血清胃蛋白酶原测定在胃癌高危人群筛查中的系统评价

摘要

目的: 系统评价血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)在胃癌高危人群筛查中的应用价值.

方法: 计算机检索PubMed、EMBASE、中国知网、万方数据、维普数据和中国生物医学文献数据库等, 并辅助手工检索相关期刊, 检索时间均截至2013-12. 由2位研究者根据纳入与排除标准, 独立筛选文献、提取资料, 采用诊断性研究质量评估(quality assessment of diagnostic accuracy studies, QUADAS)条目评价纳入研究的方法质量, 采用 Meta-DiSc1.4软件对其敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比等指标进行异质性检验和合并分析, 绘制受试者工作特征曲线, 计算曲线下面积.

结果: 最终纳入15个研究, 共184600例研究对象. Meta分析结果显示: 敏感度(sensitivity, SEN) = 0.55(95%CI: 0.51-0.58)、特异度(specificity, SPE) = 0.67(95%CI: 0.67-0.68)、诊断比值比(diagnostic ratio, DOR) = 4.33(95%CI: 3.17-5.92)、阳性似然比(positive likelihood ratio, LR) = 2.23(95%CI: 1.71-2.92)、阴性似然比(negative likelihood ratio, LR) = 0.58(95%CI: 0.46-0.73), 曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.73.

结论: 血清PG对胃癌诊断的敏感度和特异度一般, 诊断效能中等. 若要为临床提供准确证据, 尚需高质量研究予以证实.

关键词: 胃蛋白酶原; 胃癌; 诊断; Meta分析

核心提示: 胃蛋白酶原(pepsinogen)诊断胃癌时, 敏感度为55%(95%CI: 0.51-0.58)、特异度为67%(95%CI: 0.67-0.68), 阳性似然比为2.23, 阴性似然比为0.58, 诊断比值比为4.33, 受试者工作曲线下面积为0.73, 诊断效能中等, 具有一定的临床应用价值.

Meta-analysis on validity of serum pepsinogen measurement for mass screening of gastric carcinoma in the high-risk population

Jian-Yong Lin, Zan-Song Huang, Yi-Bin Deng

Jian-Yong Lin, Zan-Song Huang, Yi-Bin Deng, the Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise 533000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Supported by: Guangxi Natural Science Foundation of China, No. 2011GXNSFA018285.

Correspondence to: Yi-Bin Deng, Associate Professor, the Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, 18 Zhongshan Second Road, Youjiang District, Baise 533000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. enbin0776@sina.com

Received: May 6, 2014
Revised: June 3, 2014
Accepted: June 11, 2014
Published online: August 8, 2014

Abstract

AIM: To assess the validity of measurement of serum pepsinogen as a screening test for gastric carcinoma in the high-risk population.

METHODS: We searched the databases including PubMed, EMBASE, the Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wan Fang Data, VIP Journal Integration Platform and China Biology Medicine disc (CBM disc) for diagnostic tests using the serum pepsinogen test with pathological biopsy or X-ray examination (golden criteria) before January 2013. Two reviewers in-dependently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted the data, and assessed the methodological quality of the included studies according to quality assessment of diagnostic accuracy studies (QUADAS) items. The Meta-DiSc software (version 1.4) was used to conduct pooling on sensitivity, specificity, positive likelihood ratio, and negative likelihood ratio. Heterogeneity test was performed and the summary receiver operating characteristic curve was plotted for calculating the area under the curve (AUC).

RESULTS: A total of 15 studies involving 184600 subjects were included. The results of meta-analysis showed that specificity, sensitivity, positive likelihood ratio, negative likelihood ratio and diagnostic ratio were 0.55 (95%CI: 0.51-0.58), 0.67 (95%CI: 0.67-0.68), 2.23 (95%CI: 1.71-2.92), 0.58 (95%CI: 0.46-0.73), and 4.33 (95%CI: 3.17-5.92), respectively. The AUC of the summary receiver operating characteristic curve was 0.73.

CONCLUSION: Current evidence shows that serum pepsinogen has a low sensitivity and a low specificity in the diagnosis of gastric carcinoma, and its diagnostic efficiency is medium.

