修回日期: 2014-10-14
接受日期: 2014-11-05
在线出版日期: 2014-12-08
肿瘤转移抑制基因-1(tumor metastasis suppressor gene-1, TMSG-1)是一个新发现的肿瘤转移抑制基因, 在促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞浸润和转移中起着重要的作用. TMSG-1抑制肿瘤的机制, 主要可能与V-ATPase和神经酰胺有关. 本文就TMSG-1的发现、编码蛋白的结构、抑制肿瘤浸润和转移的可能机制、在各类肿瘤中的表达和意义以及应用前景等作一综述.
核心提示: 肿瘤转移抑制基因-1(tumor metastasis suppressor gene-1, TMSG-1)在抑制肿瘤的转移中起着重要的作用, 本文综述了TMSG-1抑制肿瘤浸润和转移的可能机制、在各类肿瘤中的表达和意义以及应用前景.
引文著录: 杨波, 何晓彬. 肿瘤转移抑制基因-1与肿瘤关系的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(34): 5291-5297
Revised: October 14, 2014
Accepted: November 5, 2014
Published online: December 8, 2014
Tumor metastasis suppressor gene-1 (TMSG-1) is a newly discovered tumor metastasis suppressor gene that plays important roles in promoting apoptosis and inhibiting invasion and metastasis of tumor cells. The inhibitory function of TMSG-1 in tumor cells may be related to vacuolar H+-ATPase and ceramide, but the underlying mechanism remains unknown. This review discusses the discovery of TMSG-1, the structure of TMSG-1 protein, as well as its possible mechanisms of action, expression in tumors and applications.
- Citation: Yang B, He XB. Tumor metastasis suppressor gene-1 and tumors. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(34): 5291-5297
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i34/5291.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i34.5291
癌症一直是威胁人类生命的主要疾病, 对于多数癌症患者来说转移是最终的死因. 因此, 肿瘤转移在肿瘤治疗和预后方面有决定性影响, 以及已成为肿瘤研究的新热点. 肿瘤浸润转移是一个极其复杂的、多步骤的连续过程, 其受多种肿瘤相关基因的调控和影响, 其中肿瘤转移抑制基因是一类相对较新的被定义为仅抑制肿瘤转移而不影响原始肿瘤生长的基因[1], 在肿瘤组织中其表达的改变对肿瘤的浸润及转移有重要的作用. 迄今已发现的肿瘤转移基因, 如: NM23[2]、KAl1[3]、KISS1[4]、BRMS1[5]、TIMPs[6]、MKK4[7]、MTSS1[8], 已被证明与肿瘤的浸润、转移、预后等密切相关. 肿瘤转移抑制基因-1(tumor metastasis suppressor gene-1, TMSG-1), 也被称为LASS2, 是一个新发现的肿瘤转移抑制基因, 初步研究表明, 他不仅抑制肿瘤生长, 而且与肿瘤转移、预后等密切相关.
TMSG-1基因是1999年由刘宇欣等[9]应用mRNA差异显示技术分离得到的一个新的cDNA序列, LASS2(homo sapiens longevity assurance hom0109ue 2)是2001-09上海复旦大学遗传学研究所从人肝cDNA文库中克隆出的与酵母长寿保障基因LAG1高度同源的新基因, 与TMSG-1高度同源[10], 因此TMSG-1基因又称作LASS2基因. TMSG-1基因位于染色体1q21.2, cDNA全长为2 kb. TMSG-1编码的蛋白质含380个氨基酸, 分子质量为4500, 包含有HOX、TLC两个功能域, 定位于癌细胞的细胞膜和细胞质[11,12].
