修回日期: 2014-01-05
接受日期: 2014-01-08
在线出版日期: 2014-02-28
胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一. 尽管近年来世界范围内胃癌的发生率和死亡率在下降, 但我国胃癌的发病率仍居于恶性肿瘤第2位, 死亡率居第3位. 手术切除是胃癌首选治疗方法, 但由于缺乏典型早期症状, 多数患者就诊时已处于中晚期, 因此效果并不理想. 过去几十年, 大量研究发现一系列涉及胃癌发生发展的驱动基因, 以之为基础的分子靶向药物也不断出现, 很大程度上提高了胃癌治疗的有效率, 对指导胃癌的个体化治疗发挥了重要作用. 本文就近年来在胃癌的分子靶向药物治疗方面的研究进展做一综述.
核心提示: 在胃癌高发病率和高死亡率的背景下, 低手术切除率和低化疗有效率使靶向药物在胃癌领域应用显示出重要价值. 曲妥珠单抗的成功和其他大规模临床试验的失败, 再次提示在靶向药物的研究和应用中分子标志物检测的重要价值.
引文著录: 田磊, 肖秀英, 叶明. 胃癌分子靶向药物治疗的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(6): 773-781
Revised: January 5, 2014
Accepted: January 8, 2014
Published online: February 28, 2014
Gastric cancer is one of the most frequent malignancies of the digestive system. Despite decreasing incidence and mortality rate, the incidence of gastric cancer still ranks second and the mortality rate ranks third in China. Surgical resection is the preferred treatment for gastric cancer. However, due to the lack of typical early symptoms, the majority of gastric cancer patients are diagnosed at advanced stages, and the prognosis remains poor. In the past decades, a large number of studies have found a series of genes driving the development of gastric cancer. Molecular targeted therapies based on these genes have been developed, greatly improving the efficiency of treatment of gastric cancer and playing an important role in guiding individualized treatment of this malignancy. This review summarizes the advances in the molecular targeted therapy of gastric cancer.
- Citation: Tian L, Xiao XY, Ye M. Molecular targeted therapy of gastric cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(6): 773-781
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i6/773.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i6.773
胃癌是世界范围内尤其是亚洲国家癌症死亡的主要原因之一, 其发生与环境因素和自身因素相关. 2008年全球胃癌新发病例和死亡病例估计为989600和738000例, 约占癌症新发病例和死亡例的8%和10%, 其中70%以上出现在发展中国家尤以东亚发病率最高[1]. 手术切除是早期胃癌最有效治疗手段, 但由于早期症状不明显, 半数患者就诊时已有远处转移, 失去了手术治疗机会. 尽管近年来联合化疗和外科手术治疗不断发展, 胃癌患者的生活质量和总生存有所提高, 但在我国胃癌五年生存率仍低于40%[2]. 过去几十年, 随着肿瘤生物学的快速发展以及肿瘤分子标志物的不断发现, 使众多靶向药物应运而生, 如抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的药物、抗血管生成药物、细胞周期抑制剂和促凋亡药物等, 本文主要就上述靶向药物做一简要综述.
EGFR是癌基因c-erbB1的表达产物, 属于受体酪氨酸激酶家族成员, 存在于细胞表面, 通过与其配体, 包括表皮生长因子和转换生长结合, 启动下游信号转导通路, 调节正常细胞的增值, 分化和生存. EGFR家族包括4个成员, 人类表皮生长因子受体1(human epidermal growth factor receptor 1, HER-1)、HER-2、HER-3、HER-4. 其中, EGFR-1和HER-2在胃癌中呈高表达, 与临床分型和预后差相关, 针对HER-2的靶向药物是目前临床中用于治疗胃癌的主要靶向药物之一[3].
癌基因HER-2位于染色体17q21, 其产物为分子量为185 kDa的跨膜糖蛋白, 包括653个氨基酸组成的膜外配体结合区, 654到675个氨基酸组成的单跨膜区和675到1255个氨基酸组成的胞内酪氨酸激酶区[4]. 胃癌组织中HER-2的扩增约占所有胃癌患者的10%-20%, 其中胃食管交界处和贲门处胃癌HER-2的阳性率略高于胃体胃癌[5]. 曲妥珠单抗是一种重组的人源化的IgG1型单克隆抗体, 用于HER-2阳性的乳腺癌治疗的历史已长达十年之久. 目前曲妥珠单抗用于胃癌治疗已进入临床, 增加了HER-2阳性胃癌患者的疗效, 其机制可能通过增加细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p27(KIP1)表达, 降低细胞周期蛋白的表达使细胞停滞于G1期, 使胃癌细胞系中S期细胞比例下降, 也可以抑制HER-2磷酸化从而下调下游信号分子包括信号转导子和转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)、蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)和胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)[6]. 提醒注意的是, 单用曲妥珠单抗对HER-2不同表达水平的胃癌细胞系均未观察到明显抑制作用, 只有曲妥珠单抗联合化疗药物顺铂和氟尿嘧啶才具有协同抗肿瘤作用[7,8]. 临床上由24个国家、122个中心参与的Ⅲ期随机对照实验-ToGA评估了曲妥珠单抗联合化疗治疗HER-2阳性胃癌的有效性和安全性[9], 通过免疫组织化学或原位荧光杂交技术筛选HER-2阳性患者594例, 随机分为对照组(296例)和实验组(298例), 对照组接受卡培他滨或顺铂加氟尿嘧啶, 实验组在对照组基础上加用曲妥珠单抗, 3 wk 1次, 直到疾病进展. 实验组和对照组中位随访时间分别为18.6 mo和17.1 mo, 实验组和对照组中位生存期分别为13.8 mo和11.1 mo(P = 0.0046), 无进展生存期分别为6.7 mo和5.5 mo(P = 0.0002), 两组最常见的不良反应均为恶心、呕吐和中性粒细胞减少, 并且这些不良反应两组间无明显差异. 该研究证实了曲妥珠单抗治疗胃癌的安全性及有效性, 因此, 欧盟和美国食品药物管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)分别于2010-01和2010-10批准曲妥珠单抗联合卡培他滨或5-FU加DDP用于转移性胃癌或胃食管连接处癌的治疗. 中国食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration, CFDA)于2012-08批准曲妥珠单抗用于HER-2阳性转移性胃癌的治疗.
