修回日期: 2013-11-24
接受日期: 2013-11-29
在线出版日期: 2014-01-28
抑癌基因启动子异常甲基化在胰腺癌的发生、发展过程中起着重要作用. 而甲基化程度与DNA甲基转移酶的活性密切相关. microRNAs(miRNAs)是内源性非编码的单链小分子RNA, 与DNA甲基化之间存在着复杂的互相调控的机制, 从而影响胰腺癌的发生. 近年来, 去甲基化药物或RNA干扰技术已广泛应用于胰腺癌发病机制及其基因靶向治疗的研究, 并取得了较大进展, 有望成为胰腺癌的治疗有效手段. 本文就DNA甲基转移酶的功能及其与胰腺癌关系的相关研究进展进行综述.
核心提示: 胰腺癌是一种常见的消化系恶性肿瘤, 抑癌基因启动子异常甲基化在其发生、发展过程中起着重要作用. 而DNA甲基转移酶和MicroRNAs在胰腺癌中异常表达, 且两者之间存在着复杂的互相调控的机制, 从而影响胰腺癌的发生. 近年来, 去甲基化药物或RNA干扰技术已广泛应用于胰腺癌发病机制及其基因靶向治疗的研究, 并取得了较大进展, 有望成为胰腺癌治疗的有效手段.
引文著录: 廖国良, 肖卫东. DNA甲基转移酶与胰腺癌关系的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(3): 345-349
Revised: November 24, 2013
Accepted: November 29, 2013
Published online: January 28, 2014
Abnormal methylation of the promoter of suppressor genes plays an important role in the occurrence and development of pancreatic cancer. The degree of methylation is closely related to the activity of DNA methyltransferases. MicroRNAs (miRNAs) are a group of endogenous, small non-coding RNA that can regulate DNA methylation (DNA methylation can also regulate miRNAs) and affect the occurrence of pancreatic cancer. In recent years, demethylation drugs or RNA interference have been widely used to study the pathogenesis and targeted therapy of pancreatic cancer, and are expected to become effective means of treatment for pancreatic cancer. This article will give a review of the functions of DNA methyltransferases and the relationship between DNA methyltransferases and pancreatic cancer.
- Citation: Liao GL, Xiao WD. DNA methyltransferases and pancreatic cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(3): 345-349
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i3/345.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i3.345
胰腺癌是一种常见的侵袭性很强的消化系恶性肿瘤, 因其发病隐匿, 早期诊断困难, 预后差, 严重影响人类健康[1,2]. 目前认为胰腺癌的发生是一个多基因、多因素、多阶段共同作用的过程, 其中DNA甲基化等表观遗传学改变起着重要作用[3-5]. DNA甲基化是由DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)催化完成, 甲基化程度受DNMT的活性及其表达的影响. 有研究表明, 胰腺癌中普遍存在着DNMT的异常表达, 而这种表达的差异与胰腺癌的发生、发展及预后密切相关. MicroRNAs(miRNAs)是内源性非编码的单链小分子RNA, 在多种肿瘤细胞中异常表达, 并且与DNA甲基化两者之间也存在着复杂的互相调控的机制. 应用去甲基化药物或RNA干扰技术沉默DNA甲基转移酶是目前研究甲基化在胰腺癌发病机制中的热点, 可能为胰腺癌提供一个新的治疗方法. 本文就DNA甲基转移酶的功能及其与胰腺癌关系的相关研究进展进行综述.
DNA甲基化是在DNA甲基转移酶的催化下, 由S-腺苷甲硫氨酸提供甲基将之转移到胞嘧啶鸟嘌呤(CpG)中的5'-胞嘧啶, 使之甲基化为5'-甲基胞嘧啶的过程[6]. 目前研究发现的DNMTs家族主要包括以下5个成员: DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b和DNMT3L, 其中DNMT1起着维持甲基化的作用[7-9], DNMT2被认为在体外缺乏甲基化转移酶的活性, DNMT3a和DNMT3b则催化从头甲基化, DNMT3L虽然没有催化活性, 但却是从头甲基化必不可少的, 他可以通过直接刺激作用而提高DNMT3a和DNMT3b的甲基转移酶活性[10,11].
