阐述了BSEP转录及可能参与细胞内调节的分子机制, 为进一步揭示相关疾病病因, 改善临床治疗方法提供依据.
1995年Childs及其同事用多耐药基因的一个探针序列从猪的cDNA库中克隆了部分基因, 为糖蛋白姐妹蛋白(sister P-glvcoprotein, SPGP), 其同源蛋白也称为BSEP[6]. BSEP具有底物特异性, 体外转染实验证明, BSEP具有转运胆汁酸盐的功能. 用小鼠或大鼠BSEP基因转染到SF9昆虫细胞后[6], SF9细胞介导牛磺酸转运较未转染细胞升高, 且与鼠胆小管侧膜ATP依赖性的跨膜转运具有相似性[8,9]. 韩天权等[7]在研究PFIC2患者时, 定位并克隆人类BSEP的基因序列, 其mRNA在肝细胞胆小管侧膜特异性表达. BSEP基因, 也称ABCB11基因, 位于人类第2条染色体长臂上2q24-31, 其编码的蛋白叫ABCB11蛋白, 也称BSEP[6]. BSEP是ABC转运蛋白超家族B族的成员之一, BSEP包含1321个氨基酸, 分子量是160 kDa[10-12]. 拓扑学显示其是串联复式结构, 分子的一半含有6个预测的跨膜区域(transmembrane domain, TMD), 一个大的胞质核苷酸结合域(nucleotide binding domain, NBD)[13], 按TMD-NBD-TMD-NBD的形式排列. 第一个细胞外环是N-糖基化环[14], 有利于BSEP的稳定、运输及膜表达. 连结域包括75个氨基酸, 连接分为两部分存在的同源性启动蛋白(肌球蛋白Ⅱ)以及细胞骨架相关蛋白(HAX-1), 他们在BSEP分泌及胞吞途径中起作用[14,15]. BSEP介导一价结合胆汁酸分泌, 顺序为牛磺鹅脱氧胆酸>牛磺胆酸>牛磺熊脱氧胆酸≥甘氨胆酸[6]. 结合型胆汁酸盐不仅仅作为BSEP转运的底物, 并且可以激活其ATP活性. ATP活性区域的底物修饰对于ABC转运泵具有特定性. 另外, 为了调节BSEP的内在ATP活性, 胆汁酸盐即可作为核受体的配体诱导BSEP mRNA的表达, 也可作为胆汁酸受体的信号分子介导BSEP在肝细胞定位的动态调节[16-18].
BSEP基因表达调节是由多因素参与, 其中包括核受体、维生素A及转录因子NF-E2相关因子2(NF-E2-related factor 2)等因素, 但主要是通过核受体调节, 既往研究表明在人类及啮齿类动物中核受体为法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor, FXR), 是核受体超家族成员之一, 为配体依赖的转录因子. 核受体需要与相应配体结合后才能活化或抑制靶基因的表达. 近年来发现他是内源性胆汁酸的感应器, 生理浓度的鹅脱氧胆酸、石胆酸、脱氧胆酸均能激活FXR, 其中鹅脱氧胆酸为最有力的激活体, 故又称为胆汁酸受体[19-26]. FXR的生理功能是通过对靶基因的调控来实现的, 其功能为: (1)在胆汁酸的激活下, 阻遏编码胆固醇7α羟化酶(cholesterol 7α hydroxylase, CYP7A1)的基因转录, 而CYP7A1是合成胆汁酸的限速酶, 结果使胆汁酸生成减少; (2)激活编码回肠胆汁酸结合蛋白(ideal bile acid binding protein, I-BABP)的基因, 胆汁酸结合蛋白在回肠结合胆酸, 从而抑制胆汁酸在回肠的重吸收; (3)促进有机阴离子转运多肽8(organic anion transporting polypeptide, OATP8)基因的表达, 增加非结合型胆盐和有机阴离子在肝窦基侧膜的摄入[27-33]. 克隆人的BSEP基因发现, 其启动子区含有反转重复顺序IR-1(FXR反应元件), 他具有FXR的结合位点. 许多研究证实在胆酸的激活下, 通过FXR/RXR异二聚体与BSEP启动子区的IR-1结合来调节基因的转录[34-36]. 用虫荧光素酶受体基因分析发现, FXR/RXR、胆盐都以浓度依赖的方式调节BSEP基因启动子. 这也同时说明胆汁酸即是FXR的受体, 也可以通过其自身负反馈调节来调控BSEP的转录. 不论是应用内源性FXR激动剂还是外源性FXR激动剂, 均可以诱导细胞系及动物模型中BSEP的mRNA及蛋白表达. 而在FXR-/-鼠中, BSEP的基础表达水平显著下降, 并且不能被胆汁酸诱导[37]. 随着相关研究不断深入, 核受体对BSEP调节有望成为治疗胆汁淤积、胆囊结石及高胆固醇血症等疾病靶点, 为相关疾病治疗提供了新的方向.
