临床经验 Open Access
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世界华人消化杂志. 2014-11-18; 22(32): 5030-5035
在线出版日期: 2014-11-18. doi: 10.11569/wcjd.v22.i32.5030
序贯治疗根除幽门螺杆菌感染的Meta分析
缑琼英, 喻荣斌, 施瑞华
缑琼英, 喻荣斌, 施瑞华, 南京医科大学 江苏省南京市 210029
缑琼英, 主治医师, 主要从事消化内科研究.
作者贡献分布: 论文设计、数据分析及论文写作主要由缑琼英完成; 喻荣斌与施瑞华尽心指导.
通讯作者: 喻荣斌, 210029, 江苏省南京市汉中路140号, 南京医科大学. rongbinyu@njmu.edu.cn
收稿日期: 2014-07-19
修回日期: 2014-09-10
接受日期: 2014-10-02
在线出版日期: 2014-11-18

目的: 评价序贯治疗与传统三联疗法根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染的疗效及两者间发生不良反应的差异.

方法: 检索常用的电子数据库, 纳入比较序贯治疗与三联疗法H. pylori根除率的随机对照试验, 提取患者基本资料、研究质量、H. pylori根除率和不良反应的发生率等, 荟萃分析各项研究两种疗法的相对危险度(relative risk, RR)及95%可信区间. 用漏斗图评价出版偏倚.

结果: 共26项随机对照临床试验, 1806例患者符合纳入标准. Meta分析结果显示10 d序贯治疗比7、10 d的三联疗法具有优越性, 其RR = (1.26, 95%CI: 1.18-1.34)、(1.17, 95%CI: 1.11-1.24). 两种疗法的不良反应发生率差异无统计学意义(P = 0.7834).

结论: 序贯治疗比7、10 d的三联疗法有更高的H. pylori根除率, 不良反应差异无统计学意义.

关键词: 序贯治疗; 三联疗法; 幽门螺杆菌; Meta分析

核心提示: 广泛检索常用的电子数据库, 纳入比较序贯治疗与三联疗法幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)根除率的随机对照试验, 并行荟萃分析, 数据显示序贯治疗比7、10 d的三联疗法有更高的H. pylori根除率, 不良反应无明显差异; 三联方案延长疗程并不能明显提高H. pylori根除率.
引文著录: 缑琼英, 喻荣斌, 施瑞华. 序贯治疗根除幽门螺杆菌感染的Meta分析. 世界华人消化杂志 2014; 22(32): 5030-5035
Sequential therapy vs triple therapy for eradication of Helicobacter pylori: A meta-analysis
Qiong-Ying Gou, Rong-Bin Yu, Rui-Hua Shi
Qiong-Ying Gou, Rong-Bin Yu, Rui-Hua Shi, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
Correspondence to: Rong-Bin Yu, Nanjing Medical University, 140 Hanzhong Road, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China. gqy915@126.com
Received: July 19, 2014
Revised: September 10, 2014
Accepted: October 2, 2014
Published online: November 18, 2014

AIM: To systematically assess the curative effect of sequential vs standard triple therapy in eradicating Helicobacter pylori (H. pylori) and the risk of adverse events between the two therapies.

METHODS: Relevant studies were retrieved by searching electronic databases for studies that evaluated the efficacy of sequential vs traditional triple therapy in eradicating H. pylori. Information retrieved included the clinical features of patients, quality of study, eradication rate of H. pylori and incidence of adverse events. The pooled relative risk (RR) and 95% confidence intervals (CIs) were calculated, and the publication bias was assessed with funnel plot.

RESULTS: A total of 26 included trials involving 1806 patients were included. Meta-analysis demonstrated a distinct superiority of the sequential therapy over 7-d triple therapy (RR = 1.26, 95%CI: 1.18-1.34) and over 10-d triple therapy (RR = 1.17, 95%CI: 1.11-1.24). The incidence of adverse events was similar between the two therapies (P = 0.7834).

CONCLUSION: Sequential therapy is associated with a higher eradication rate of H. pylori, compared with the 7-d and 10-d triple therapy, without increasing adverse events significantly.

Key Words: Sequential therapy; Triple therapy; Helicobacter pylori; Meta-analysis
0 引言

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关样淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤的主要致病因素之一[1]. 三联疗法是欧美和我国根除H. pylori的一线治疗方案, 然而目前其根除率已降低到57.5%-61.8%[2], 主要原因是克拉霉素或甲硝唑发生耐药[3,4]. 序贯治疗是三联治疗的替代方案之一[5], 本研究检索了2014-07截止发表的关于比较序贯治疗与三联疗法H. pylori根除率的随机对照试验, 使用Cochrane系统评价方法以明确序贯治疗的疗效和不良反应.

1 材料和方法
1.1 材料

文献检索已公开发表的序贯治疗与三联疗法H. pylori根除率的随机对照试验文献. 检索范围PubMed、EMBase、中国生物医学文献光盘数据库(CBM disk)、万方医学网、维普资讯(Web版)、中国期刊全文数据库CNKI(Web版), 以及2007-2014期间一些国际重要的消化会议(亚太消化疾病周、世界胃肠病会议等).

