修回日期: 2014-07-25
接受日期: 2014-08-26
在线出版日期: 2014-11-28
MicroRNA(miRNA, miR)是一种内源性、非编码蛋白质的小分子单链RNA, 长度为18-24个核苷酸, 与组织器官发育、细胞增殖、分化和凋亡以及肿瘤的发生发展有关. 本文主要对miR-24的生物学特性与其在肿瘤及非肿瘤性疾病中可能发挥的调节作用作一综述, 可为临床诊断和治疗方面提供新的线索, 以降低患者的病死率.
核心提示: MicroRNA-24与组织器官发育、细胞增殖、分化和凋亡以及肿瘤的发生发展有关.
引文著录: 刘懿霄, 马韵, 龙喜带. MicroRNA-24的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(33): 5106-5113
Revised: July 25, 2014
Accepted: August 26, 2014
Published online: November 28, 2014
MicroRNAs are endogenous, small, and noncoding RNAs of 18-24 nucleotides in length that regulate tissue/organ development, cell growth, differentiation, and apoptosis and play an essential role in the development and progression of tumors. This paper will discuss the biological characteristics of microRNA-24 and its biological role in tumors and non-tumor diseases, with an aim to provide new clues to disease diagnosis and treatment to reduce the mortality of patients.
- Citation: Liu YX, Ma Y, Long XD. Progress in research of microRNA-24. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(33): 5106-5113
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i33/5106.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i33.5106
MicroRNA, 又称miRNA(miR), 小分子RNA, 是一种机体内源性表达的, 高度保守的非编码蛋白质的小分子单链RNA, 长度为18-24个核苷酸[1,2]. 最初是在研究果蝇发育的调控过程中发现, 为lin-4和lin-7, 近些年发现的miRNA种类越来越多, 已有两千余种[3,4]. miRNA基因存在于细胞核内, 在RNA聚合酶Ⅱ的作用下转录成为初级microRNA(pri-miRNA), 之后被Drosha(RNaseⅢ酶)剪切成前体miRNA(pre-miRNA)[5]. 这时的pre-miRNA具有发卡结构, 在RAN-GTP酶和膜转运蛋白exportin5的协助下被转运到细胞质中[6]. 在胞质中pre-miRNA被Dicer酶进一步剪切成小片段的成熟miRNA[7]. 成熟的miRNA与沉默复合体(RNA-induced silencing complex, RISC)结合形成miRISC复合物, 再与靶基因mRNA的3端非翻译区(3' untranslate dregion, 3'UTR)剪辑配对, 降解mRNA或阻断其翻译, 抑制蛋白质合成[7,8]. 有文献预测miRNA可以调控机体内20%-30%的基因[9].
大量证据[7]表明miRNA参与组织器官发育、细胞增殖、分化、凋亡以及肿瘤的发生发展. 其有50%分布在与癌症相关的基因组区域或脆性位点[10]且在维持癌细胞的稳态过程中有重要作用[11]. miRNA在多种癌组织中表达异常, 可能为原癌基因, 也可能为抑癌基因[10,12,13]. 另有研究表明, miRNA的失调不仅与肿瘤有关, 还可能与神经系统疾病、心血管系统疾病等有关[1]. 近期有研究报道miR-24可能参与肿瘤的发生发展, 并可能与预后有关[11,14,15]. 本文主要对miR-24的生物学特性与其在肿瘤及非肿瘤性疾病中可能发挥的调节作用作一综述, 可为临床诊断和治疗提供新的线索, 以降低患者的病死率.
2001年, Lagos-Quintana等[16]发现miR-24, 鉴定出其序列为5'-UGGCUCAGUUCAGCAGGAACAG-3'. 在这之后Mourelatos等[17]也做了相关的miR-24进展性研究. 有文献报道人类miR-24包括两种, 即miR-24-1和miR-24-2, 基因位置分别在9q22和19p13[18]. 在人类基因中, miR-24-1与miR-23b、miR-27b位置相邻, 形成一个基因簇, 而miR-24-2同miR-23a、miR-27a形成另一个基因簇. 而在小鼠中, 编码miR-24-1和2的染色体分别位于第8号和13号染色体[19], 这一发现为我们通过动物模型研究miR-24的作用提供了理论依据. Gu等[20]发现miR-24不仅出现在不同部位的脂肪组织, 在不同的组织中也表达. Kim等[21]通过检测家猪的miRNA, 证实了miR-24在家猪多种组织中表达. Gibcus等[18]指出miR-24多表达在人体正常组织如脂肪组织、乳腺、肾脏以及分化的骨骼肌肉中. 这些结果表明, miR-24广泛存在于哺乳动物体内, 在多种组织中发挥其生物学功能.
miR-24表达异常不仅可导致肿瘤的发生发展, 还与多种非肿瘤性疾病如神经系统疾病、心血管系统疾病有关. 其调控机制主要表现在以下两个方面.