曲妥珠单抗-emtansine(trastuzumab-emtansine, T-DM1)是一种抗体-药物偶联物, 通过稳定的硫醚键将单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒制剂DM1连接[10]. 临床前期研究中发现对曲妥珠单抗抵抗的乳腺癌细胞仍具有抑制作用, Ⅱ期临床研究结果显示[11], 对HER-2阳性的局部复发的晚期或转移性乳腺癌患者, T-DM1在无进展生存期和安全性方面优于曲妥珠单抗加多西紫杉醇. 用于胃癌的治疗目前尚处于临床研究阶段, 期望有一个良好的结果.
与HER-2相关的另一个单抗是帕妥珠单抗, 这是一种人源化的单克隆抗体, 主要通过与HER-2结构域Ⅱ区结合, 抑制HER-2的二聚体化发挥抗肿瘤作用, 也可以介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)杀伤肿瘤细胞. 与曲妥珠单抗不同, 帕妥珠单抗的疗效并不严格依赖HER-2的过表达, 因此在HER-2低表达的肿瘤细胞, 帕妥珠单抗具有更优效果[12]. 帕妥珠单抗在胃癌中尚处于研究阶段, 在HER-2阳性的人胃癌的异体移植瘤模型中, 联合使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可以抑制EGFR-HER-2、HER-2-HER-3信号转导, 增强ADCC作用和抗血管生成作用, 抗肿瘤作用明显强于单用一种单抗[13].
靶向HER-2在胃癌治疗领域已经取得肯定疗效, 然而与乳腺癌不同, HER-2阳性率与胃癌预后之间的关系仍存在争议, 如Kim等[14]的研究认为, HER-2过表达的胃癌细胞通常显示较差的生物学行为, HER-2过表达可以作为胃癌复发的独立危险因素, 而根据Oh等[15]的报告, HER-2突变与年龄较大、组织学高分化或中分化以及肠型胃癌成正相关, 而与胃癌预后之间并不存在独立相关性. 因此, HER-2能否作为胃癌预后判断标记还有待进一步研究证实.
西妥昔单抗是一种人-鼠嵌合的单抗, 可竞争性与肿瘤细胞表面EGFR相结合, 阻断下游信号转导, 抑制肿瘤细胞增殖, 促进凋亡. 希罗达联合顺铂加或不加西妥昔单抗治疗初治的晚期食管胃癌随机、开放的Ⅲ期临床研究[capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer(EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial, EXPAND]中[16], 来自25个国家、164个中心的904例患者入组, 对照组为顺铂80 mg/m2 d1, 卡培他滨1000 mg/m2 d1-14, 3 wk为1周期, 实验组在此基础上加用西妥昔单抗(首次剂量400 mg/m2, 以后250 mg/m2, 1次/wk), 主要研究终点为无进展生存期. 结果显示: 西妥昔单抗组和对照组无进展生存期分别为4.4 mo和5.6 mo(P = 0.32), 3-4级不良反应发生率分别为83%和77%, 主要为腹泻、低钾血症、低镁血症、皮疹和手足综合征, 血液系统不良反应对照组较高, 皮疹则西妥昔单抗组较高. 与西妥昔单抗在结直肠癌、头颈部癌中的结果相反, 西妥昔单抗用于胃癌的治疗未取得阳性结果, 推断可能与顺铂联合卡陪他滨作为化疗方案有关. 因此, 寻找西妥昔单抗用于胃癌治疗时的最佳配伍方案可能是下一步研究方向.
帕尼单抗与西妥昔单抗不同, 是一种完全人源化的作用于EGFR的单克隆抗体, 在奥沙利铂(oxaliplatin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、亚叶酸钙(leucovorin)方案(FOLFOX方案)治疗失败的结直肠癌中已显示了良好疗效, 而用于胃癌治疗的研究较少. 表柔比星、奥沙利铂、卡陪他滨(EOX)加或不加帕尼单抗在初治的晚期食管胃腺癌的随机开放的多中心实验[A Randomised Open-labelled Multicentre Trial of the Efficacy of Epirubicin, Oxaliplatin and Capecitabine (EOX) With or Without Panitumumab in Previously Untreated Advanced Oesophago-gastric Cancer, REAL-3]中[17], 共553例患者入组, 对照组使用EOX方案(表柔比星50 mg/m2 d1, 奥沙利铂130 mg/m2 d1, 卡培他滨1250 mg/m2 d1-21), 实验组为mEOX+P(表柔比星50 mg/m2 d1, 奥沙利铂100 mg/m2 d1, 卡培他滨1000 mg/m2 d1-21, 帕尼单抗9 mg/m2 d1), 主要研究终点为总生存期. 结果显示: mEOX+P和EOC总生存期分别为8.8 mo和11.3 mo(P = 0.013), mEOX+P组腹泻、皮疹、黏膜炎和低镁血症的3-4级不良反应发生率较对照高, 但血液系统副反应较低. 但REAL-3未取得预期结果, 帕尼单抗用于胃癌治疗尚未批准. 然而, 研究者认为, mEOX+P组未能获益可能与EOX方案腹泻发生率高, 实验组中奥沙利铂和卡培他滨减量致药量不足、帕尼单抗与EOX方案中一种或多种药物间拮抗作用以及未经分子检测有关.