胰腺癌的发生是一个复杂过程, 包括原癌基因激活和抑癌基因失活. 越来越多的研究表明, 抑癌基因启动子高甲基化所致的基因失活与胰腺癌的发生、发展密切相关[12-16]. DNA甲基转移酶是催化甲基化过程唯一的酶系, 其活性与甲基化状态相关, 他们在胰腺癌肿瘤组织或细胞的异常表达, 是癌细胞的一个特征性的早期分子改变, 与肿瘤的发生、发展及预后关系密切[17]. 目前有关胰腺癌的DNMT研究主要集中于DNMT1、DNMT3a和DNMT3b, 如He等[18]研究显示在胰腺癌组织中DNMT1和DNMT3a都呈高表达, 且其表达受转录因子GLI1调控, 这可能为胰腺癌的早期诊断和分子水平治疗提供新的靶点. Peng等[19,20]研究报道, 在胰腺内无明显组织学改变及炎症的组织、有炎症的组织、上皮内瘤变和浸润性导管癌组织中DNMT1蛋白的表达水平呈依次增加, 且DNMT1高表达预示着患者预后不良. Wang等[21]研究发现, DNMT1的高表达与胰腺癌神经浸润、肿瘤分化和肿瘤的TNM分期密切相关, 可能会成为胰腺癌新的预后标志物和潜在的治疗靶点. 张尤历等[22]一些国内学者的相关研究也得到了类似的结论. Zhang等[23]研究显示在胰腺癌发展进程中DNTMs(主要是DNMT1、DNMT3a、DNMT3b三者)mRNA的表达水平呈逐步上升, 并且与肿瘤的大小、TNM分期、慢性胰腺炎史、生存率和预后有关. 王丽华等[24]研究报道, 在胰腺癌组织中DNMT3b mRNA及蛋白表达量显著高于癌旁组织和正常胰腺组织, DNMT3b mRNA表达与临床分期、肿瘤分化程度和淋巴结转移密切相关, 而DNMT3b蛋白表达与肿瘤的部位、淋巴结转移有关, DNMT3b mRNA和蛋白表达均与年龄、性别、神经浸润、肿瘤大小、血CEA和CA199浓度无关.
MicroRNAs(miRNAs)是一类由Dicer酶从折叠的70-100个核苷酸的发夹状转录前体RNAs(pre-microRNAs)上切割得到的长度为19-25个核苷酸的单链RNA. 他通过与靶基因mRNA上的靶序列互补配对结合, 在转录后水平上对基因的表达进行负调控, 导致mRNA的降解或翻译抑制, 从而抑制基因表达[25,26]. 近年的研究发现, miRNAs在多种人类肿瘤中异常表达, 且与DNA甲基转移酶有重要关系. 如在结直肠癌的研究中, Toyota等[27]通过DNA甲基转移酶抑制剂(5-Aza-dC)或单敲除结直肠癌HCTll6细胞株中DNMTl和DNTM3b基因后发现主要调控p53基因的miR-34b和miR-34c表达沉默. 在非小细胞肺癌的研究中, Fabbri等[28]发现DNMT3a/b是miR-29的靶基因, 且DNMT3a/b与miR-29a、b和c的表达水平呈负相关. 而原本在非小细胞肺癌中低表达的miR-29高表达后可以直接下调靶基因DNMT3a/3b的表达, 从而降低抑癌基因甲基化水平, 抑制肿瘤的发生. 大量研究报道, 胰腺癌组织中有多种miRNA异常表达, 如miR-196a、miR-190、miR-186、miR-221、miR-222、miR-200b、miR-15b和miR-95等表达上调[29-31], 而let-7[32], miR-96、miR-132、miR-217[33], miR-375、miR-148a/b[34]等表达下调, 其异常表达与肿瘤的形成、发展及预后密切相关. Hanoun等[35]研究发现, 在胰腺癌中miR-148a呈低表达, 经5-Aza-dC处理后其编码区甲基化水平下降, miR-148a表达显著上调并可作为胰腺癌和慢性胰腺炎鉴别诊断的辅助指标. 有研究显示, 将表达miR-148a的质粒pcDNA3.1/pri-miR-148a转染胰腺癌AsPC-1细胞后能下调DNMT1基因mRNA和蛋白表达水平, 并抑制该细胞的增殖, 促进细胞凋亡. 因此, 可以推测DNMT可以通过调节抑癌基因甲基化状态来调控miRNAs的表达, 而miRNA也可以通过调控DNMT的表达使抑癌基因甲基化发生改变, 影响肿瘤的发生、发展, 两者之间存在着复杂的互相调控的机制.
RNA干扰是一种全新的基因阻断技术, 其作用机制是通过ds-RNA(double-stranded RNA, 双链RNA)特异性降解靶基因mRNA, 从而达到转录后基因沉默(posttranscriptional gene silencing, PTGS)作用[36-38]. 运用RNA干扰技术特异性的沉默DNMT表达, 改变甲基化状态, 目前在研究基因和蛋白的功能、肿瘤的靶向治疗等方面得到广泛的应用[39,40]. 徐岷等[41,42]通过RNA干扰靶向性沉默胰腺癌PaTu8988细胞DNMT1基因, 结果显示干扰后DNMT1 mRNA及其蛋白表达水平、DNMT1活性明显低于对照组, 且DNMT活性与DNMT1 mRNA表达呈正相关. 而hMLH-1基因CpG位点的8个甲基化减少到1个甲基化. 同时肿瘤细胞停止在细胞周期的S期, 细胞的增殖被抑制并凋亡. 肖卫东等[43,44]研究结果显示RNA干扰DNMT1和/或DNMT3b基因后, 其mRNA及蛋白表达量均显著降低, 且胰腺癌BxPC-3细胞生长受抑制, 并能诱导细胞凋亡. 同时研究还表明DNMT1单干扰的抑癌作用优于DNMT3b单干扰, 而DNMT1和DNMT3b双重干扰无明显的协同效应, 提示DNMT1和/或DNMT3b是胰腺癌去甲基化治疗的有效靶点.