1.2.1 miR-24可以调控细胞周期: 细胞增殖过程中主要通过G1/S和G2/M两个限制点保证细胞复制的准确性. 当细胞受损时, 细胞周期会调控限制点, 适当延长细胞的G1和/或G2期, 保证细胞在有丝分裂前完成修复及复制, 维持基因组稳定性. 当细胞受到的损伤超过细胞修复能力时会导致基因组不稳, 大大增加细胞癌变的可能性[22]. 因此, 细胞周期在细胞增殖和凋亡中的调控作用对于基因组稳定性的维持具有重大意义.
有文献[23]表明, miR-24可通过间接抑制CHEK1(其参与G2-M限制点)、BRCA1(可激活双链断裂修复)、CDKN1B(周期依赖性激酶阻滞基因, 抑癌基因)和VHL(抑癌基因)的方式在细胞内高表达, 影响细胞周期, 与肿瘤的发生、发展有密切关系. Chen等[24]的研究表明miR-24是一种神经胶质癌基因, 在神经胶质细胞瘤中通过β-catenin/TCf-4调节ST7L基因表达, 促进细胞增殖和浸润. Lal等[25,26]发现, miR-24在多种细胞的终末分化过程中上调, 可抑制细胞周期的进程. 他不仅可以抑制一些调节细胞周期的基因如MYC、E2F2以及他们的下游基因, 还可以通过间接下调MCM4、MCM10、RRM2、PCNA等基因来调控细胞进程.
Mishra等[27]通过研究结肠癌中miR-24的表达, 提出miR-24可通过与二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DFHR)的3'UTR结合, 抑制DFHR的翻译, 从而抑制细胞增殖. Fas相关因子1(Fas-associated factor1, FAF-1)广泛存在于人体组织中, 属于肿瘤坏死因子, 其过表达会促进细胞凋亡, 下调有助于肿瘤发生. Qin等[28]在对DU-145、HGC-27、MGC-803和HeLa细胞研究发现, 抑制miR-24的表达后FAF-1表达增加, 细胞增殖受到抑制.
肝细胞核因子4α(hepatic nuclear factor 4 alpha, HNF4α)属于细胞核受体超家族成员, 他在肝脏的发育、肝细胞分化成熟过程中起重要调控作用. HNF4α可阻断肝纤维化、肝硬化、肝癌等疾病进程, 有改善肝脏功能的作用. Takagi等[29]研究发现在肝癌的发生过程中miR-24主要通过下调HNF4α的各种靶基因如细胞色素P4507A1和8B1从而下调其表达, 继而缩短细胞S期, 促进细胞增殖, 诱发癌变.
1.2.2 miR-24与细胞分化有关: miR-24广泛存在于哺乳动物中, 现已有文章报道, miR-24可参与许多系统的细胞分化, 如神经系统、骨骼系统、肌肉系统和血液系统等. Fukuda等[30]在通过基因芯片研究了神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y中180种人类miRNA的表达水平, 发现在组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator, TPA)刺激后, 有12种miRNA表达上调, 包括miR-24. 经过软件预测靶基因后, 他们发现miR-24可作用于Notch1基因, 参与Notch信号通路, 影响神经细胞的分化. 因此可判断miR-24与神经细胞分化有关.
近期有文献表明, 在诱导成骨分化的过程中miR-24的表达水平呈下降趋势. Li等[31]通过基因芯片的方式检测BMP-2诱导成骨细胞分化的过程中miR-24的表达, 验证了这一结论. Oskowitz等[32]在诱导人骨髓间充质干细胞成骨分化的实验中, 也发现了这一点. 但miR-24调控成骨细胞分化的详细机制目前尚未见有报道. 孙鹏等[33]实验发现, 在BMP-2的诱导下成骨细胞渐渐分化成熟的过程中, miR-24的表达是逐渐降低的. 并且检测转染miR-24的细胞中成骨细胞分化的标志-碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)活性时, 发现ALP活性降低. 总之, 这些文献证明了miR-24在细胞成骨分化中发挥了重大作用.
