文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2014-09-28; 22(27): 4107-4112
在线出版日期: 2014-09-28. doi: 10.11569/wcjd.v22.i27.4107
幽门螺杆菌感染对胃食管反流病的影响
张元森, 张海蓉
张元森, 张海蓉, 昆明医科大学第一附属医院消化内科 云南省昆明市 650032
张元森, 在读硕士, 主要从事胃食管反流病的研究.
作者贡献分布: 本文综述由张元森完成; 张海蓉审校.
通讯作者: 张海蓉, 教授, 主任医师, 650032, 云南省昆明市西昌路295号, 昆明医科大学第一附属医院消化内科. zhr919@sina.com
电话: 0871-65316883
收稿日期: 2014-06-17
修回日期: 2014-07-30
接受日期: 2014-08-17
在线出版日期: 2014-09-28

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是消化系统常见的慢性疾病. 近些年随着对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)认识的深入和质子泵抑制剂在临床广泛应用, H. pylori感染呈下降趋势, 而同时GERD发生率呈明显上升趋势, 这一现象使得H. pylori感染与GERD之间的关系成了消化学界颇具争议的话题. GERD的发生与食管的保护屏障、食管的动力、胃内酸度以及胃的排空有关, H. pylori感染可能会作用上述因素对GERD产生影响.

关键词: 胃食管反流病; 幽门螺杆菌; 萎缩性胃炎

核心提示: 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染可能通过降低胃内酸度、提高食管下括约肌压力、增强质子泵抑制剂的抑酸效果、降低食管黏膜对胃酸的敏感性、延迟胃排空、抑制胃促生长素分泌等机制对胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease)产生影响.
引文著录: 张元森, 张海蓉. 幽门螺杆菌感染对胃食管反流病的影响. 世界华人消化杂志 2014; 22(27): 4107-4112
Effect of Helicobacter pylori infection on gastroesophageal reflux disease
Yuan-Sen Zhang, Hai-Rong Zhang
Yuan-Sen Zhang, Hai-Rong Zhang, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China
Correspondence to: Hai-Rong Zhang, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, 295 Xichang Road, Kunming 650032, Yunnan Province, China. zhr919@sina.com
Received: June 17, 2014
Revised: July 30, 2014
Accepted: August 17, 2014
Published online: September 28, 2014

Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a common chronic disease of the digestive system. In recent years, due to the better understanding of Helicobacter pylori (H. pylori) and the wide clinical application of proton pump inhibitors, the rate of H. pylori infection is declining, while the incidence of GERD is increasing. This phenomenon suggests a possible relationship between H. pylori infection and the incidence of GERD. The pathogenesis of GERD is related to the dysfunction of the protective esophageal barrier, esophageal motility, gastric acidity and gastric emptying, and H. pylori infection may affect these factors to exert an impact on the incidence of GERD.

Key Words: Gastroesophageal reflux disease; Helicobacter pylori; Atrophic gastritis
0 引言

胃、十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状, 称为胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)[1,2]. GERD在西方国家比较常见[3-5], 但有研究[6]指出, 亚洲地区GERD的发病率成上升趋势. GERD是一种长期、慢性、易反复、疗效不佳、需要消耗大量医疗资源的难治性疾病, 其典型的反流、烧心等症状及相关的诸如胸骨后疼痛等食管外症状, 严重影响患者健康状况和生活质量, 加重了患者经济负担[7]. 而幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)对慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关性淋巴瘤的致病作用已经得到公认[8-11], 但对GERD的影响尚存在争议. 截止到目前许多研究结果仍不一致, H. pylori感染与GERD究竟存在怎样的相关性. 本文就其研究现状作一综述.

1 H. pylori感染对GERD的作用机制

GERD是由多种因素造成以食管下括约肌(lower esophageal sphincter, LES)功能障碍为主的食管动力障碍性疾病, 直接损伤因素有胃酸、胃蛋白酶及胆汁(非结合胆盐和胰酶)等反流物[2]. GERD发生与食管的保护屏障、食管的动力、胃内酸度以及胃的排空有关, H. pylori感染可能会作用于上述因素对GERD产生影响.

1.1 H. pylori感染可降低胃内酸度

GERD发生与胃酸分泌相对或绝对过多有关, H. pylori感染可通过一系列途径影响胃酸分泌, 以致胃酸分泌成为H. pylori感染与GERD之间相互关系的纽带.