随着BSEP在细胞内及膜表达调控机制研究不断深入, 证明其调控机制是由多种因素参与, 但具体机制仍有待于进一步研究, 本文则对最有可能参与调控因素进行综述. 在脉冲追踪实验显示, BSEP直接从高尔基体, 向胆小管侧膜移动, 这个过程需要数小时. 在这段时间内, BSEP存在于高尔基体后的内含体即细胞内的循环池中. 当需要时, 胞质内BSEP池中的BSEP可以很快的向胆小管侧膜运输, 以增加转运能力(例如: 在进餐期间对于胆道分泌胆汁酸盐的需要增加等). 肝细胞内BSEP储存库很大, 据估计是胆小管侧膜6倍[38]. 通过这个储藏库与胆小管侧膜顶端的循环, 可以维持肝脏BSEP的代谢半衰期为5 d. 早期关于鼠的肝细胞的免疫电镜术研究也发现BSEP除了定位于胆小管侧膜上, 同时在近顶点的囊泡中亦有表达, 将BSEP用黄色的荧光蛋白标记并转染到WIFB9细胞中, 可以观察到其在胆小管侧膜与Rab11蛋白阳性内含体之间循环[39,40]. 初步研究表明, 在快速的循环运输过程中, BSEP可能通过糖基化、磷酸化及泛素化等蛋白翻译后的修饰作用避免被降解, 并与小窝蛋白及HAX-1共同参与其在细胞内转运及在胆小管侧膜表达的调节.
蛋白质糖基化修饰是最重要的蛋白质翻译后修饰之一, 蛋白质功能的实现多与糖基化修饰密切相关. 糖基化对于蛋白质的折叠、运输、定位起着重要作用, 并参与受体激活、信号转导等诸多重要的生物进程[41]. 在鼠的BSEP中, 第一个细胞外的环是N-糖基化环[14], 位于4个天冬门氨酸残基处. Mochizuki等[14]研究显示, 鼠的BSEP需要他的其中两个N-连接的葡聚糖来维持其蛋白的稳定性、细胞内运输以及功能活性. 在人类的BSEP中同样存在相似的天冬门氨酸残基, 尽管他们的具体功能还不清楚, 但可以预测, 人的BSEP突变导致糖基化缺陷将产生变异的蛋白, 这种变异的蛋白将自限在内质网中, 并被直接转运进蛋白酶体中降解, 而不是在胆小管侧膜上发挥作用[42-44].
蛋白质磷酸化是最常见、最重要的一种蛋白质翻译后修饰方式, 他参与和调控生物体内的许多生命活动. 蛋白质氨基酸侧链加入带有强负电的磷酸基团, 发生酯化作用, 会改变蛋白质的构型、活性及与其他分子相互作用的能力. 通过蛋白质的磷酸化与去磷酸化, 可以调控信号转导、基因表达、细胞周期等诸多细胞过程[45,46]. 既往实验表明, 牛黄脱氧胆酸处理鼠的肝细胞及HepG2细胞后, 可活化丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs), 促进BSEP从高尔基体到胆小管侧膜的运输[47]. 另外, 在雌二醇17β-D-葡萄糖甘酸(estradiol 17β-D-glucuronide, E217G)诱导的胆汁淤积模型中发现[48], 肝细胞胆小管侧膜BSEP表达减少, BSEP重新分布在胞内近顶点的囊泡中, [3H]牛磺胆酸分泌显著降低, 同时伴随着PKCα易位到胆小管侧膜, PKCα抑制剂GÖ6976能消除这种作用. 说明小鼠的BSEP可能在PKCα作用下发生磷酸化, 从而影响BSEP内在的ATP酶活性. 但PKC激动剂在细胞内的作用靶点还不清楚, 具体调控机制仍有待于进一步研究及证明[49,50].