吉非替尼是一种口服的小分子的酪氨酸激酶抑制剂, 在EGFR突变的非小细胞肺癌中取得较好效果[18,19], 于2003-05被FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗. 然而, 吉非替尼用于胃癌治疗的报道较少, 疗效差, 可能涉及多种机制, 如报道显示吉非替尼治疗后pEGFR(EGFR的磷酸化形式)水平明显下降, 但明显的增值抑制作用却见于pAkt低水平的肿瘤细胞, 推测PI3K-Akt信号通路可能与吉非替尼抵抗更具相关性[20]. 此外, 食管胃交界处的腺癌很少出现EGFR的突变, 尤其是吉非替尼相关性突变, 如L858R或delE746-A750, 可能是目前吉非替尼不推荐用于胃癌的原因之一[21]. 但也有研究显示, 在EGFR高表达的胃癌中, 吉非替尼可起到放射增敏作用, 能够提高胃癌放射治疗效果[22].
厄洛替尼也是一种口服的小分子的酪氨酸激酶抑制剂, 主要用于非小细胞肺癌的治疗. 在一项厄洛替尼用于胃癌的研究SWOG0127中[23], 共70例不可切除的或转移的患者入组(其中食管胃交界处腺癌患者44例, 胃癌组26例), 两组患者均口服厄罗替尼150 mg/d. 结果显示: 食管胃交界和胃腺癌中位生存时间分别为6.7 mo和3.5 mo, 胃癌组均未观察到客观有效率, 而食管胃交接界处1例完全缓解和3例部分缓解, 提示厄洛替尼对食管胃交界癌可能有一定效应, 而对胃腺癌初步估计无效.
拉帕替尼是一种口服的可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 通过与HER-2和EGFR酪氨酸激酶区的ATP结合, 阻断其磷酸化和下游信号转导, 目前已用于曲妥珠单抗治疗后进展的乳腺癌的治疗. 在HER-2扩增的胃癌细胞系NCI-N87和OE19中, 拉帕替尼为剂量依赖性的抗增殖作用, 可以下调EGFR、HER-2、AKT和ERK信号通路, 同时使细胞停滞于G0/G1期并促进细胞凋亡[24]. 根据2013年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)的报道, Ⅲ期临床LOGiC研究显示, 与单纯化疗相比, 拉帕替尼联合卡陪他滨、奥沙利铂并未给HER-2阳性不可切除的局部晚期或转移性胃癌、食管胃交界处腺癌患者带来总生存期获益, 但亚组分析显示亚洲患者和<60岁的患者可能获益, HER-2高表达和IL-8低表达的人群肿瘤缓解率和总生存期获益. 因此, 拉帕替尼用于特殊亚组和特定生物标记人群的胃癌治疗值得进一步研究.
与拉帕替尼不同, CI-1033和EKB569属于不可逆性的酪氨酸激酶抑制剂, 在胃癌中作用处于Ⅱ期临床研究阶段. 此外, AEE788和EXEL7647/EXEL0999作为EGFR/erbB2/血管表皮生长因子受体(vascular epidermal growth factor receptor, VEGFR)三重靶点的酪氨酸激酶抑制剂, 尚处于Ⅰ期临床研究阶段.
众所周知, 肿瘤是一种血管依赖性的疾病, 当肿瘤体积生长至2 mm3时, 肿瘤细胞处于缺氧状态, 能分泌多种因子包括VEGF、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)、转化生长因子α(transforming growth factor-α, TGF-α)等, 促进血管生成, 使肿瘤得以继续生长和发生浸润、转移, 因此, 抑制肿瘤新生血管成为肿瘤治疗的主要靶点之一.
VEGF是目前发现的诱导肿瘤血管形成的最重要的细胞因子, 在多种肿瘤中高表达, 通过与其受体结合, 促进上皮细胞的存活、分化、迁移和增加血管通透性. VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D, 其受体VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3.