DNA甲基转移酶抑制剂能够特异性抑制DNMT活性, 通过降低抑癌基因CpG岛甲基化水平, 从而激活抑癌基因, 抑制肿瘤细胞的增殖, 促进其凋亡, 达到治疗肿瘤的目的. Oghamian等[45]对761例ApcMin/+、Trp53-/-和减效基因DNMT1三重杂交的小鼠胰腺腺癌模型研究显示, 经DNA甲基转移酶抑制剂(5-Aza-CdR)处理后肿瘤负荷(而不是肿瘤的大小)及其恶性程度随DNMT1表达水平下降而显著降低, 第1次在体内研究中显示了减少DNMT水平对胰腺肿瘤发展的影响, 为胰腺癌的靶向治疗提供了方向. 但有研究发现运用DNA甲基转移酶抑制剂治疗可导致癌基因表达上调, 增强肿瘤细胞的侵袭力, 具有毒性作用和致突变性[46]. Zebularine是一种化学稳定性好、可口服的胞苷类似物, 对DNMT的抑制具有高选择性, 且细胞毒性低. 他可全部消除DNMT1的效应, 部分消除DNMT3a和DNMT3b的作用, 抑制DNA甲基化, 有效持久地抑制胰腺导管细胞癌Cf-Pac-1中p16的表达, 从而抑制肿瘤细胞增殖, 促进其凋亡[47,48].
大量研究已表明运用去甲基化药物或RNA干扰技术沉默胰腺癌DNMT基因表达能降低DNMT活性, 从而降低胰腺癌抑癌基因启动子甲基化水平, 抑制癌细胞增殖、促进细胞凋亡, 发挥其抑癌作用. 但Ting等[49]研究发现, 沉默DNMT1基因后, 结肠癌SW48细胞、膀胱癌T24细胞内仍维持了DNA高甲基化状态. Hagemann等[50]研究发现RNA干扰DNMT3b后, 其表达下调能够抑制结肠癌HCT116细胞增殖和迁移, 并促进细胞凋亡, 但这种抗肿瘤效益与启动子CpG岛去甲基化无明显关系. 这说明DNMTs家族成员在不同类型肿瘤DNA甲基化中的作用和抑癌机制各不相同, 且各种酶之间的相互关系也不尽相同.
目前研究表明DNMT的异常表达在抑癌基因启动子甲基化和miRNA表达过程中扮演者重要角色, 与胰腺癌的发生、发展和预后有着密切联系. DNMT参与的DNA甲基化可以调控miRNA在胰腺癌中的表达, 而miRNA可以通过调控DNMT的表达使抑癌基因启动子甲基化发生改变, 从而影响胰腺癌的发生. 虽然DNA甲基化和miRNA的研究不断深入, 但对两者相互调控的机制及其参与胰腺癌发病的机制尚不明确, 有待进一步研究. 目前去甲基化药物在肿瘤的治疗中显示了一定成效, 但因不良反应尤其细胞毒性大, 限制了他的应用, 而RNA干扰以其高效、高特异性、高稳定性和可传播、可遗传性等优点为研究DNMT的功能及其与miRNA相互调控关系以及胰腺癌DNA甲基化机制等方面提供了新的方法和途径, 其在肿瘤的基因治疗方面的应用也取得了良好效果, 有望成为胰腺癌基因治疗的有效手段, 其未来的研究前景更为广阔.
胰腺癌是一种常见的具有侵袭性的恶性肿瘤, 因其发病隐匿, 早期诊断困难, 预后差, 严重影响人类健康. 目前临床治疗中根治性切除治疗胰腺癌是最有效的手段, 但其疗效仍不理想. 因此, 当前胰腺癌的诊治形势依然十分严峻, 深入研究胰腺癌的发病机制及积极寻求有效的治疗方法提高患者生存率和改善预后十分必要.
陈其奎, 教授, 中山大学附属第二医院消化内科
近年来研究发现, 抑癌基因启动子异常甲基化在胰腺癌的发生、发展过程中起着重要作用. 而甲基化程度与DNA甲基转移酶的活性密切相关. 通过调控这些基因的表达可有效地改变甲基化状态, 影响胰腺癌的发生、发展及预后. 而去甲基化药物及RNA干扰技术的问世无疑为胰腺癌发病机制及靶向治疗带来了崭新的契机.
近年来国内外大量研究发现, DNMT在胰腺癌中呈高表达, 通过去甲基化药物或RNA干扰特异性抑制DNMT活性, 能够降低抑癌基因CpG岛甲基化水平, 从而激活抑癌基因, 抑制肿瘤细胞的增殖, 促进其凋亡, 达到治疗肿瘤的目的.
本文搜集了大量关于DNMT在胰腺癌研究中的最新进展, 并从4方面分别进行阐述, 从而为未来胰腺癌发病机制及靶向治疗相关研究奠定可靠的理论基础.
本文综述DNA甲基转移酶在胰腺癌的发生和发展中的作用, DNA甲基转移酶是目前研究甲基化在胰腺癌发病机制中的热点, 可能为胰腺癌的治疗提供一个新的方法, 有一定的科学意义.
编辑:田滢 电编:鲁亚静
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