泛素-蛋白酶体途径是调节蛋白质降解与功能的重要系统, 参与来自真核细胞的内质网、细胞表面的受体、通道、以及转运泵的降解[51,52]. Hayashi等[53]研究显示, 短链泛素修饰后的BSEP在MDCK2细胞膜上停留时间缩短. 此外, 他们还发现胆小管侧膜BSEP免疫沉淀与短链泛素化有关. 这些结果表明, 泛素化参与BSEP膜表达过程中的相关质量控制, 并介导折叠错误或短缩的BSEP蛋白的降解[54-56]. 王等研究首次发现, 特异的E3泛素连接酶参与BSEP的降解, E3泛素连接酶过渡表达导致BSEP发生突变并高度泛素化, 被蛋白酶很快降解, 导致其半衰期与野生型的蛋白相比明显缩短[44], 这项研究显示, 通过抑制关键的E3泛素连接酶来稳定BSEP蛋白, 可能是一种新的治疗途径.
BSEP在胆小管侧膜特定的微环境中表达, 其在内含体与胆小管侧膜间定向运输被高度调节. 尽管控制BSEP回收及靶向作用的分子元件还不清楚, 但网格蛋白介导胞吞的机械装置可能参与其中. 这些网格蛋白相关的元件之一为HAX-1(HS1-associated protein X-1, HS1相关蛋白X-1), HAX-1基因位于1q21.3, 是一种由 279个氨基酸组成的蛋白质, 分子量35 kDa[57]. 肝细胞中HAX-1主要分布于网格蛋白被膜小泡和内质网中, 仅微量出现于高尔基线粒体及溶酶体中. Ortiz等[15]研究发现 BSEP可与HAX-1结合, 并在酵母-2-杂交试验中鉴定HAX-1为BSEP的潜在配体. Hax-1对BSEP胞吞的调节可能是通过与肌动蛋白(cortactin)结合相互作用来完成的. 同样的研究显示, MDCK2细胞中Hax-1蛋白减少将导致BSEP在胞膜上的表达增加两倍. 另外, 去除其他关键网格蛋白, 可以通过增强显性抑制结构使顶端膜BSEP表达呈现稳定状态. 这些研究显示, 网格蛋白介导胞吞作用可能参与BSEP的细胞内摄取以及顶端膜的循环中[15].
小窝蛋白1(caveolin-1, Cav-1)是细胞膜内陷形成的小窝(caveolae)的重要结构蛋白. Cav-1几乎存在于所有细胞类型中, 但在脂肪细胞、内皮细胞等Caveolae丰富的细胞中有较高表达. Cav-1主要存在于细胞膜, 也存在于线粒体和脂滴等细胞器、细胞质及细胞外基质等. 从功能上看, Cav-1不仅在胞吞、细胞转运、细胞信号转导中起着重要作用, 还在细胞黏附、细胞内胆固醇运输、脂质代谢中发挥作用[58,59]. Cav-1在正常肝脏组织中很少, 在肝脏疾病状态下表达有所改变, 提示Cav-1的表达及功能变化与肝脏疾病的发生发展有一定的联系[60,61]. 最近的研究显示在鼠的肝脏胆小管侧膜中BSEP存在富含CAV-1的微域内, 但是Cav-1及Caveolae在BSEP运输及信号传导方面的作用还不十分清楚. 但相关研究发现, Cav-1有助于稳定膜蛋白, 避免胆汁酸盐对膜蛋白的侵蚀. 同时, BSEP的转运功能依赖于小管膜的胆固醇水平, 因此Cav-1可能通过改变细胞膜的稳定性及脂质环境影响BSEP的功能[62,63]. Moren等在Cav-1对肝细胞胆小管侧膜BSEP转运功能影响的实验中发现, 将重组人Cav-1的腺病毒转染大鼠后, 大鼠肝细胞胆小管侧膜Cav-1蛋白表达增加, BSEP转运牛磺胆酸的速度明显增快, 胆汁酸分泌及其驱动的胆汁流显著增加. Cav-1缺乏可能使小管膜稳定性下降及周围脂质环境的改变, 导致BSEP作用下降, 进而造成胆汁淤积, 诱发相关疾病[62]. 以上5种调节因素的具体调控机制有待于进一步研究, 但其对BSEP翻译表达后细胞内运输及胆小管侧膜表达调节, 可为我们阐述相关疾病的在细胞及膜水平可能出现病理机制, 提供研究方向, 为相关疾病治疗提供新的靶点.