为了探讨TMSG-1的基因转录调控机制, Gong等[13]运用凝胶迁移阻滞和染色质免疫共沉淀验证转录因子KLF6和Sp1与TMSG-1 DNA的相互作用时, 发现TMSG-1基因第1号外显子内存在明显促进基因转录的调控区域+59-+123 bp, 前列腺癌细胞中转录因子KLF6与Sp1共同与该区域作用, 促进肿瘤转移抑制相关基因TMSG-1的转录激活. 而且不同转移潜能前列腺癌和肺巨细胞癌细胞系中TMSG-1的表达与其野生型KLF6表达相关.
目前国外对于LASS2/TMSG-1的研究, 主要集中在神经酰胺合成的调节. 当LASS2/TMSG-1同源基因中包涵HOX功能域时可以显著诱导神经酰胺合成酶的活性, 当HOX功能域缺乏时则对神经酰胺合成酶的活性无明显诱导作用[14], 且有研究[15]结果显示LASS2/TMSG-1所引起的主要是长链神经酰胺C22:0和C24:0-CoA特异性神经酰胺的合成, 由此可以得出LASS2基因能诱导神经酰胺合成酶的活性, 使细胞内神经酰胺含量增加. 神经酰胺是神经鞘脂的主要成员之一, 是细胞信号途径传导中的第二信使, 他不但参与多种蛋白磷酸酶和蛋白激酶的激活, 还参与细胞的分化、增殖、衰老等过程, 特别是在诱导细胞凋亡过程中起重要作用, 如: Paschall等[16]研究发现在肿瘤细胞中凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins, IAP)蛋白调节细胞凋亡阻力, 而神经酰胺能诱导IAP蛋白的降解, 使得肿瘤细胞对凋亡诱导敏化, 从而促进细胞凋亡. Rego等[17]研究表明神经酰胺生产醋酸引起的导致细胞死亡, 特别是通过Isc1p和Lag1p从头合成催化复杂的鞘脂类水解产生的醋酸引起细胞凋亡. 也有人认为与细胞内吞、Erk1/2依赖的信号传导通路、Cox的表达诱导, 以及p53依赖的细胞凋亡有关[18]. 总之LASS2/TMSG-1可以调节体内神经酰胺的表达, 从而通过神经酰胺的促凋亡作用而促进肿瘤细胞凋亡, 抑制肿瘤生长.
而目前国内对LASS2/TMSG-1的研究, 主要集中在LASS2/TMSG-1与V-ATPase的相互作用. 有研究[19]表明肿瘤细胞的酸性环境对肿瘤细胞浸润和转移非常重要, 而抑制氧化磷酸化, 增强糖酵解, 导致质子产生增多是常见的几种类型的癌症的特性[20,21]. 肿瘤细胞过度的酸积累引发几个运输机械(MCT-1、NHE-1、CAIX和H(+) pump V-ATPase)的上调, 加强质子向细胞外液的流出, 这进而造成了细胞外酸性微环境的形成[22]. 而V-ATPase作为一种特异的细胞质子泵, 在控制细胞内外的pH中起重要作用. 已有研究[23,24]表明, 随着肿瘤浸润性和转移性的增加, 肿瘤组织中V-ATPase表达增高. 其机制可能有以下两个方面: (1)肿瘤细胞中糖代谢主要以糖酵解为主, 因而导致细胞内产生过多的H+, 细胞内pH有降低趋势, 而细胞内pH降低将通过多种途径诱导细胞凋亡, 如导致细胞内ATP水平的增加, 溶酶体碱化和活性氧(reactive oxygen species, ROS)在肿瘤细胞内的积累, 从而诱导细胞凋亡[25]. 而肿瘤V-ATPase功能增强能使多余的H+外排, 使细胞质保持一个相对的中性环境, 阻遏了可能发生的凋亡; (2)肿瘤细胞周围的细胞外基质是抵御肿瘤侵袭的第一道防线, 肿瘤的扩散必须首先突破这道屏障. 通过V-ATPase泵出质子导致细胞外酸化, 细胞外低pH值, 可通过分泌或激活蛋白水解酶[26], 促进细胞外基质的降解和重塑, 为肿瘤细胞的迁移开辟道路. 有研究[27]表明使用V-ATPase抑制剂, 如archazolid, 可通过降低c-FLIP的表达, 抑制Caspase8的激活以及降低integrin-β1的活性, 增加促凋亡蛋白BIM, 从而诱导失巢凋亡现象. 可能是通过archazolid导致能量应激, 激活适应性机制, 如HIF1α引起的自我吞噬, 并最终导致细胞凋亡[28]. 另外archazolid抑制V-ATPase时, 将导致细胞外pH值升高, 将引起基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-2[29]、MMP-9[23]以及组织蛋白酶B[30]的活性减弱, 抑制了上述蛋白水解酶对细胞外基质的降解和重塑, 从而阻碍了肿瘤细胞的浸润和转移.