Sun等[19]发现肌原细胞中miR-24的表达情况为已分化的细胞高于未分化的细胞. 他们观察到当细胞内miR-24过表达时, 肌细胞生成素、α-肌动蛋白和肌肉生长标志物-骨骼肌肌球蛋白重链(myosin heavy chain, MHC)表达上调, 肌管形成加速. 当用转化生长因子-β(transforming growth factor beta, TGF-β)处理miR-24过表达的细胞时, 3种上调的物质都会受到抑制. 进一步研究发现, miR-24启动子区有Smad蛋白结合位点, TGF-β1可跟Smad3基因相互结合, 抑制miR-24的转录, 进而影响肌原细胞分化.
Long等[34]为了研究miRNA在各个造血细胞系中的表达情况, 他们检测了包括miR-24在内的13种miRNA, 发现miR-24在网织红细胞、血小板、粒细胞、单核细胞、B和T淋巴细胞中的表达水平各不相同, 这一结果表明了miR-24可能在造血干细胞分化的过程中发挥不同的作用.
越来越多的文献表明, miR-24与肝癌的发生有关[35-39]. 黄力等[40]通过高通量miRNA芯片技术筛选出与肝癌相关的一些miRNA, 发现miR-24与肝癌相关且miR-24低表达的肝癌患者肝移植术后易复发. 他们收集患者的临床病理资料, 密切随访, 对患者进行生存分析, 且运用多种实验技术, 如qRT-PCR分析miR-24的表达水平, 研究miR-24在肝移植术后复发中的作用机制. 他们观察到易复发、生存率差的患者miR-24表达水平皆较低. 进一步研究发现肝癌中miR-24下调可能使得MT1-基质金属蛋白酶(matrix metallopeptidase, MMP)表达增加, 继而作用于其下游靶基因, 促进肿瘤内的血管增生, 最终导致肿瘤复发. Han等[14]利用基因芯片技术研究了18种miRNA在肝癌患者中的表达情况发现, 包括miR-24在内的6种miRNA表达上调, 他们运用qRT-PCR的技术进一步检测这些上调的miRNA, 得到结论: miR-24与肝癌有关, 并且可以作为肝癌的一个独立预后因素.
Takagi等[29]的研究发现miR-24通过下调HNF4α的各种靶基因, 如细胞色素P4507A1和8B1, 促进细胞增殖. miR-24与miR-124、白介素-6R(interleukin-6R, IL-6R)、信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)、miR-629组成炎症反馈回路, 一旦该回路被激活, HNF4α会受到抑制, 诱发肝癌[36]. 有文献表明, 病毒感染与肝癌的形成密切相关. Meta分析结果表明, 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染均为我国原发性肝癌发生的独立危险因素, 并且双重感染大会大增加发生原发性肝癌的危险性[41-43]. Liu等[38]研究表明miR-24可参与HCV感染人体的过程, 与肝癌发生密切相关. 芳香烃受体核易位蛋白(ary hydrocarbon-receptor nuclear tramlocator, ARNT)是一种多功能核内转录因子, 可通过调节肝癌细胞的增殖、凋亡、侵袭和运动能力发挥对肝癌的抑制作用[44]. Oda等[39]指出在人体肝脏细胞内, miR-24的表达可下调ARNT并影响其下游基因的表达, 参与肝癌的肿瘤化进程.
Tsukamoto等[45]和Tchernitsa等[46]应用基因芯片技术对胃癌miRNA表达谱进行分析, 发现其在胃癌组织中的表达水平是上调的. 陈宗科等[47]应用qRT-PCR技术检测miR-24在人正常胃黏膜细胞株、4株人胃癌细胞株以及胃癌组织和癌旁组织中的表达水平, 研究miR-24是否胃癌肿瘤化进程有关. 结果表明miR-24在胃癌组织的表达高于癌旁组织, 其与胃癌的肿瘤化进程有关.