从1995年开始发现BSEP是肝细胞胆小管侧膜胆汁酸盐输出泵以来, 其参与胆汁淤积性肝病及胆结石形成过程中的关键作用已经有了很多研究及发现, 逐渐打开了与其相关疾病的病理机制, 为了临床治疗及改善疾病的愈后提供帮助, 但仍需进一步研究和阐明BSEP在胆小管侧膜的表达及调节的生理机制及其在胆汁淤积疾病中的相关作用. 通过进行BSEP在自然环境中的细胞内运输对比研究, 越来越多的证据表明转运蛋白与胆小管侧膜结构之间是相互影响, 可以相互改变其的活性. 我们也理解了BSEP在转录后, 移动到细胞膜或从细胞膜离开行程中是需要元件的参与, 其元件参与的调节分子机制, 已逐渐清楚, 其运输机制的改变, 导致胆小管侧膜表面的转运泵减少, 是胆汁淤积疾病的共性. 但与其相关的分子机制还不是十分清楚, 还仍需要我们进一步研究和探讨.
胆小管内胆汁分泌的输出泵主要是胆汁酸盐输出泵, 其对维持胆汁酸盐的肝肠循环等生理功能具有重要作用. 这种蛋白表达异常是临床上多种胆汁淤积性疾病的根本原因. 同时, 胆汁酸盐输出泵(bile salt export pump, BSEP)是Lith 1最可能的候选基因, 是可能诱发胆石病重要因素. 目前对BSEP的表达的调节机制已成为一项重要的课题.
巩鹏, 教授, 大连医科大学附属第一医院普外二科
BSEP在细胞内及膜表达调控机制是由多种因素参与, 初步研究表明, 糖基化、磷酸化及泛素化等蛋白可能参与BSEP翻译后在细胞内调控及转运, 并与小窝蛋白及HAX-1共同参与其在胆小管侧膜表达的调节.
Kipp等学者的相关研究提出了, BSEP在肝细胞内表达后存在一个储存及转运的过程, 但相关的调节因素及机制仍有待于我们一步研究, 本文章结合既往的研究, 对可能参与该调控机制的相关因素进行综述, 阐述相关疾病的在细胞及膜水平可能出现病理调节机制, 提供研究方向, 为相关疾病治疗提供新的靶点.
BSEP储存于肝细胞内高尔基体后的内含体即细胞内的循环池中, 其从高尔基体向胆小管侧膜之间存在一个转运过程, 在该过程中, 可能通过糖基化, 磷酸化及泛素化等蛋白翻译后的修饰作用避免被降解, 并与小窝蛋白及HAX-1共同参与其在细胞内转运及在胆小管侧膜表达的调节.
BSEP储存于肝细胞内高尔基体后的内含体即细胞内的循环池中, 其从高尔基体向胆小管侧膜之间存在一个转运过程, 但相关的调节因素及机制仍有待于我们一步研究, 本文章结合既往的研究, 对可能参与该调控机制的相关因素(糖基化、磷酸化、泛素化、小窝蛋白及HAX-1)进行综述, 阐述BSEP在细胞及膜水平可能出现调节机制, 为进一步研究提供方向.
本文结合既往的研究, 对可能参与BSEP在细胞内及膜表达调控机制的相关因素(糖基化, 磷酸化, 泛素化, 小窝蛋白及HAX-1)进行综述, 阐述BSEP在细胞及膜水平可能出现调节机制, 为进一步的研究提供方向.
编辑:田滢 电编:鲁亚静
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