1.2 方法

1.2.1 纳入标准: (1)所有患者均为H. pylori感染的初治者, 诊断方法为快速尿素酶实验(rapid urease test, RUT)或C14呼气实验; (2)包含意愿性分析(intention-to-treat, ITT)数据; (3)包含了序贯治疗和三联治疗的随机对照试验; (4)各文献包含有类似的统计指标-研究结果的判定: H. pylori根除依据治疗结束后至少4 wk行C14或C13呼气试验或RUT判定.

1.2.2 剔除标准: (1)原始文献试验设计不严谨(如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清或不全等); 特殊人群(儿童、老年患者); (2)疗程不在规定范围的; (3)重复发表的文献; (4)H. pylori的复治患者; (5)入选前2 wk使用过质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、抗生素及铋剂.

1.2.3 数据提取: 从纳入的文献中提取相关数据, 包括患者特征、发表年限、研究设计方案、治疗方案、根除率、不良反应的数量、失访的数量、诊断标准及治疗疗程等. 纳入文献的方法学质量评价依据Cochrane评价手册Handbook5.2中的随机对照实验质量的评价标准进行评价[6]. 由2名评价员按照上述标准独立检索、纳入和评价. 所有分歧通过讨论解决, 必要时请第三方仲裁. 在最后的分析中尽可能纳入所有的文献做敏感性分析. 采用漏斗图评价文献是否存在发表偏倚.

统计学处理 Meta分析采用Cochrane协作网提供的专用软件Review Manage 5.3.2.0进行. 纳入的二分类变量采用相对危险度(relative risk, RR)及其95%可信区(confidence intervals, CI)表示; 各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验, 若纳入的各研究无异质性, 即P≥0.1时, 用固定效应模型进行分析RR、95%CI, 反之则用随机效应模型.

2 结果
2.1 检索结果

纳入研究共检出相关文献20篇, 经逐一筛选、评价后, 3篇入选患者为复治者, 1篇为综述, 1篇为非随机对照试验, 1篇治疗疗程为2 wk, 均排除出Meta分析, 最后有20篇随机对照试验的文献符合纳入标准而进入研究范围, 所有文献基线比较差异无统计学意义. 20篇研究分2组: 10 d序贯治疗和7 d三联方案组, 共纳入12篇文献; 10 d序贯治疗和10 d三联方案组, 共纳入10篇文献.

2.2 资料分析

2.2.1 10 d序贯治疗和7 d三联方案组H. pylori根除率比较: 共有12项比较, 各项研究差异均有统计学意义, 董敬远2011年、马春涛2011年、杨毅2011年、赵凯2012年的研究经Meta分析为无效研究, 敏感性分析时剔除, 因此实际为8项比较(图1), 综合的序贯治疗H. pylori根除率为92.51%(408/441), 7 d三联方案组为73.61%(318/432). 意愿性分析序贯治疗H. pylori根除率为83.58%, 7 d三联治疗H. pylori根除率为65.07%; 各项研究之间的异质性检验Chi2 = 3.84, df = 7, P = 0.80, I2 = 0%, 表明纳入的8项研究无异质性, 用固定效应模型进行分析; H. pylori根除率的RR = 1.26, 95%CI: 1.18-1.34, 总效应Z = 7.19, P = 0.00001, 组间差异有统计学意义, 表明10 d序贯治疗H. pylori根除率较传统7 d三联方案显著有效.

图1
图1 序贯治疗与7 d三联疗法比较.

2.2.2 10 d序贯治疗和10 d三联方案组H. pylori根除率比较: 共有10项比较, 各项研究差异均有统计学意义, 董敬远2011年、金雪琴2011年、张建华2011年、赵凯2012年的研究经Meta分析为无效研究, 敏感性分析时剔除, 故实际为6项比较(图2), 序贯组治疗H. pylori根除率为91.61%(437/477), 三联方案组为78.04%(359/460). 意愿性分析序贯治疗H. pylori根除率为88.13%, 10 d三联治疗H. pylori根除率为71.87%; 各项研究间的异质性检验Chi2 = 0.63, df = 5, P = 0.99, I2 = 0%, 表明纳入的6项研究无异质性, 用固定效应模型进行分析; H. pylori根除率RR = 1.17, 95%CI: 1.11-1.24, H. pylori根除总效应Z = 5.67, 组间差异有统计学意义(P<0.00001), 表明10 d序贯治疗H. pylori根除率较10 d三联方案明显有效.

图2
图2 序贯治疗与10 d三联疗法比较.

2.2.3 7 d和10 d三联方案组H. pylori根除率比较: 7 d三联方案H. pylori根除率为73.61%(318/432); 10 d三联方案组H. pylori根除率为78.04%(359/460), 通过χ2检验, 组间比较差异无统计学意义(P = 0.1219), 表明: 三联方案延长疗程并不能明显提高H. pylori根除率. 结果和最新美国一项研究一致[6].