贝伐珠单抗是一种人源化的抗VEGF的单克隆抗体, 目前已应用于结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤等多种肿瘤治疗中. 为了评估其在晚期胃癌一线治疗中的价值, 研究者们进行了随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床实验-AVAGAST研究[25], 共774例患者入组, 化疗方案为顺铂80 mg/m2 d1和卡培他滨1000 mg/m2 d1-14, 每3周为1周期, 实验组和对照组分别给予贝伐珠单抗(7.5 mg/m2)和安慰剂, 主要研究终点为总生存期. 结果显示: 实验组和对照组总生存期分别为12.1 mo和10.1 mo(P = 0.10), 不过贝伐珠单抗组的中位无进展生存期(6.7 mo vs 5.3 mo, P = 0.0037)和客观反应率(46.0% vs 37.4%, P = 0.0315)均优于安慰剂组. 亚组分析结果显示了区域差异的不同疗效, 美洲人群获益最大, 欧洲次之, 亚洲获益有限. 在一系列Ⅱ期研究取得较好疗效的前提下, 这一大规模的Ⅲ期临床研究尽管主要观察终点未取得阳性结果, 但确实改善了次要研究终点, 且亚组间的差异, 提示病例选择、临床实践、群体遗传学或肿瘤生物学方面的地区差异可能对贝伐珠单抗的疗效有一定影响, 因此仍值得进一步研究. 在AVAGAST试验后, 有学者研究了可能对贝伐珠单抗效果有预测价值的血管生成标记物, 发现VEGF-A的高表达可能提高贝伐珠单抗治疗的总生存期, 而神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1, NRP-1)的表达水平则与贝伐珠单抗治疗的疗效呈负相关[26].
VEGFR酪氨酸激酶抑制剂, 包括作用于VEGFR的药物如PTK787和同时作用于VEGFR和其他酪氨酸激酶抑制剂的药物如SU6668、AZD2171、阿西替尼、索拉菲尼和舒尼替尼等. 目前临床中应用的主要药物是索拉菲尼和舒尼替尼.
索拉菲尼是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 通过抑制VEGFR、血小板衍生因子β(platelet-derived growth factor-β, PDGF-β)、干细胞因子受体(stem cell factor receptor, SCFR)、Fms样酪氨酸激酶3(fms like tyrosine kinase receptor 3, FLT-3)等受体的酪氨酸激酶活性和阻断有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路抑制肿瘤细胞的增殖. 目前已被美国FDA批准用于晚期肾癌的一线治疗和手术无法切除的肝癌. 索拉菲尼联合多西他赛和顺铂用于转移或晚期胃或食管胃交界处腺癌的Ⅱ期临床ECOG5203研究取得了较好的效果[27], 共入组44例患者, 给予索拉菲尼(400 mg, 口服, 2次/d, 连续21 d)、多西他赛(75 mg/m2静脉注射d1, 21 d 1次)和顺铂(75 mg/m2静脉注射d1, 21 d 1次). 结果显示: 44例中18例显示为部分缓解(partial remission, PR = 41%), 中位无进展生存期为5.8 mo, 中位总生存期为13.6 mo. 索拉菲尼用于胃癌的治疗很值得进一步行大规模Ⅲ期临床研究.
同索拉菲尼一样, 舒尼替尼也是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂, 作用于VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、KIT、FLT、CSF-1R和RET等多个靶点. 在肾癌中Ⅲ期临床研究显示, 舒尼替尼较干扰素α明显提高肾癌患者的无进展生存期[28], 因此, 2006-01被美国FDA批准用于转移性肾癌的治疗. 舒尼替尼单药治疗胃癌的开放、多中心的Ⅱ期临床研究[29], 客观缓解率为3.9%, 中位无进展生存时间1.28 mo, 总生存时间为5.81 mo, 预期一年存活率为23.7%, VEGF-C阳性组较阴性组明显降低了中位无进展生存时间(1.23 mo vs 2.86 mo, P = 0.0119). 在联合化疗的随机、开放的Ⅱ期临床研究中[30], 氟尿嘧啶和铂类治疗失败的107例胃癌患者入组, 分为多西他赛单药组(60 mg/m2, 1次/3 wk)和联合舒尼替尼组(37.5 mg/d). 尽管舒尼替尼组明显提高了客观反映率(41.1% vs 14.3%, P = 0.002), 但主要观察终点肿瘤进展时间并未显示出差异(3.9 mo vs 2.6 mo, P = 0.206). 因此, 舒尼替尼联合化疗用于胃癌的治疗还需更进一步研究.
MMPs是由一系列蛋白溶解酶家族组成, 参与细胞外基质和基底膜的降解和破坏以及肿瘤血管的生成, 促进肿瘤转移. 不同肿瘤中MMPs的表达不同, 胃癌细胞中MMP-2、MMP-9、MMP-14及MMP-21的高表达与胃癌进展和较差的预后相关[31-34]. Marimastat是一种口服的MMP的抑制剂, 在一项Ⅲ期临床研究中[35], 369例不可切除的胃或食管胃交界处腺癌患者入组, 部分患者既往接受过以氟尿嘧啶为基础的化疗, 随机分为Marimastat组和安慰剂对照组, 结果显示: Marimastat组和对照组中位生存时间分别为160 d和138 d, 2年生存率分别为9%和3%(P = 0.024). 值得关注的是, 在既往接受过化疗的亚组中, Marimastat显示了更大优势, 中位生存时间分别为253 d和175 d, 2年生存率分别为18%和5%(P = 0.006), 这些患者获益可能与他们对化疗有一定反应相关. 因此, Marimastat可能是一种有效的治疗胃癌的药物, 但其确切作用需要更多的临床研究证实.