总之, 在恶心肿瘤组织中, V-ATPase的表达增加, 会导致细胞内过多的H+被其泵入细胞间质或者胞内囊泡结构, 从而造成细胞外的酸性微环境和细胞内的相对中性环境, 使得肿瘤细胞凋亡受阻, 以及浸润性和转移性增强. 当使用V-ATPase抑制剂后, 肿瘤细胞的凋亡增加, 而浸润性及转移性降低, 表明V-ATPase抑制剂是一个潜在的肿瘤治疗靶点(图1).
目前, 很多研究者认为TMSG-1通过直接绑定到V-ATPase的C亚基上与V-ATPase相互作用[31], 而C亚基, 又称ATP6L, 是V-ATPase质子泵的关键跨膜部分, 可以逆浓度梯度将H+泵至细胞囊腔中或细胞外, 已有研究[32]发现ATP6L在高转移的肿瘤中高表达, V-ATPase C亚基的高表达, 会诱导Eiger/JNK依赖的细胞转型, 促进正常组织细胞向早期癌组织的转变[33]. 而用基因敲除或化学抑制剂, 沉默ATP6L后, 可以显著的抑制肿瘤的生长、浸润、转移[34]. 研究[35]发现, LASS2的超表达可通过与ATP6L结合, 抑制V-ATPase活性来增加肝癌细胞的胞内H+, 从而通过线粒体途径诱导细胞凋亡. 而Xu等[36,37]进一步用小干扰RNA沉默1PC-3M-2B4细胞系中TMSG-1, 发现其LASS2/TMSG-1 mRNA和蛋白质明显减少84.5%和60.0%, V-ATPase的活性和细胞外H+浓度显著的增加, 而且转染了siRNA的细胞系其MMP-2的分泌上调, 迁移和浸润能力明显增强, 因此认为在体外LASS2/TMSG-1的沉默可能通过增加V-ATPase的活性和H+的浓度, 进而激活MMP-2的分泌来促进癌细胞的浸润. 综上所述, TMSG-1可以通过与V-ATPase的C亚基相互作用, 从而抑制V-ATPase的活性, 使得细胞内pH降低, 而细胞外pH升高, 导致肿瘤细胞凋亡增加, 以及其浸润性和转移性降低(图1).
而其他关于TMSG-1作用机制的研究, 如Gong等[38]为了探究TMSG-1可能存在的转录调节功能, 对其蛋白序列进行阶段性亚细胞定位分析. 发现TMSG-1蛋白HOX结构域的C末端含有一个经典的核定位信号, 位于AA 119-128(RRRRNQDRPS), 而且还发现在其N末端第50位氨基酸附近及C末端第320位氨基酸附近分别存在一个潜在的核输出信号, 结合生物信息学的结构分析推测TMSG-1蛋白可能是一种潜在的转录因子, 通常情况下TMSG-1蛋白在核输出信号的作用下定位于细胞质, 在特定条件下, 比如蛋白修饰、降解等情况下, 引导TMSG-1进入细胞核乃至核仁发挥调节rRNA转录作用, 但这些推测都有待于更深入的研究去揭示其中的机制.