P16(INK4a)基因为抑癌基因, 主要调控细胞周期, 其失活的主要原因为DNA发生甲基化[48]. DNA甲基化主要出现在胃癌形成的早期阶段, 因此P16可能成为胃癌早期诊断的分子标志物[49]. Lal等[26]通过软件预测miR-24的靶基因为P16, 他们通过qRT-PCR、Western blot等实验方法研究miR-24对P16的调控作用, 发现miR-24可通过抑制P16 mRNA的转录下调P16基因, 从而诱发胃癌.
有文献指出, 凋亡调控相关基因FAF1在胃癌组织中低表达, 并且与印戒细胞癌密切相关[50]. Qin等[28]研究发现FAF1是miR-24的重要靶基因, 在胃癌中miR-24与FAF1呈负相关, miR-24可与FAF1的编码序列结合, 下调FAF1, 抑制细胞凋亡. 以上实验结果表明, miR-24在胃癌中作为一种原癌基因, 促进细胞增殖, 参与胃癌的肿瘤化进程.
近年研究[51]表明, 野生型P53基因是一种抑癌基因, 可诱导细胞凋亡、细胞分化及DNA修复. P53基因活化对细胞的影响主要表现在两方面, 一是使细胞周期停在G1或G2期, 保证受损的DNA修复完全; 二是诱发细胞凋亡, 清除变异细胞[52,53]. 但是正常组织和细胞中的P53非常不稳定, 易发生突变导致细胞无限增殖从而诱发癌症[54]. 二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)也与DNA合成和修复有关, 并优先在增殖的细胞内合成, DHFR表达增加时可促进细胞增殖, 诱发结肠癌.
Mishra等[27]检测了结肠癌患者肿瘤组织中miR-24的表达水平后发现, 癌组织中miR-24的表达低于癌旁组织, 可能起到抑癌基因的作用. 细胞内的miR-24与3'UTR结合, 靶向抑制DHFR的表达, 进而抑制结肠癌细胞的增殖. 在细胞内, miR-24还可通过与野生型P53诱导的TP53和P21蛋白相作用, 表达增加, 抑制细胞增殖; 在P53缺失的细胞中, 即使无P21基因参与, miR-24也可诱导细胞周期阻滞, 发挥抑制作用. 因此, 综上所述, miR-24在结肠癌细胞中高表达, 具有抗增殖作用.
大量文献表明, miR-24可参与多种肿瘤的肿瘤化进程. 2005年, Cheng等[55]为了研究miRNA在特定的细胞通路中所起的作用, 运用反义分子抑制miRNA活性的方式鉴定了miRNA的生物学功能, 他们发现在宫颈癌Hela细胞中, 抑制miR-24可使细胞显著增殖. 郭艳等[56]应用qPCR技术检测到癌组织中miR-24的表达较正常组织明显下调. 他们通过构建野生型和突变型S100A8-3'-UTR荧光报告素酶载体与pre-miR-24一起共转染于喉癌的Hep2细胞系中, 通过检测miR-24并进行体外侵袭实验分析其对细胞侵袭能力的影响, 结果表明, 喉癌miR-24靶向结合于S100A8基因3' UTR位点并转录, 下调S100A8的表达, 从而抑制肿瘤细胞的侵袭. 以上实验结果表明, miR-24可作为一种抑癌基因, 抑制细胞增殖, 促进凋亡.
但是这一结论在肺癌中却得到相反的结果, 抑制miR-24表达的肺癌细胞增殖也受到抑制[57], 提示miR-24具有促进细胞生长, 抑制凋亡的作用. Qin等[28]发现在前列腺癌细胞中, miR-24可通过抑制FAF1的表达抑制细胞凋亡. Liu等[58]应用qRT-PCR检测6例舌鳞状细胞癌患者肿瘤组织中miR-24的表达, 结果发现其表达水平明显增高. 最近Lin等[59]研究发现miR-24可能通过靶向p57(KIP2)基因促进肿瘤细胞的生长. miR-24在口腔鳞状细胞癌中表达升高, 敲除内源性的miR-24后, 癌细胞的增殖受到抑制, 而导入外源性的miR-24则促进癌细胞的生长.
已有文献指出, miRNA的失调不仅与肿瘤有关, 还可能与神经系统疾病、心血管系统疾病等有关[1].