肿瘤是一种细胞周期调控机制障碍性疾病[36], 参与细胞周期调控的分子主要有3类, 即细胞周期蛋白, 周期蛋白依赖性的激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)和周期蛋白依赖性的激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI). CDK与细胞周期蛋白结合, 促使细胞跨越细胞周期各时相转换的限制点, CDK也能与CKI结合, 抑制细胞周期, 甚至诱导凋亡. 因此, 靶向CDK的抑制剂可使细胞停滞于周期的某一时相. Flavopiridol是第一个应用于临床试验的CDK的抑制剂, 在Flavopiridol单药用于胃癌治疗Ⅱ期临床研究中, 因较低的有效率和严重不良反应, 未能获得预期疗效[37], 但一些Flavopiridol联合化疗的方案取得了一定效果[38,39]. 因此, 寻找Flavopiridol的最佳配伍方案可能是Flavopiridol用于治疗胃癌新的研究方向.
肿瘤细胞常表现为增殖能力增强, 分化障碍和凋亡受阻, 促进细胞凋亡是肿瘤治疗领域研究的热点之一. 肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体TRAIL可选择性的诱导多种肿瘤细胞的凋亡, 但胃癌细胞对TRAIL诱导的凋亡通常显示出抵抗性, 多种化疗药物可以增加胃癌细胞对TRAIL的敏感性[40,41], 因此TRAIL联合化疗用于胃癌治疗有进一步研究价值. 此外, 蛋白酶体抑制剂硼替佐米可抑制核转录因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信号通路, 诱导细胞凋亡, 目前主要用于多发性骨髓瘤的治疗, 然而硼替佐米单药用于转移性胃腺癌的研究中并未达到期望疗效, 在蛋白酶体抑制剂的进一步研究中需考虑与其他致癌途径的靶向抑制剂相结合[42].
c-MET是一种膜受体酪氨酸激酶, 通过与HGF结合, 引起细胞增殖、侵袭和转移. Ⅱ期临床研究中[43], c-MET抑制剂rilotumumab联合化疗在c-MET高表达的晚期胃癌患者显示了生存获益. 目前, rilotumumab联合表柔比星、顺铂和卡培他滨用于MET阳性的胃癌或食管胃连接部患者的Ⅲ期试验RILOMET-1正在进行中.
依维莫司是新合成的雷帕霉素的大环内酯类衍生物, 在既往接受过化疗的进展期胃癌患者的Ⅱ期临床研究显示了一定疗效[44]. 在多中心、双盲的Ⅲ期临床研究GRANITE-1中[45], 在656例患者分别接受依维莫司10 mg/d加最佳支持治疗和安慰剂加最佳支持治疗相比, 结果显示: 两组总生存时间无统计学差异(5.39 mo vs 4.34 mo, P = 0.1244), 依维莫司组无进展生存期延长(1.7 mo vs 1.4 mo, P = 0.0001), 最常见3、4级不良反应为贫血、食欲减退和乏力, 安全性与依维莫司在其他肿瘤中结果相一致. 因此, 目前认为在一、二线化疗后进展的晚期胃癌, 相较于支持治疗, 依维莫司并不能改善总生存时间, 但在无进展生存期上的优势仍值得进一步研究.
细胞程序性死亡(programmed cell death, PD)-1受体作为一种免疫抑制受体在T细胞表面高表达, 通过与其配体PD-L1的结合, 使活化的T细胞凋亡, 介导了肿瘤的免疫逃逸, 有研究显示[46]: 胃癌患者血清的T细胞表面PD-1表达高于正常人群, 胃癌组织的T细胞中PD-1表达高于正常胃组织和外周血的T细胞, 因此阻断PD-1与PD-L1的相互作用有望提高胃癌治疗的有效性. 在PD-L1单抗的Ⅰ期临床研究中报道[47], 207例肿瘤患者(黑色素瘤55例、大肠癌18例、非小细胞肺癌75例、肾癌17例、卵巢癌17例、胰腺癌14例、胃癌7例、乳腺癌4例)给予抗PD-L 1抗体治疗, 每2周1次. 在可评估疗效的患者中6%-17%有效(52例黑色素瘤中9例, 17例肾癌中2例, 49例非小细胞肺癌中5例, 17例卵巢癌中1例), 显示了抗PD-L1抗体在肿瘤治疗中的有效性. 但胃癌无1例患者有效, 可能是胃癌入组病例较少, 因此后期大规模研究正在进行, 希望取得较好结果.
此外, 热休克蛋白90(heat shock protein 90, HSP90)的高表达与胃癌的进展以及较差的预后有关[48], 有报道显示[49], HSP90抑制剂AUY922联合曲妥珠单抗在曲妥珠单抗抵抗的胃癌移植模型中显示了明显的抗肿瘤活性. 胰岛素样生长因子受体-1的单克隆抗体Figitumumab[50], 糖蛋白LAT1[51]等在胃癌靶向治疗中都处于临床试验阶段, 其结果值得期待.
尽管近年来胃癌靶向治疗的临床研究日益增多, 然而相较于靶向药物在肠癌、肺癌、乳腺癌中的成功实践, 胃癌的靶向治疗仍处于起步阶段. 靶向治疗药物在胃癌中的研究大多未取得成功, 可能涉及多种原因, 如胃癌的发生发展涉及多种信号通路组成的网络, 针对单一靶点的药物在代偿机制形成后很快失效, 且单一药物难以针对异质性明显的胃癌的各亚克隆. ToGA研究成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元, 曲妥珠单抗成为第一个也是目前为止唯一一个被美国FDA批准用于HER-2阳性胃癌的靶向药物. 针对胃癌患者的EXPAND、REAL-3、AVAGAST等研究均在期望中失败, 揭示只有根据特定的分子标志物筛选最优势人群才有望取得临床研究成功, 如TOGA研究, 因此寻找分子标志物仍是制约靶向药物发展的关键因素, 也是未来转化医学研究的重点. 胃癌发生发展和侵袭转移的不同阶段可能涉及不同分子机制, 早期手术标本检测能否指导整个疗程治疗, 原发灶和转移灶是否涉及相同分子机制, 尚需进一步探讨. 我们期望在今后的胃癌靶向药物研究中, 能取得理想结果, 进一步提高胃癌患者的总生存期和生活质量.