1.1.1 H. pylori通过产氨减低胃内酸度: 胃内酸度较大, 一般细菌难以存活, 而H. pylori能产生大量尿素酶, 使之在胃内定植、生存和致病. H. pylori的尿素酶能水解尿素产生氨和氨基甲酸, 氨基甲酸随后又自然降解成另一分子氨和碳酸(NH2COOH+H2O→NH3+H2CO3), 释放碳酸和2分子的氨, 氨的电离常数(pKa)值为9.1, 是强有力的中和物质(2NH3+2H2O⇌2NH4++2OH-), 中和周围的胃酸(H++OH-⇌H2O)[12], 升高胃内pH值, 减少对食管黏膜损害. 根除H. pylori就失去了氨的中和作用, 胃内酸度增加, 易发生胃食管反流, Hamada等[13]通过动物实验证实氨可以阻止反流性食管炎的发展, 并指出根除H. pylori后氨浓度下降可能会促成反流性食管炎.

1.1.2 H. pylori通过引起萎缩性胃炎降低胃内酸度:H. pylori感染炎症累及胃体(壁细胞), 引起胃黏膜萎缩而导致胃酸分泌下降, 减少了胃酸对胃蛋白酶原的激活, 进而减轻反流物对食管的腐蚀作用, 对GERD起到保护作用. Veijola等[14]发现H. pylori感染导致胃体胃炎可使得胃酸分泌减少. 另有Souza等[15]研究表明H. pylori感染导致的萎缩性胃炎, 会减轻反流症状.

1.1.3 H. pylori通过抑制质子泵活性减少胃酸分泌: Ootsubo等[16]的动物实验研究发现在大鼠腹膜腔内给予H. pylori所含的脂多糖, 明显抑制胃酸分泌. H. pylori所含的脂多糖及其产生具有抑制壁细胞质子泵活性的脂肪酸, 可抑制H+/K+ ATP酶表达, 从而降低胃酸分泌.

1.1.4 其他因素与胃酸分泌的关系:H. pylori感染可促进一氧化氮合成酶的表达及具有抑制胃酸分泌作用的一氧化氮的释放. 另外可产生组胺并诱导产生白介素1β(interleukin 1β, IL-1β)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α), 这些物质都具有抑制胃酸分泌作用[17].

1.2 H. pylori感染可提高食管下括约肌压力

一过性食管括约肌松弛(transit LES relaxation, TLESR)是GERD主要发生机制之一, 胃窦部H. pylori感染可影响胃底、贲门的迷走神经受体兴奋性, 使血清胃泌素增高, 胃泌素具有升高LES压力作用[18], 减少胃酸及内容物反流, 从而保护食管黏膜. 另外, H. pylori的感染尚可引起大量炎症介质的释放, 如TNF、IL-8等能直接作用于G细胞, 促使G细胞分泌大量胃泌素[19], 从而提高LES压力.

1.3 H. pylori感染可使质子泵抑制剂的抑酸效果增强

Gill等[20]发现抑酸剂对壁细胞抑制作用可因H. pylori存在而增强. 亦有学者[21,22]支持H. pylori感染可增强质子泵抑制剂抑酸效果的观点. 另有研究发现[23], 在同等治疗条件下, H. pylori阳性的GERD患者比H. pylori阴性患者抑酸治疗效果更好. 因此, 从治疗效果考虑, 不应对H. pylori阳性的GERD进行根除治疗. 关于H. pylori可以提高质子泵抑制剂的抑酸效果机制尚未清楚, 有以下几种可能: (1)氨影响了在质子泵抑制剂治疗期间的胃内pH; (2)抑酸治疗导致H. pylori在胃内的再分布, 伴随着胃窦炎好转而胃体炎恶化, 从而泌酸减少, 结果是抑酸效果提高; (3)H. pylori可能增强质子泵抑制剂对壁细胞及H+/K+ ATP酶抑制作用.

1.4 降低食管黏膜对胃酸的敏感性

H. pylori感染后会产生及分泌一些炎症介质, 从而影响食管黏膜对胃酸的敏感性[24]. 亦有研究[25]对感染H. pylori的GERD患者标记IL-1β及IL-1RN, 发现促炎基因能预防严重GERD的病情进展.

1.5 H. pylori感染与胃排空延迟

H. pylori感染可导致胃炎甚至是萎缩性胃炎, 以及胃十二指溃疡等消化性疾病, 这些因素均可使胃内容物滞留而延迟胃排空, 增加反流机会. 另外胃排空延迟使胃长时间保持充盈、胃内容物增多、胃内压增加, 易发生GERD. Okumura等[26]在予以大鼠腹腔内注射提取自H. pylori的脂多糖, 发现大鼠的餐液刺激所致胃排空受到明显的抑制.