同时Gong等[38]也发现TMSG-1的截断蛋白T5(AA 71-179)位于细胞质, 丝状网的分布方式与细胞骨架蛋白极为相似. 既往研究发现, V-ATPase中的ATP6L可通过actin锚定与细胞骨架相连[39], B亚基氨基端也有与actin的结合点[40], 因而V-ATPase与细胞骨架相连, 可以对肿瘤细胞迁移的产生影响, 但上诉两研究间是否存在相互作用, 尚需将来进一步研究发现.
Su等[41]将TMSG-1基因稳转染到MDA-MB-231细胞中, 发现TMSG-1正义转染各组细胞增殖速度及克隆形成数与对照组相比均明显减低, 正义转染各组的穿膜细胞数与对照组相比均明显减少, TMSG-1转染的MDA-MB-231细胞, 转染24和48 h后均可引起细胞凋亡率的增加, 表明TMSG-1能抑制肿瘤细胞的生长、浸润, 促进细胞凋亡. Xu等[37]与徐晓燕等[42]在探讨TMSG-1在人不同转移潜能前列腺癌中的表达、临床意以及其作用机制时, 发现TMSG-1的mRNA及蛋白在PC-3M-284细胞株中表达明显高于在PC-3M-IE8细胞株中的表达, TMSG-1在前列腺增生中的阳性表达率明显高于在前列腺癌中的阳性表达率, TMSG-1在前列腺癌组织中的表达与年龄、淋巴结转移、Gleason分级及TNM分期密切相关. 当LASS2/TMSG-1基因沉默后PC-3M-284细胞生长速度明显升高, 以及细胞迁移和侵袭能力显著提高, 分析可能的机制是, LASS2/TMSG-1的沉默可能通过增加V-ATPase的活性和H+的浓度, 进而激活MMP-2的分泌来促进癌细胞的生长、浸润、转移.
Wang等[43]用免疫组织化学和qPCR来检测不同阶段膀胱癌患者的LASS2蛋白以及肿瘤组织和癌旁正常组织中LASS2 mRNA, 发现LASS2阴性的患者临床预后差. 而Zhao等[44]观察到在侵略性最高的EJ-M3癌细胞系中, LASS2蛋白表达水平最低, 推测LASS2的表达可能和人类膀胱癌的发生和发展相关, 可能成为膀胱癌的预后指标. 进一步研究, Ke等[45]在评估脑膜瘤患者中LASS2表达水平的预后意义. PCR和IHC的结果都表明高阶段的脑膜瘤中LASS2的表达要比Ⅰ期肿瘤或正常组织中低, IHC结果证实LASS2的染色强度分数和肿瘤的大小、转移、复发和临床过程显著相关, 而且低LASS2 ID分数和较短的整体生存期以及无进展生存期显著相关, 多变量分析显示LASS2是一个独立的预后因数, 进而证实了LASS2是一个脑膜瘤预后的潜在生物标志物. 而且类似的结果页出现在汪波[46]研究中, 发现TMSG-1阳性患者的总生存期及无病生成期都明显高于阴性患者, 多因素Cox分析提示TMSG-1是患者的一个独立的预后因素.
Fan等[47]发现耐药的乳腺癌细胞系MCF-7/ADR中的LASS2表达显著的低于对药敏感的MCF-7细胞系, LASS2低表达的乳腺癌患者其预后差, 其研究结果表明 MCF-7/ADR细胞系中LASS2超表达会增减对多种化疗药物的化学敏感性, 包括阿霉素(doxorubicin, Dox), 然而LASS2基因敲除的MCF-7细胞系, 其化学敏感性降低, 细胞周期显示LASS2超表达的细胞暴在Dox中其细胞凋亡相应的增加, 表明LASS2超表达增加了对阿霉素细胞毒性的敏感性, 这种效应被解释为LASS2基因作用于V-ATPase质子泵的C亚基从而抑制其转运H+的功能, 使肿瘤细胞外的pH值升高, 从而使更多的阿霉素能进入细胞发挥作用.