我国是胃癌大国, 胃癌的发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第2位和第3位. 尽管传统手术和化疗的不断发展, 胃癌5年生存率仍低于40%. 过去几十年, 一系列的靶向药物问世, 尤其是曲妥珠单抗在胃癌的成功应用, 开启了胃癌靶向治疗的序幕.
刘克辛, 教授, 大连医科大学临床药理学教研室
在EXPAND、REAL-3、AVAGAST等大规模的临床试验均未能取得阳性结果的背景下, 基于ToGA研究的曲妥珠单抗仍是目前胃癌靶向治疗的主方向. 然而, 随着耐药性等问题的出现, 寻找新的分子标志物及靶点成为胃癌靶向药物研究的新方向和制约点.
几年来, 发表了大量关于胃癌靶向治疗的文章, 提出了许多新观点和新思路. 如王李杰等撰写的《胃癌靶向治疗的研究进展》一文中, 提出由于肿瘤的异质性, 靶向药物的选择尽可能针对占主导作用的信号通路的观点.
本文按照靶向药物作用的机制进行分类阐述, 并列出了靶向药物针对的具体信号通路和分子, 进一步强调了靶向药物的研发基于对肿瘤发生发展的分子机制的认识的深化.
尽管除了ToGA外的大规模研究相继失败, 却提示只有根据特定的分子标志物筛选最优势人群才有望取得临床研究成功. 此外, 针对细胞周期的靶向药物和其他的一些靶向药物显示了一定疗效, 可以开展后期大规模临床研究.
选题有应用意义, 论点明确, 重点突出, 文献引用适当, 可全文发表.
编辑:郭鹏 电编:鲁亚静
| 1. | Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61:69-90. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Yang YM, Zhang ZW, Liu QM, Sun YF, Yu JR, Xu WX. Overexpression of CD151 predicts prognosis in patients with resected gastric cancer. PLoS One. 2013;8:e58990. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Kim JG. Molecular targeted therapy for advanced gastric cancer. Korean J Intern Med. 2013;28:149-155. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Zhou F, Li N, Jiang W, Hua Z, Xia L, Wei Q, Wang L. Prognosis significance of HER-2/neu overexpression/amplification in Chinese patients with curatively resected gastric cancer after the ToGA clinical trial. World J Surg Oncol. 2012;10:274. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Boers JE, Meeuwissen H, Methorst N. HER2 status in gastro-oesophageal adenocarcinomas assessed by two rabbit monoclonal antibodies (SP3 and 4B5) and two in situ hybridization methods (FISH and SISH). Histopathology. 2011;58:383-394. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Kim SY, Kim HP, Kim YJ, Oh do Y, Im SA, Lee D, Jong HS, Kim TY, Bang YJ. Trastuzumab inhibits the growth of human gastric cancer cell lines with HER2 amplification synergistically with cisplatin. Int J Oncol. 2008;32:89-95. [PubMed] |
| 7. | Gong SJ, Jin CJ, Rha SY, Chung HC. Growth inhibitory effects of trastuzumab and chemotherapeutic drugs in gastric cancer cell lines. Cancer Lett. 2004;214:215-224. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Li XL, Yi SQ, Xu JM, Zhang Y, Yingying-Feng W, Song ST. The sequence-dependent cytotoxic effect of trastuzumab in combination with 5-Fluorouracil or cisplatin on gastric cancer cell lines. Cancer Invest. 2010;28:1038-1047. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687-697. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Peddi PF, Hurvitz SA. Trastuzumab emtansine: the first targeted chemotherapy for treatment of breast cancer. Future Oncol. 2013;9:319-326. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, Bianchi GV, Lu J, Vinholes J, Guardino E, Song C, Tong B, Ng V. Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31:1157-1163. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Sims AH, Zweemer AJ, Nagumo Y, Faratian D, Muir M, Dodds M, Um I, Kay C, Hasmann M, Harrison DJ. Defining the molecular response to trastuzumab, pertuzumab and combination therapy in ovarian cancer. Br J Cancer. 2012;106:1779-1789. [PubMed] |
| 13. | Yamashita-Kashima Y, Iijima S, Yorozu K, Furugaki K, Kurasawa M, Ohta M, Fujimoto-Ouchi K. Pertuzumab in combination with trastuzumab shows significantly enhanced antitumor activity in HER2-positive human gastric cancer xenograft models. Clin Cancer Res. 2011;17:5060-5070. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Kim KC, Koh YW, Chang HM, Kim TH, Yook JH, Kim BS, Jang SJ, Park YS. Evaluation of HER2 protein expression in gastric carcinomas: comparative analysis of 1, 414 cases of whole-tissue sections and 595 cases of tissue microarrays. Ann Surg Oncol. 2011;18:2833-2840. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Oh HS, Eom DW, Kang GH, Ahn YC, Lee SJ, Kim JH, Jang HJ, Kim EJ, Oh KH, Ahn HJ. Prognostic implications of EGFR and HER-2 alteration assessed by immunohistochemistry and silver in situ hybridization in gastric cancer patients following curative resection. Gastric Cancer. 2013; Aug 17. [Epub ahead of print]. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Lordick F, Kang YK, Chung HC, Salman P, Oh SC, Bodoky G, Kurteva G, Volovat C, Moiseyenko VM, Gorbunova V. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:490-499. [PubMed] [DOI] |