1.6 H. pylori感染与胃促生长素

胃促生长素(又名胃饥饿素)能促进胃酸分泌和胃肠动力, 使得摄食增加和食欲增强[27], 最终可能导致肥胖, 肥胖即为GERD的危险因素之一[28-30]. 有研究[31]表明H. pylori感染患者中胃促生长素水平较低. Yang等[32]对感染H. pylori的儿童进行H. pylori根除治疗后发现, 促生长素分泌增加. 基于以上研究资料, H. pylori感染可能通过抑制胃促生长素分泌对GERD起到保护作用.

2 H. pylori感染存在与GERD的流行病学证据

由于种族、环境和区域分布不同, GERD患者中H. pylori感染率存在较大差异. 陶堤堤等[33]综合分析了近20多年间H. pylori与GERD关系的病例对照研究, 以GERD组与对照组的H. pylori阳性数的OR值为效应指标, GERD组(2160例)感染率为37.64%, 对照组(2728例)感染率为51.91%, 经Meta分析(OR = 0.55, 95%CI: 0.43-0.72), 研究结果表明感染H. pylori与GERD的发生有关. Chourasia等[34]研究显示, 相比感染H. pylori的患者, 未感染H. pylori更容易发生反流性食管炎. 另有多项研究[35-38]表明H. pylori感染与反流性食管炎呈负相关. 以致后来有学者[39,40]认为H. pylori在GERD的发生中可能有一定的保护作用, 根除H. pylori可能成为GERD的危险因素.

但也有研究报道H. pylori感染与GERD无关. Pieramico等[41]观察了122例GERD患者和健康的志愿者, 发现二者的感染率分别为41%和38%, 二者之间无显著的差异. Scarpa等[42]对意大利东北部地区的研究结果显示, H. pylori感染与GERD的发生无关.

3 H. pylori根除治疗后GERD的进展

经检查确定为H. pylori阳性的患者是否都需要接受H. pylori根除治疗? 2003年我国H. pylori科研协作组在安徽桐城召开会议达成共识(表1)[43], 认为有些疾病必须根除H. pylori, 包括H. pylori阳性的消化性溃疡、早期胃癌术后、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、明显异常的慢性胃炎者, 并提出支持GERD患者根除H. pylori. 而后2007年于江西庐山召开了第三次全国H. pylori共识会议. 全国60多位专家对H. pylori感染的若干问题达成了新的共识(表2). 将CERD从根除H. pylori的适应证中删除, 认为根除H. pylori并不是为了治疗GERD, 故将CERD列入根除H. pylori的适应证中不符合逻辑[43]. 2012年江西井冈山第四次全国H. pylori感染处理共识报告(表3)[44]认为, 虽然胃体胃炎患者根除H. pylori以致胃酸从低酸状态恢复至正常(胃酸分泌增加), 可能会增加发生GERD的危险性, 但不根除H. pylori长期的质子泵抑制剂治疗会增加发生胃癌的风险. 二者权衡, 故长期服用质子泵抑制剂者应根除H. pylori. 至于H. pylori感染与GERD的相关性, Ashktorab等[40]发现二者存在负相关. 亦有H. pylori根除术后GERD发病率及复发率增加的研究.

表1 2003年桐城共识H. pylori根除适应证[43].
H. pylori阳性疾病必须支持不明确
消化性溃疡√
早期胃癌术后√
胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤√
明显异常的慢性胃炎√
计划长期使用非甾体抗炎药√
部分功能消化不良√
胃食管反流病√
胃癌家族史√
个人强烈要求治疗者√
胃肠道外疾病√
H. pylori: 幽门螺杆菌.
表2 2007年庐山共识H. pylori根除适应证[43].
H. pylori阳性疾病必须支持
消化性溃疡√
早期胃癌术后√
胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤√
慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂√
计划长期使用非甾体抗炎药√
慢性胃炎伴消化不良症状√
不明原因缺铁性贫血√
胃癌家族史√
个人强烈要求治疗者√
其他H. pylori相关胃病√
特发血小板减少性紫癫√
H. pylori: 幽门螺杆菌.
表3 2012年井冈山共识H. pylori根除适应证[44].
H. pylori阳性疾病强烈推荐推荐
消化性溃疡√
胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤√
慢性胃炎伴消化不良症状√
慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂√
早期胃癌术后√
长期服用质子泵抑制剂√
胃癌家族史√
计划长期使用非甾体抗炎药√
不明原因缺铁性贫血√
特发血小板减少性紫癫√
其他H. pylori相关胃病√
个人要求治疗√
H. pylori: 幽门螺杆菌.
3.1 H. pylori根除治疗后GERD发病率增加

Nam等[45]研究发现根治H. pylori会促成反流性食管炎的发生. Hirata等[8]在对感染H. pylori的GERD患者予以H. pylori根除治疗后, 症状加重. 基于以上研究资料, 根除H. pylori后GERD的发病率增加以及症状加重, 为感染H. pylori对GERD可能起保护作用提供了证据.