Key Words: Serum pepsinogen; Gastric carcinoma; Diagnostic; Meta-analysis

0 引言

近年来, 胃癌的发病率呈逐年上升趋势, 目前已成为死亡率较高的恶性肿瘤之一[1,2]. 由于胃镜检查的痛苦大、技术含量高且费用昂贵, 不宜作为胃癌的筛查手段. 有研究表明, 血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)含量变化在胃癌筛查中具有重要意义, 故被称为血清学胃活检[3,4], 已逐渐成为胃癌的筛查指标. 但由于各研究结果的差异较大, 敏感度和特异度相差悬殊. 为此, 本研究收集国内外已公开发表的与胃癌患者血清PG测定相关的文献, 采用Meta分析, 客观评价PG在胃癌筛查中的应用价值, 以期为临床开展血清PG筛查胃癌提供决策依据.

1 材料和方法

1.1 材料

计算机全面检索PubMed、EMBASE、中国知网(China National Knowledge Infrastructure, CNKI)、万方数据、维普数据(VIP Journal Integration Platform, VIP)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine disc, CBM)等, 并辅助手工检索相关期刊, 检索时间均截至2013-12. 检索采用主题词和自由词相结合的方式进行数据库检索. 英文检索策略: ("pensinogen") AND ("gastric cancer" OR "Stomach Neoplasms" OR "Gastric Neoplasms" OR "Stomach Cancer"). 中文检索策略: (胃蛋白酶原) AND (胃癌 OR 胃恶性肿瘤). 所有研究对象限胃癌高发地区的常住居民, 文种限中、英文, 同时追溯所获文献的参考文献, 并手工检索相关文献.

1.2 方法

1.2.1 文献初步筛选: (1)在文献检索的结果中, 根据标题和摘要初步剔除明显不合格的文献; (2)下载全文, 对文献资料进行逐一阅读和分析, 进一步确定文献是否合格; (3)在阅读文献的过程中, 根据入选文献中的参考文献补充符合纳入标准的文献.

1.2.2 纳入标准: (1)研究类型为国内外公开发表的与血清PG含量检测对胃癌的诊断性试验; (2)所有研究均能够提取完整四格表数据的诊断性试验; (3)所有研究均以血清PGⅠ/PGⅡ比值和/或PGⅠ水平作为评价胃癌的指标, 并给出明确诊断临界值; (4)所有病例均以病理或X线钡餐检查结果为金标准, 且结局指标包括敏感度(sensitivity, SEN)、特异度(specificity, SPE)、阳性似然比(positive likelihood ratio, LR+)、阴性似然比(negative likelihood ratio, LR-)、诊断比值比(diagnostic ratio, DOR)以及受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic curve, SROC)下面积(area under the curve, AUC); (5)对同一作者的重复发表文献, 选择质量最高且样本量最大的一篇文献; (6)文献数据完整或根据报告结果能推算出分析所需数据.

1.2.3 排除标准: (1)会议摘要文献; (2)测量指标不明确的文献; (3)未设计对照组的文献; (4)重要资料不全、重复报告、质量差、信息太少及无法利用的文献; (5)研究对象为已确诊的胃癌患者; (6)血清PG联合其他检测指标如幽门螺杆菌等评价胃癌的诊断性试验.

1.2.4 文献筛选与资料提取: 由2位研究者根据纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取, 而后交叉核对, 如遇分歧, 则通过讨论决定. 提取资料包括纳入研究的一般情况(包括问题、作者、年份、样本量、统计方法等), 研究对象特征(包括地区、性别、年龄等), 干预方法及结局指标, 包括真阳性(true positive, TP)、假阳性(false positive, FP)、假阴性(false negative, FN)、真阴性(true negative, TN)等.

1.2.5 文献质量评价: 应用评价诊断性研究质量的QUADAS工具[5]评价纳入文献的质量, 每条目以"是"、"否"、"不清楚"来评价, "是"为满足此标准, "否"为不满足此标准, 部分满足或者从文章中无法得到足够的信息为"不清楚".

统计学处理 采用Meta-DiSc1.4软件进行统计学分析, 效应量采用优势比OR值和95%CI[6,7]. 首先对资料进行同质性检验, 当各研究间有统计学同质性时(P>0.1, I²<50%), 采用固定效应模型分析; 如存在统计学异质性(P<0.1, I²>50%), 采用随机效应模型分析. 同时计算对照组H-W平衡, 然后应用Stata12.0软件进行Egger's和Begg's检验以评价发表偏倚. 检验水准α = 0.05. P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到有关文献1659篇, 经逐层筛选后, 最终纳入15篇文献[4,8-20], 其中13篇文献[4,8-16,18,19,20]的金标准为病理诊断, 2篇文献[17,18]的金标准为X线钡餐诊断. 共184600例接受PG的筛查, 共86265例接受了金标准检测(其中68685例接受病理检测, 17580例接受X线钡餐检测). 纳入分析的各研究的基本特征如表1.