| 17. | Waddell T, Chau I, Cunningham D, Gonzalez D, Okines AF, Okines C, Wotherspoon A, Saffery C, Middleton G, Wadsley J. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:481-489. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Tateishi K, Ichiyama T, Hirai K, Agatsuma T, Koyama S, Hachiya T, Morozumi N, Shiina T, Koizumi T. Clinical outcomes in elderly patients administered gefitinib as first-line treatment in epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer: retrospective analysis in a Nagano Lung Cancer Research Group study. Med Oncol. 2013;30:450. [PubMed] [DOI] |
| 19. | Takano T, Ohe Y, Sakamoto H, Tsuta K, Matsuno Y, Tateishi U, Yamamoto S, Nokihara H, Yamamoto N, Sekine I. Epidermal growth factor receptor gene mutations and increased copy numbers predict gefitinib sensitivity in patients with recurrent non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2005;23:6829-6837. [PubMed] [DOI] |
| 20. | Becker JC, Muller-Tidow C, Serve H, Domschke W, Pohle T. Role of receptor tyrosine kinases in gastric cancer: new targets for a selective therapy. World J Gastroenterol. 2006;12:3297-3305. [PubMed] |
| 21. | Wang WP, Wang KN, Gao Q, Chen LQ. Lack of EGFR mutations benefiting gefitinib treatment in adenocarcinoma of esophagogastric junction. World J Surg Oncol. 2012;10:14. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Cao WG, Ma T, Li JF, Li H, Ji YB, Chen XH, Liu BY, Jin YN. [Effect of gefitinib on radiosensitivity of gastric cancer cell lines]. Ai Zheng. 2007;26:1330-1335. [PubMed] |
| 23. | Dragovich T, McCoy S, Fenoglio-Preiser CM, Wang J, Benedetti JK, Baker AF, Hackett CB, Urba SG, Zaner KS, Blanke CD. Phase II trial of erlotinib in gastroesophageal junction and gastric adenocarcinomas: SWOG 0127. J Clin Oncol. 2006;24:4922-4927. [PubMed] [DOI] |
| 24. | Wainberg ZA, Anghel A, Desai AJ, Ayala R, Luo T, Safran B, Fejzo MS, Hecht JR, Slamon DJ, Finn RS. Lapatinib, a dual EGFR and HER2 kinase inhibitor, selectively inhibits HER2-amplified human gastric cancer cells and is synergistic with trastuzumab in vitro and in vivo. Clin Cancer Res. 2010;16:1509-1519. [PubMed] [DOI] |
| 25. | Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, Rha SY, Sawaki A, Park SR, Lim HY, Yamada Y, Wu J, Langer B. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol. 2011;29:3968-3976. [PubMed] [DOI] |
| 26. | Van Cutsem E, de Haas S, Kang YK, Ohtsu A, Tebbutt NC, Ming Xu J, Peng Yong W, Langer B, Delmar P, Scherer SJ. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a biomarker evaluation from the AVAGAST randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2012;30:2119-2127. [PubMed] [DOI] |
| 27. | Sun W, Powell M, O'Dwyer PJ, Catalano P, Ansari RH, Benson AB. Phase II study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: ECOG 5203. J Clin Oncol. 2010;28:2947-2951. [PubMed] [DOI] |
| 28. | Reddy K. Phase III study of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alpha as first-line treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer. 2006;5:23-25. [PubMed] |
| 29. | Moehler M, Mueller A, Hartmann JT, Ebert MP, Al-Batran SE, Reimer P, Weihrauch M, Lordick F, Trarbach T, Biesterfeld S. An open-label, multicentre biomarker-oriented AIO phase II trial of sunitinib for patients with chemo-refractory advanced gastric cancer. Eur J Cancer. 2011;47:1511-1520. [PubMed] [DOI] |
| 30. | Yi JH, Lee J, Lee J, Park SH, Park JO, Yim DS, Park YS, Lim HY, Kang WK. Randomised phase II trial of docetaxel and sunitinib in patients with metastatic gastric cancer who were previously treated with fluoropyrimidine and platinum. Br J Cancer. 2012;106:1469-1474. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Partyka R, Gonciarz M, Jałowiecki P, Kokocińska D, Byrczek T. VEGF and metalloproteinase 2 (MMP 2) expression in gastric cancer tissue. Med Sci Monit. 2012;18:BR130-BR134. [PubMed] [DOI] |
| 32. | Wu T, Li Y, Lu J, Qiao Q, Bao G, Wang N, He X, Du X. Increased MMP-21 expression is associated with poor overall survival of patients with gastric cancer. Med Oncol. 2013;30:323. [PubMed] [DOI] |
| 33. | He L, Chu D, Li X, Zheng J, Liu S, Li J, Zhao Q, Ji G. Matrix metalloproteinase-14 is a negative prognostic marker for patients with gastric cancer. Dig Dis Sci. 2013;58:1264-1270. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Zhang QW, Liu L, Chen R, Wei YQ, Li P, Shi HS, Zhao YW. Matrix metalloproteinase-9 as a prognostic factor in gastric cancer: a meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13:2903-2908. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Bramhall SR, Hallissey MT, Whiting J, Scholefield J, Tierney G, Stuart RC, Hawkins RE, McCulloch P, Maughan T, Brown PD. Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer: a randomised trial. Br J Cancer. 2002;86:1864-1870. [PubMed] [DOI] |