Chen等[48]将肝细胞LASS2基因敲除的小鼠和野生型小鼠暴露在致癌物质: 二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine, DEN)中, 诱导肝脏肿瘤形成. 当注射DEN后, LASS2敲除的小鼠形成肿块数目更多、肿块更大, 在LASS2敲除的肝细胞中, 细胞增殖活性增加, 而细胞凋亡逐渐下降, 并且发现LASS2敲除的肝细胞在DEN诱导40 wk时纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)的水平显著提高, 而且与PAI-1相关的转化生长因子(transforming growth factor-β1, TGF-β1), 信号传导蛋白4(Smad-4)表达水平提高, 以上的数据表明, LASS2是一个保护基因, 可用于癌症高危人群, 预防癌症的形成. 谢明等[49]探讨联合用药对人乳腺癌裸鼠移植瘤生长及TMSG-1蛋白表达的影响, 发现破壁灵芝孢子粉与环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)联合用药、CTX与健脾益肾颗粒联合用药对人乳腺癌裸鼠移植瘤生长有显著抑制增殖和促凋亡作用, 是上调TMSG-1蛋白的表达起到抗肿瘤转移作用[50]. 在其进一步研究中, 发现虫草素2 μg/mL均可以上调两个乳腺癌细胞株的TMSG-1蛋白表达, 发挥其潜在的抗肿瘤细胞浸润转移的作用. 以上均表明TMSG-1可能是一个癌症药物治疗的潜在靶点.
上述研究结果都证明TMSG-1具有抑制肿瘤浸润、转移的能力, 但是其转移抑制的具体分子机制尚不十分清楚, 有很多因子涉及到TMSG-1抑制肿瘤浸润和转移的过程中, TMSG-1的抑制作用主要可能与V-ATPase相互作用, 或者和参与肿瘤转移相关神经酰胺的合成有关. 然而, 有关TMSG-1的研究仍然很少, 对TMSG-1的认识还很有限, 将来的研究需要更深一步的探究TMSG-1的分子机制, 以确立新的肿瘤预后标记和药物治疗的新靶点.
肿瘤转移是多数癌症患者最终的死因, 转移又是一个多步骤的过程, 这些过程涉及许多因素调控, 其中肿瘤转移抑制基因-1(tumor metastasis suppressor gene-1, TMSG-1)在促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞浸润和转移中起着重要的作用.
李刚, 教授, 北京大学医学部生物化学与分子生物学系
近年来对于TMSG-1的研究主要集中在TMSG-1与V-ATPase的相互作用机制, 以及TMSG-1对肿瘤的预后、耐药性、靶向治疗的进一步研究.
众多研究已证实TMSG-1与肿瘤的转移密切相关, Ke等证实LASS2是一个独立的预后因数, Fan等发现LASS2的超表达增加了肿瘤对阿霉素细胞毒性的敏感性.
既往相关报告主要集中在TMSG-1与神经酰胺和V-ATPase的相互作用上, 本文还阐述TMSG-1潜在的调节rRNA转录作用以及推测TMSG-1与细胞骨架相关, 对肿瘤细胞迁移产生影响.
可以通过检测TMSG-1的表达情况预测患者的预后情况, 应用TMSG-1调节肿瘤的耐药性, 以及对肿瘤进行靶向治疗.
肿瘤转移抑制基因(TMSG): 一类能抑制肿瘤转移但不影响原发肿瘤形成的调节因子.
本文较好地介绍TMSG-1的研究现状, 条理比较清晰, 内容较新颖, 引用文献较新, 国内目前关于介绍TMSG-1的综述不多, 因此本文对于肿瘤研究具有一定参考意义
编辑:韦元涛 电编:闫晋利
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