表1 纳入研究的基本特征.

研究	研究地区	n	年龄(岁)	金标准	TP	FP	FN	TN	临界值	检测方法
Yanaoka等[1]2008	日本	5209	40-60	X线 钡餐	37	1370	26	3776	PGⅠ≤70 ng/mL PGⅠ/PG Ⅱ≤3.0	CT检查
于中麟等[4]2008	中国	2668	-	病理	60	276	88	2241	PGⅠ≤0.7 µg/mL PGⅠ/PG Ⅱ≤3.0	自动生化分析仪
吕艳丽等[8]2013	中国	1505	40-69	病理	13	864	4	624	PGⅠ≤70 µg/mL PGⅠ/PG Ⅱ≤7.5	ELISA
张志镒等[9]2012	中国	2005	40-69	病理	5	720	5	1275	PGⅠ≤70 ng/mL PGⅠ/PG Ⅱ≤7.0	ELISA
袁媛[10]2012	中国	21338	10-87	病理	69	6560	39	14670	PGⅠ/PG Ⅱ≤7.0	ELISA
徐巧莲等[11]2012	中国	1880	22-91	病理	43	146	15	839	PGⅠ<70 ng/mL PGⅠ/PG Ⅱ<3.0	免疫比浊法
魏树利等[12]2012	中国	753	>35	病理	3	197	4	549	PGⅠ≤75 µg/mL PGⅠ/PG Ⅱ≤3.5	免疫比浊法
Lomba-Viana等[13]2012	葡萄牙	13118	40-79	病理	6	268	3	237	PGⅠ<70 ng/mL PGⅠ/PG Ⅱ<3.0	ELISA
张志镒等[14]2011	中国	918	>50	病理	3	197	4	714	PGⅠ≤70 µg/mL PGⅠ/PG Ⅱ≤3.0	自动生化分析仪
刘卫东等[15]2011	中国	4556	40-69	病理	20	1329	3	1824	PGⅠ/PG Ⅱ≤7.5	ELISA
相英花[16]2009	中国	733	40-69	病理	46	113	51	523	PGⅠ≤60 ng/mL PGⅠ/PG Ⅱ≤5.0	自动生化分析仪
Mizuno等[17]2009	日本	12120	15-84	X线 钡餐	7	486	12	11615	PGⅠ≤30 ng/mL PGⅠ/PG Ⅱ≤2.0	CT检查
Miki等[18]2009	日本	101892	-	病理	115	9021	10	4643	PGⅠ≤70 ng/mL PGⅠ/PG Ⅱ≤3.0	RIA
Sun等[19]2007	中国	6990	11-82	病理	43	2246	37	4664	PGⅠ/PG Ⅱ<6.9	ELISA
张祥宏[20]2006	中国	720	-	病理	18	38	105	559	PGⅠ≤60 µg／L PGⅠ/PG Ⅱ≤6	TRFIA

TP: 真阳性; FP: 假阳性; FN: 假阴性; TN: 真阴性; PG: 胃蛋白酶原; RIA: 放射免疫分析; TRFIA: 时间分辨免疫分析法; ELISA: 酶联免疫吸附试验.

2.2 Meta分析结果

2.2.1 异质性分析: ROC平面散点图呈"肩臂形"外观, 且相关系数r = 0.810, P = 0.000, 说明敏感度与特异度间存在正相关关系, 即存在阈值效应(图1), DOR森林图中每一研究的诊断比值比与合并诊断比值比并不沿同一直线分布, 且Cochran-Q = 44.64, P = 0.0000, 说明存在由非阈值效应引起的异质性.

图1 血清PG诊断胃癌的ROC平面散点图.

2.2.2 血清PG诊断胃癌的敏感度和特异度: 异质性检验结果显示各研究间存在统计学异质性, χ² = 28.65, P = 0.021, I² = 75%, 故采用随机效应模型进行合并分析. Meta分析结果显示, 敏感度SEN_合并 = 0.55(95%CI: 0.51-0.58), 特异度SPE_合并 = 0.67(95%CI: 0.67-0.68), 说明以PG检测结果来诊断胃癌, 其漏诊率(1-敏感度)为45%, 误诊率(1-特异度)为33%(图2, 图3).

图2 血清PG诊断胃癌的SEN_合并系统分析.

图3 血清PG诊断胃癌的SPE_合并系统分析.