| 36. | Park MT, Lee SJ. Cell cycle and cancer. J Biochem Mol Biol. 2003;36:60-65. [PubMed] [DOI] |
| 37. | Schwartz GK, Ilson D, Saltz L, O'Reilly E, Tong W, Maslak P, Werner J, Perkins P, Stoltz M, Kelsen D. Phase II study of the cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol administered to patients with advanced gastric carcinoma. J Clin Oncol. 2001;19:1985-1992. [PubMed] |
| 38. | Motwani M, Rizzo C, Sirotnak F, She Y, Schwartz GK. Flavopiridol enhances the effect of docetaxel in vitro and in vivo in human gastric cancer cells. Mol Cancer Ther. 2003;2:549-555. [PubMed] |
| 39. | Motwani M, Delohery TM, Schwartz GK. Sequential dependent enhancement of caspase activation and apoptosis by flavopiridol on paclitaxel-treated human gastric and breast cancer cells. Clin Cancer Res. 1999;5:1876-1883. [PubMed] |
| 40. | Xu L, Qu XJ, Liu YP, Liu J, Zhang Y, Hou KZ, Jiang YH. [Cisplatin enhances TRAIL-induced apoptosis in gastric cancer cells through clustering death receptor 4 into lipid rafts]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2011;33:484-488. [PubMed] |
| 41. | Xu L, Qu X, Luo Y, Zhang Y, Liu J, Qu J, Zhang L, Liu Y. Epirubicin enhances TRAIL-induced apoptosis in gastric cancer cells by promoting death receptor clustering in lipid rafts. Mol Med Rep. 2011;4:407-411. [PubMed] [DOI] |
| 42. | Shah MA, Power DG, Kindler HL, Holen KD, Kemeny MM, Ilson DH, Tang L, Capanu M, Wright JJ, Kelsen DP. A multicenter, phase II study of bortezomib (PS-341) in patients with unresectable or metastatic gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma. Invest New Drugs. 2011;29:1475-1481. [PubMed] [DOI] |
| 43. | Oliner KS, Tang R, Anderson A, Lan Y, Iveson T, Donehower RC, Loh E. Evaluation of MET pathway biomarkers in a phase II study of rilotumumab (R, AMG 102) or placebo (P) in combination with epirubicin, cisplatin, and capecitabine (ECX) in patients (pts) with locally advanced or metastatic gastric (G) or esophagogastric junction (EGJ) cancer. ASCO. 2012;30[Meeting Abstracts]. |
| 44. | Doi T, Muro K, Boku N, Yamada Y, Nishina T, Takiuchi H, Komatsu Y, Hamamoto Y, Ohno N, Fujita Y. Multicenter phase II study of everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer. J Clin Oncol. 2010;28:1904-1910. [PubMed] [DOI] |
| 45. | Ohtsu A, Ajani JA, Bai YX, Bang YJ, Chung HC, Pan HM, Sahmoud T, Shen L, Yeh KH, Chin K. Everolimus for previously treated advanced gastric cancer: results of the randomized, double-blind, phase III GRANITE-1 study. J Clin Oncol. 2013;31:3935-3943. [PubMed] [DOI] |
| 46. | Saito H, Kuroda H, Matsunaga T, Osaki T, Ikeguchi M. Increased PD-1 expression on CD4+ and CD8+ T cells is involved in immune evasion in gastric cancer. J Surg Oncol. 2013;107:517-522. [PubMed] [DOI] |
| 47. | Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, Hwu WJ, Topalian SL, Hwu P, Drake CG, Camacho LH, Kauh J, Odunsi K. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012;366:2455-2465. [PubMed] [DOI] |
| 48. | Wang J, Cui S, Zhang X, Wu Y, Tang H. High expression of heat shock protein 90 is associated with tumor aggressiveness and poor prognosis in patients with advanced gastric cancer. PLoS One. 2013;8:e62876. [PubMed] [DOI] |
| 49. | Wainberg ZA, Anghel A, Rogers AM, Desai AJ, Kalous O, Conklin D, Ayala R, O'Brien NA, Quadt C, Akimov M. Inhibition of HSP90 with AUY922 induces synergy in HER2-amplified trastuzumab-resistant breast and gastric cancer. Mol Cancer Ther. 2013;12:509-519. [PubMed] [DOI] |
| 50. | Kim JG, Kang MJ, Yoon YK, Kim HP, Park J, Song SH, Han SW, Park JW, Kang GH, Kang KW. Heterodimerization of glycosylated insulin-like growth factor-1 receptors and insulin receptors in cancer cells sensitive to anti-IGF1R antibody. PLoS One. 2012;7:e33322. [PubMed] [DOI] |
| 51. | Ichinoe M, Mikami T, Yoshida T, Igawa I, Tsuruta T, Nakada N, Anzai N, Suzuki Y, Endou H, Okayasu I. High expression of L-type amino-acid transporter 1 (LAT1) in gastric carcinomas: comparison with non-cancerous lesions. Pathol Int. 2011;61:281-289. [PubMed] [DOI] |