2.2.4 不良反应发生率: 13项研究报道了不良反应的发生情况, 常见腹痛、腹泻、恶心、纳差、味觉异常(口腔金属味)、头晕、失眠、乏力、舌炎、皮疹等. 序贯治疗和三联治疗不良反应的发生率分别为11.15%(91/816)、11.59%(92/794), 经χ2检验, 组间差异无统计学意义, 表明序贯治疗和三联治疗不良反应发生率差异无统计学意义(P = 0.7834).

2.3 敏感性分析

剔除少于50例患者的文献做敏感度分析, 马春涛2011年的研究被剔除, 其余组间P>0.01, 差异无统计学意义. 采用漏斗图评价发表偏倚: 10 d序贯治疗和7 d三联方案组不存在发表偏倚(图3); 10 d序贯治疗和10 d三联方案组不存在发表偏倚(图4).

图3
图3 序贯治疗与7 d三联疗法比较的漏斗图.
图4
图4 序贯治疗与10 d三联疗法比较的漏斗图.
3 讨论

7 d三联方案是我国根除H. pylori的一线方案, 失败率各地报道不等, 原因包括患者依从性、抗生素的耐药、H. pylori感染的复杂性[7]及CYP2C19基因多态性[5], 因此提出了一些新治疗方案, 10 d序贯治疗由5 d两联治疗续5 d三联治疗组成, 国外研究报道10 d序贯治疗的H. pylori根除率较7 d及10 d的三联治疗高[8-15], 可能机制: 胃内细菌负荷量减少在某种程度上提高了细菌对后续药物的敏感性[16]; 阿莫西林能够破坏细菌细胞壁, 增加了大环内酯类药物的进入, 增加疗效[16,17]; 序贯治疗提高了H. pylori根除率可能是加用了替硝唑[18].

由于H. pylori感染存在时间、空间、种族的差异性、H. pylori耐药菌株的区域性差异及各国的H. pylori诊断标准也存在差异, 故本研究只纳入了中国相关研究, 分析了序贯治疗和传统三联方案的H. pylori根除率, 结果表明10 d序贯治疗比7、10 d的三联疗法更具优越性, RR = (1.26, 95%CI: 1.18-1.34)、(1.17, 95%CI: 1.11-1.24), 10 d序贯治疗与10 d的三联疗法组的RR与伍丽萍等[17]的研究结果几乎相同, 这可能与抗生素的选择及其他因素相关, 本研究未做亚组分析. 与国内外的Meta分析[19-22]的结果一致, 这些研究大多数主要分布在亚洲, 来自拉丁美洲的1项随即对照试验[23]给出了相反的结论, 这些结果表明序贯治疗能否成功根除H. pylori取决于当地克拉霉素及甲硝唑的耐药情况. 10 d序贯治疗比10 d的三联疗法更有经济优势. 本文纳入的20项研究均提及为随机分组, 4项研究提到使用随机数字表法、使用盲法(具体未表明双盲)、提及数据失访情况, 部分研究使用奇偶数法, 然而很多研究未提及盲法、分配隐藏和失访情况是研究本身的局限性; 本Meta分析不存在发表偏倚.

总之, 序贯治疗比7、10 d的三联疗法有更高的H. pylori根除率, 不良反应无明显差异, 在我国序贯治疗能否替代传统三联方案仍需更多更高质量、多中心的随机对照研究.

评论
背景资料

三联疗法作为幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染的一线治疗方案, 其根除已经不可接受, 主要原因是抗生素的耐药, 序贯治疗能否成为替代方案.

同行评议者

李瑜元, 教授, 广州市第一人民医院内科

研发前沿

对于H. pylori感染的根除, 克拉霉素及甲硝唑至关重要, 然而持续升高的耐药率不容乐观, 新一代的灭菌药物及治疗方案需要开发.

相关报道

序贯疗法在欧洲作为H. pylori感染根除一线方案, 在亚洲及意大利的大多数研究中显示出明显的优势, 然而最新的研究报道包括来自拉丁美洲的1项随机双盲的对照试验给出了不同的结论: 似乎序贯疗法与三联疗法的差异没有那么大, 学者们认为可能主要与抗生素耐药的地域性差异相关.

创新盘点

本文纳入了2007-2014年的随机对照研究, 之前国内也有序贯疗法与三联疗法根除H. pylori感染的Meta分析, 但本文更新, 纳入的研究更多, 更具有代表性; 传统观念里10 d三联方案比7 d三联方案H. pylori根除率高, 然而本研究结果却显示7 d三联方案H. pylori根除率与10 d三联方案组比较无统计学差异, 这表明: 三联方案延长疗程并不能明显提高H. pylori根除率.

应用要点

在我国, 序贯治疗较三联治疗可获得更高的H. pylori根除率, 在铋剂过敏或者其他因素影响不适合使用的患者, 序贯治疗将是较合理的选择. 随着抗生素的更新换代, 序贯治疗可能会有更好的应用前景.

同行评价

本文收纳近年(2007-2014年)的文献, 有更新作用, 实用性较好.

编辑:韦元涛 电编:闫晋利

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