2.2.3 血清PG诊断胃癌的似然比: 异质性检验结果显示各研究间存在统计学异质性, χ² = 32.41, P = 0.001, I² = 80%, 故采用随机效应模型进行合并分析. Meta分析结果显示, LR+合并 = 2.23(95%CI: 1.71-2.92)>1, 说明血清PG诊断胃癌时, 有患胃癌的可能性; 而LR-合并 = 0.58(95%CI: 0.46-0.73)<1, 说明血清PG诊断非胃癌时, 也不能排除患胃癌的可能性(图4, 图5).

图4 血清PG诊断胃癌的LR+系统分析.

图5 血清PG诊断胃癌的LR-系统分析.

2.2.4 血清PG诊断胃癌的DOR: Meta分析结果显示, DOR = 4.33(95%CI: 3.17-5.92), 说明血清PG对胃癌的诊断具有一定的准确性(图6).

图6 血清PG诊断胃癌的DOR系统分析.

2.2.5 血清PG诊断胃癌的SROC及AUC: Meta分析结果显示, 曲线下面积AUC = 0.73, 指数Q = 0.67, 说明PG诊断胃癌的效能中等(图7).

图7 血清PG诊断胃癌的SROC曲线系统分析.

3 讨论

PG有Ⅰ、Ⅱ 两个亚群, 胃蛋白酶Ⅰ主要由胃底腺的主细胞和黏液细胞分泌, 胃蛋白酶Ⅱ除上述细胞分泌外, 还来源于幽门腺及十二指肠腺. 约80%-90%PG进入胃腔, 但也有约10%-20%透过胃黏膜毛细血管进入血液中, 故可以从血清中检测[21,22]. 因此, PG的含量变化能够反映出胃黏膜形态和功能变化, 可作为胃癌的筛查指标.

本研究的样本量为184600例, Meta分析结果显示, SEN为55%(95%CI: 0.51-0.58)、SPE为67%(95%CI: 0.67-0.68), LR+为2.23, LR-为0.58, DOR为4.33, AUC为0.73, 说明用血清PG诊断胃癌时, 漏诊率(1-敏感度)为45%, 误诊率(1-特异度)为33%, 诊断效能中等, 具有一定的临床应用价值. 与Dinis-Ribeiro等[23]的研究结果有较大差异, 这可能是由于原始研究所选择的人群、地区、临界值、检测方法以及金标准等方面均存在较大的差别所导致. 此外, 以下原因也可能会导致分析结果的差异性: (1)可能存在一定程度的文献选择偏倚; (2)可能存在一定程度的文献发表偏倚; (3)可能存在不同仪器检测的系统误差; (4)纳入原始研究的质量参差不齐; (5)纳入研究的文献数量有限.

总之, 血清PG检测在一定程度上有助于胃癌的诊断, 但诊断价值有待进一步商榷. 若要为临床提供准确证据, 尚需大量高质量研究予以证实.

评论

背景资料

近年来, 胃癌的发病率呈逐年上升趋势, 目前已成为死亡率较高的恶性肿瘤之一. 胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)有Ⅰ、Ⅱ 两个亚群, 胃蛋白酶Ⅰ主要由胃底腺的主细胞和黏液细胞分泌, 胃蛋白酶Ⅱ除上述细胞分泌外, 还来源于幽门腺及十二指肠腺, 约80%-90% PG进入胃腔, 但也有约10%-20%透过胃黏膜毛细血管进入血液中, 因此, 血清PG逐渐成为胃癌的筛查指标.

同行评议者

卢宁, 副主任医师, 中国人民解放军兰州军区乌鲁木齐总医院肿瘤科

研发前沿

血清PG检测在早期胃癌的筛查和病情监控中具有十分重要的作用, 被认为是胃黏膜状态的"血清学活检", 近年来PGⅠ和Ⅱ逐渐成为胃癌生物学标志物的研究热点.

相关报道

Dinis-Ribeiro等的一项研究纳入了300938例胃癌患者, 结果显示PG I临界值为70 ng/mL, PGⅠ和Ⅱ比值的临界值为 3.0, 敏感度为77.3%, 特异度为73.2%.

应用要点

本研究结果显示, PG诊断胃癌时, 敏感度为55%(95%CI: 0.51-0.58)、特异度为67%(95%CI: 0.67-0.68), 阳性似然比为2.23, 阴性似然比为0.58, 诊断比值比为4.33, 受试者工作曲线下面积为0.73, 说明诊断效能中等, 具有一定的临床应用价值.

同行评价

本文通过Meta分析的方法, 得出血清PG对胃癌诊断的敏感度和特异度一般, 诊断效能中等. 内容客观, 分析方法成熟, 观点真实, 具有一定的科学意义.

备注

编辑 郭鹏 电编 闫晋利

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