Fukuda等[30]研究表明miR-24可作用于Notch1基因, 影响Notch信号通路, 影响神经细胞的分化, 参与神经系统疾病的发生和发展.
2006年, van Rooij等[60]发现心肌肥大过程中miR-24上调, 并且过表达miR-24后也可以诱导出心肌肥大的模型, 他们不仅在心肌肥大的小鼠模型中检测出高表达的miR-24, 还应用Northern blot技术在原发性心脏衰竭终末期的患者心脏组织中检测到高表达的miR-24. 这些结果表明miR-24在心肌细胞内的高表达可导致心肌细胞的形态学改变, 进而证实miR-24可促进心肌细胞生长.
Khan等[61]发现热休克诱导的心肌缺血再灌注的小鼠心肌组织中miR-24显著增高, 而对此种小鼠注射分离出的miR-24时, 相比对照组, 心肌梗死梗死面积显著缩小. 他们进一步研究后发现, 注射外源性miR-24后, 前凋亡蛋白Caspases1、Caspases2、Bid、Bcl-10、Trp53和Fasl等含量下降, 但是抗凋亡蛋白Bag-3和Prdx2的量明显增加. 这个实验进一步证实了miR-24可抑制心肌细胞凋亡. Fiedler等[62]观察到心肌缺血时心脏血管内皮细胞内miR-24上调. MiR-24通过下调内皮细胞富集的转录因子GATA2和p21激活激酶PAK4, 诱导内皮细胞凋亡, 阻止基底膜内皮毛细血管网形成, 并抑制细胞从血管内皮细胞球体发芽, 血管生成受阻. 在斑马鱼胚胎中进行的实验进一步证明miR-24过表达或沉默miR-24的靶基因都会影响血管的生成.
当然, miR-24在细胞内的作用并不是简单的表达上调就可以发挥促进增殖或促进凋亡的作用. 李东峰[63]通过靶基因预测软件分析得到了miR-24的两个靶基因: BCL2L2和BCL2L11, 他们分别编码Bcl-w和Bim两种线粒体凋亡通路中的蛋白. 其中Bcl-w为抑制凋亡的蛋白, Bim可激活凋亡. 有很多研究表明, 低氧主要通过线粒体途径引起原代培养心肌细胞凋亡[64,65]. 他们观察到miR-24 mimic能抑制低氧诱导的心肌细胞的凋亡程度, 但是转染miR-24 inhibitor对心肌细胞凋亡的抑制作用不明显, 只是细胞活力降低, 损伤程度加重. 这一现象表明, miR-24可能延缓了低氧培养细胞凋亡的整个进程. 他可能在调控Bim的同时也调控抗凋亡蛋白Bcl-w, 但最后表现出来的是总体的综合效果. 可见miR-24对细胞的影响是非常复杂的.
miRNA是当今的热门话题, 随着越来越多的miRNA被发现和鉴定, 其在生命活动中发挥的作用渐渐被公开. miR-24是小分子RNA家族的一员, 大量文献证明了他在细胞的生长、分化、凋亡及肿瘤发展等过程中起到重要而复杂的调控作用. miR-24不仅可以作为恶性肿瘤的一个独立的预后因素, 还对许多疾病的治疗具有重大意义. 因此, 进一步探究miR-24的功能, 努力发现和完善细胞内的信号转导通路, 更大程度地揭示生命活动的过程, 对于人类进步是十分必要的.
MicroRNA(mi-RNA, miR)是一种内源性、非编码蛋白质的小分子单链RNA, 长度为18-24个核苷酸, 与组织器官发育、细胞增殖、分化和凋亡以及肿瘤的发生发展有关. miR-24为其中一员, 考虑与多种疾病的发生有关.
赵春玲, 副教授, 潍坊医学院细胞生物学教研室
目前研究热点为miR-24在不同疾病中的表达情况, 但详细机制仍需继续研究.
miR-24在多种肿瘤性疾病和非肿瘤性疾病中表达情况各有不同, 甚至在不同的癌中作用相反.
miR-24作用机制的新进展将为科研和临床防治疾病提供新的思路.
文章介绍miR-24的结构与功能、在肿瘤及非肿瘤性疾病中的研究状况, 对于深入研究miR-24的生物学功能及作用机制能提供有价值的线索.
编辑:郭鹏 电编:都珍珍
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