3.2 H. pylori根除治疗后GERD复发率增加

Wu等[46]对236例GERD患者根除H. pylori的随机对照试验中, 其中实验组113例H. pylori阳性患者用奥美拉唑三联治疗, 对照组予以安慰抗生素, 结果实验组H. pylori根除率为98%, 对照组为3.9%; 实验组15例(28.3%)、对照组8例(15.7%)GERD治疗失败; 至12 mo时实验组GERD治疗失败率上升至43.2%, 而对照组为21.1%(P = 0.04). 结论认为H. pylori根除引起较多的GERD复发.

3.3 H. pylori根除治疗与GERD无相关

Yaghoobi等[47]对消化不良患者进行H. pylori根除治疗, 结果显示H. pylori根除后并没有增加GERD的发病风险. Saad等[48]的一篇纳入10篇随机对照试验的Meta分析则从症状和内镜诊断等角度支持根治H. pylori不会对GERD产生影响.

另外, 东、西方国家的相关研究报道也存在差异. 在对东方国家(中国、日本、韩国)的研究表明, 根除H. pylori可能会增加GERD发生危险性[45,49,50]; 但在西方国家, 根除H. pylori与GERD发生、发展无关[48,51]. 以上对H. pylori根除后GERD的发生报道不一致, 可能与GERD的发生机制及病例的选择、药物有关.

4 结论

H. pylori感染对GERD的影响可能与降低胃内酸度、提高食管下括约肌压力、增强质子泵抑制剂的抑酸效果、降低食管黏膜对胃酸的敏感性、延迟胃排空、抑制胃促生长素分泌等有关. 但亦有部分研究表明H. pylori感染对GERD无影响. 所以H. pylori与GERD的关系, 仍需更多研究和实验来说明. 另外, H. pylori虽被世界卫生组织定为第1类致癌因子, 根除H. pylori能降低消化性溃疡及胃癌的发生也得到证实, 但根除H. pylori后引起GERD的发生率和复发率增加也值得我们引起注意. H. pylori并不是作为一种"新"的微生物感染人体. 相反, H. pylori的感染追溯到100多年前. 这样一个长久的感染史表明H. pylori可能与人体达成某种共生关系, 而不是单纯的病原体. 因此在临床工作中, 就H. pylori根除问题, 我们需认真分析评价不同情况, 另可参考第四次全国H. pylori感染处理共识报告[44]以及马斯特里赫特Ⅳ/佛罗伦萨共识报告[52], 考虑各方面, 权衡利弊, 以协助临床采取最佳治疗方案.

评论
背景资料

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)虽被世界卫生组织定为第1类致癌因子,对慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关性淋巴瘤的致病作用也已被公认,但对胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)的影响仍是消化学界颇具争议的话题. 截止到目前, 许多研究结果仍不一致, 本文收集国内外大量研究, 探讨二者相关性.

同行评议者

沈薇, 教授, 重庆医科大学附属第二医院消化内科

研发前沿

目前国内外的大部分研究提示, H. pylori感染对GERD的发生、发展起保护作用,但这种观点并未达成共识, 故对感染H. pylori的GERD患者而言, 是否予以根除H. pylori治疗的看法不一, 对其深入的研究必将在临床上产生积极的指导作用.

相关报道

Schutz等在研究H. pylori阳性的十二指肠溃疡患者时, 发现患者H. pylori根除治疗后GERD的发生率与H. pylori未根除者相比明显升高, 认为二者具有某种潜在联系.

创新盘点

H. pylori并不是作为一种"新"的微生物感染人体. 从H. pylori的发现至今已有100余年, 长久的感染史表明H. pylori可能与人体达成某种共生关系, 而不是单纯的病原体.

应用要点

通过探讨H. pylori感染对GERD的影响, 以针对感染H. pylori的GERD患者是否需要根除治疗问题, 为临床医生提供参考, 以协助临床采取最佳治疗方案.

名词解释

食管下括约肌: 为食管末端长约3-4 cm的环形肌束. 正常人静息时食管下括约肌压力为10-30 mmHg, 比胃内压高, 成为阻止胃内容物逆流入食管的屏障. 如食管下括约肌压力<6 mmHg易导致反流.

同行评价

H. pylori感染与GERD的关系一直存争议, 本文重点归纳了H. pylori感染对GERD的影响机制, 另外提及根除H. pylori对GERD发生的风险. 从争论点出发, 探讨影响机制, 引出临床感染H. pylori的GERD患者的根除问题.

编辑: 郭鹏 电编: 都珍珍

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